过氧物酶体Proliferator-Activated受体与非酒精性脂肪肝病有关

文摘

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)正迅速成为全球慢性肝病的主要原因。并发非酒精性脂肪肝患病率的增加,增加肥胖和相关的胰岛素抵抗状态。非酒精性脂肪肝诊断是一个挑战,因为许多患者无症状,直到疾病的后期。最常见的症状包括疲劳、不适和不适在右上象限。临床诊断的主要和最精确的工具非酒精性脂肪肝是一种肝脏活组织检查,其次是组织学分析。然而,这个过程是侵入性的,经常有很高的并发症的风险。目前,还没有正式批准药物治疗非酒精性脂肪肝。虽然生活方式修改通过适当的饮食和运动已被证明是有益的,这是很多患者难以实现和维持。有效的药物治疗仍缺乏;因此,进一步的研究来确定新的药物显然是必要的。 PPARs are promising drug targets for the management of NAFLD and its related conditions of type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. In this review, we provide an overview of recent studies on the association of PPARs and NAFLD.

1。介绍

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)已经被定义为肝脂肪变性没有大量饮酒或其他疾病(1]。它还被定义为肝代谢综合征(MS)的表现,其主要症状包括胰岛素抵抗状态,动脉粥,腹部肥胖和高血压1]。目前,有越来越多的证据表明,非酒精性脂肪肝是一种多系统疾病,影响肝外器官(2]。非酒精性脂肪肝的风险增加2型糖尿病(T2DM)病人体内,慢性肾脏疾病(CKD),和心脏疾病,包括心血管疾病(CVD) (2]。非酒精性脂肪肝的病理状态的结果高水平的循环游离脂肪酸(远期运费协议),导致积累引发脂肪变性的肝细胞内脂质沉积。非酒精性脂肪肝的临床频谱范围从简单的脂肪变性到肝病,桥接纤维化和肝硬化(3]。非酒精性脂肪肝的主要步骤是肝细胞甘油三酯积累,这似乎是依赖于红外(4]。第二个国家包括肝细胞损伤,即非酒精性脂肪肝炎(纳什),其中包括很多因素,包括氧化应激、促炎细胞因子增加,线粒体功能障碍,铁过载、细菌过度生长,和遗传倾向5]。许多非酒精性脂肪肝患者最终发展为肝硬化和肝细胞癌(6,7]。在最近的研究中,非酒精性脂肪肝的病理生理学是报道,包括“两面夹攻”理论和“多个平行打击”(8,9]。然而,精确的机制参与的开发和发展非酒精性脂肪肝并不完全理解。

2。过氧物酶体Proliferator-Activated受体

2.1。PPARs概述

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)是一个重要的受体在调节中发挥作用的多效性的影响各种环境污染物,食品组件,和药品(10]。PPARs是核受体超家族的成员和诱导许多基因的表达是配体依赖性转录因子功能。几个PPARs包括串行的配体化合物和内源性脂质,如远期运费协议和类花生酸(11]。一次配体与靶基因的启动子结合,形成异质二聚体类维生素a的X受体(RXR)。这随后异质二聚体结合响应元素,调节基因编码的酶或蛋白的表达参与氧化、脂肪酸(FA)吸收脂肪形成,脂肪细胞的分化,酮生成,胆汁酸合成、甘油三酯营业额,红外(12,13]。

在哺乳动物中,三个PPAR亚型已确定:α(α)、β/δ(/)和γ(),不同分布在不同的组织(11]。PPARα广泛表达,主要存在于肝脏、心脏和肾脏。此外,PPARβ/δ也广泛表达在肌肉、脂肪组织和肝脏。PPARγ有三个亚型(γ1,γ2,γ3)显示不同的组织定位为每个同种型;例如,γ1有一个无处不在的组织定位,γ2主要是局部的脂肪组织,γ3是本地化的巨噬细胞、结肠和脂肪组织(11,14- - - - - -17]。PPARs函数作为转录因子调控基因的表达参与脂肪代谢,葡萄糖代谢、细胞增殖和分化(表1)[11,15- - - - - -17]。

先前的研究已经确定了PPAR的各种角色δ在炎症,脂质代谢和癌症18]。因为它的内在表达和不同细胞的行为,没有一个适当的描述符描述PPAR的生物功能δp . PPARγ被称为诱导脂肪形成的关键转录监管机构(19]。这个过程发生在从preadipocytes脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞。除了脂肪细胞,PPARγ也表达了与有限数量的其他细胞类型导致和促进脂质存储(抗炎作用20.]。PPARγ的分子目标insulin-sensitizing药物吡格列酮和罗格列酮,PPAR呢γ一直被认为是一个关键的受体的药物治疗2型糖尿病(21]。PPARα有一个重要的角色在肝脏和作为脂质代谢的主要监管机构,特别是在禁食(22- - - - - -24]。禁食与脂质在肝脏内稳态有关,由PPAR协调α。之前的研究使用低和高通量基因表达分析表明,PPARα调节许多基因的表达参与了几乎所有的脂质代谢,包括FFA吸收、线粒体和过氧物酶体脂肪酸氧化(FAO),细胞发生,甘油三酯和脂滴的形成和分解25]。因此,在本文中,我们旨在总结最近的进步,已报告PPAR-related基因和目标药物,从而促进分子的非酒精性脂肪肝(图的作用机制1)。

2.2。PPAR基因多态性

PPAR家族的三种不同的形式存在于人类和啮齿动物,都是由不同的基因编码,识别和特征。PPAR的基因α是NR1C1PPAR的基因(β/δ)是NP1C2,PPAR的基因γ是NR1C3(14]。所有三个PPARs形成与DNA结合的使用类维生素a X受体(RXR: NR2B亚组)。他们优先结合核受体的直接重复一半站点AGGTCA隔开1核苷酸(根据DR1)。

每个子类型都有独特的功能。PPAR结合核受体的直接重复一半站点AGGTCA隔开1核苷酸(根据DR1)独立。PPARs基因位于染色体3和与非酒精性脂肪肝。C / G多态性(rs1801282)导致Pro-to-Ala变化,代表一个替换的脯氨酸和丙氨酸(Pro) (Ala)密码子12。发现这种替代与DNA结合和转录活动的减少,因此,Ala等位基因编码的形式是减少。Pro12Ala变体增加胰岛素敏感性,降低体重,防止2型糖尿病。运营商的PPARγ阿拉巴马州等位基因证明增加抗非酒精性脂肪肝的发展和进展通过抑制氧化应激(26,27]。此外,一个荟萃分析研究揭示保护作用对非酒精性脂肪肝的阿拉巴马州PPAR的等位基因γPro12阿拉巴马州(rs1801282)多态性28]。此外,rs1801282多态性与非酒精性脂肪肝易感性在东亚人而不是欧洲人(28]。多梅尼西et al .(2013)表明,12 Ala PPAR的等位基因γ中并不普遍NASH患者相比健康志愿者组。没有发现关联PPAR之一γ单核苷酸多态性(SNPs) (rs1801282)和临床、实验室和组织学参数在非酒精性脂肪肝患者。然而,结果表明,rs1801282 SNP可能导致保护肝损伤(29日]。的PPARαSNP Leu162Val (rs1800206)可能参与非酒精性脂肪肝的进展,因为运营商的SNP有更高级的纤维化29日]。然而,王等人建议rs1801282 PPAR的多态性γ没有与非酒精性脂肪肝的风险在亚洲和白人下降基于一项荟萃分析研究[30.]。然而,PPAR的rs1800206多态性α显示与脂蛋白(a) (Lp (a))。Lp (a)是一种低密度脂蛋白(LDL)像粒子与动脉粥样硬化和心血管疾病的风险增加相关联(31日,32]。因此,它提供了PPAR的证据α/γ可能会影响血脂异常和心血管疾病的风险通过Lp (a) (31日,32]。PPAR的Ala12Ala基因型γ5月2日减少病变血管的数量和心血管疾病的严重程度。这可能是由于直接antiatherogenic这种多态性的影响,以及通过其间接影响与减少炎症参数和红外(33]。苏格兰民族党rs3856806 PPAR(也称为C161T或C1431T)γ与禁食血清血脂显著相关(34]。PPAR广域网等人提出γSNP rs3856806可能严重动脉粥样化形成的风险减少调制中国心血管疾病患者的脂肪代谢35]。之前的研究表明,苏格兰民族党rs3856806 NAFLD易感性增加通过脂联素途径(36,37]。

此外,最近的研究表明,纤维母细胞生长因子21 (FGF21)函数作为一个内分泌激素介导许多PPAR的影响α。PPARα直接诱导基因编码FGF21禁食期间通过启动子结合位点。随后,FGF21刺激在脂肪组织和肝脏细胞发生脂解作用。在体外研究表明,脂肪酸作为配体,可以绑定PPARα。

G0 / G1开关基因2 (G0S2)发挥了重要作用,控制脂肪细胞的脂解作用和作为PPARs的目标基因。它第一次被发现是在淋巴细胞差异表达lectin-induced开关从G0 G1期细胞周期的38,39]。G0S2 mRNA的最高水平是棕色和白色脂肪组织和脂肪形成中主要是调节鼠标3 t3-l1细胞(40]。这些数据表明G0S2可能参与脂类代谢。最近,杨等人报道,G0S2本地化脂滴和阻止脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)介导的营业额出现在海拉细胞和脂肪细胞(41]。人类和老鼠G0S2基因编码103个氨基酸的蛋白质,有78%的序列同源性42]。额外的研究表明,G0S2信使rna是棕色和白色脂肪组织中高度表达,是调节在增长逮捕3 t3-l1成纤维细胞(40]。PPAR的激活γ和PPARα(40),PPARβ/δ(43),视黄酸(42,44),红外光谱可以上调G0S2表达式3 t3-l1细胞和人类急性早幼粒细胞白血病细胞(41]。此外,昂等人报道,G0S2抑制ATGL的甘油三酯水解酶的活动,这是一个主要的监管机构在哺乳动物脂类代谢45]。ATGL也是一个主要的脂肪酶在肝脏,这表明G0S2可能有重要的作用在调节脂肪细胞的脂解作用[41]。

3所示。PPARα

PPARα是重要的脂质运输和代谢的调节主要是通过激活线粒体和过氧化物酶病脂肪酸β氧化途径。PPARα调节的转录本构基因编码脂肪acid-metabolizing酶和线粒体FA氧化(FAO)活动,主要在肝脏46]。PPARα直接抑制NF -引起的炎症基因κB (47),减少IL-1-induced c反应蛋白的表达在人类原发性肝细胞(48]。此外,非诺贝特治疗减少IL-6-induced肝脏的急性期反应基因的表达野生型老鼠但不是PPARα有缺陷的老鼠。非诺贝特治疗也降低了等离子体浓度的急性期蛋白纤维蛋白原,c反应蛋白,血清淀粉样蛋白A、纤溶酶原,物和α2-macroglobulin在人类受试者49- - - - - -51]。PPARα催化剂,如广泛规定fibrate药物,改善肝脂肪变性增强小鼠线粒体粮农组织(52]。此外,PPARα抗炎作用与高脂肪饮食喂养后(HFD) [53]。PPARα是脂质通路的转录监管机构和直接目标的微rna (microRNA或miR)在肝脏(miR-34a)。的miR-34a-PPARα最近被确认并提供新线索脂肪变性在非酒精性脂肪肝的发病机制54]。事实上,miR-34a可能成为治疗非酒精性脂肪肝的目标。

目前,建议小分子核糖核酸导致非酒精性脂肪肝的发病机制。小分子核糖核酸作为强大的基因表达的转录后的监管机构(55,56]。MiR-21增加在NASH患者的肝脏49和动物模型的纳什54,57- - - - - -59]。引起的肝细胞,miR-21 mTOR / NF -不饱和脂肪酸κB-dependent方式(60]。此外,最近的研究表明,肝miR-21 NASH发病机制中发挥着积极的作用通过抑制PPARα,这是一个关键的目标miR-21 [54]。miR-21 / PPARα轴调节PPARα在非酒精性脂肪肝患者的肌肉组织,这可能是重要的疾病发展和进展。

同样,PPARα由广泛的激活不同的脂肪酸和类花生酸(61年- - - - - -65年]。此外,PPARα为各种合成化合物作为受体,统称为过氧物酶体扩散者(12]。这包括邻苯二甲酸盐,杀虫剂,除草剂,表面活性剂、有机溶剂、和降血脂药fibrate药物。几十年来,一类已经被潜水员使用循环减少甘油三酯(主要是因为他们的能力66年]。PPAR的第一代α氯贝酸受体激动剂和非诺贝特认为主要激活PPARα在肝脏,导致血浆血脂的改善。然而,它是关于世界卫生组织进行的临床试验中总体死亡率的增加冠状动脉和氯贝酸治疗组发现了(67年]。苯扎贝特是一种低效力的化合物,激活所有三个PPAR亚型。它已经被证明可以减少心血管事件的风险,防止糖尿病患者代谢综合征的发病(68年]。它也被报道是安全,耐受性良好69年]。因此,药理PPAR的目标α被认为是一个有前途的治疗非酒精性脂肪肝。

双PPARα/δ兴奋剂叫做GFT505表示促进肝功能异常的标志,降低肝脂质积累,减少肝脏炎症基因表达肝脏在众多的非酒精性脂肪肝动物模型(60]。此外,GFT505治疗降低肝功能异常标记和增强肝和周边人类胰岛素敏感性60,61年]。

4所示。PPARδ

药理PPAR的目标α和PPARγ相对知名的治疗血脂异常和糖尿病(70年]。然而,PPARδ还有一个重要的角色在调节代谢激活以来增加脂肪酸氧化,减轻葡萄糖体内平衡,减少巨噬细胞炎症反应(15,70年]。根据目前研究,PPARδ受体激动剂GW0742建议减少肾脏功能障碍和炎症引起的慢性高果糖玉米糖浆(HFCS-55)接触,防止激活NLRP3 inflammasome在肾71年]。在最近的一项研究中,建议GW501516 inflammasome激活,减少促炎细胞因子的生产过剩HepG2细胞和小鼠肝脏(72年]。此外,GW501516减轻肝脂肪变性在活的有机体内。

由于其能力来维持代谢体内平衡,AMPK是一个重要的代谢调节细胞和有机体的生存和脂肪酸代谢的基本中介(72年- - - - - -74年]。大量研究表明,PPARδAMPK的差别阻碍了对这些72年,73年]。PPARδ受体激动剂GW501516 inflammasome并降低il - 1的抑制激活β的水平。此外,GW501516潜在调制AMPK磷酸化和减少活性氧的生产。这种抗炎效应可能与小鼠的肝脂肪变性的改进。PPAR inflammasome的目标δ受体激动剂可能与治疗非酒精性脂肪肝的治疗意义。

最后,小说PPARδ受体激动剂,mbx - 8025,是评估在一个小,随机,双盲,安慰剂对照研究。本研究包括超重受试者血脂异常,发现mbx - 8025治疗导致的血脂水平和减少gamma-glutamyl转肽酶(GGT) [75年]。然而,其他非酒精性脂肪肝或肝功能损伤的标志没有测量在这项研究中,具有有限的解释非酒精性脂肪肝的治疗效果。

5。PPARγ

的PPARγ共激活剂1 (PGC1)是一组转录辅活化因子,包括PGC1α,PGC1β,包括相关共激活剂(中华人民共和国)76年]。PGC1α相关转录因子如PPARα,PPARγestrogen-related受体肝X受体,肝细胞的核4α。此外,PGC1α调节线粒体代谢(77年)和调节能量、葡萄糖和脂肪代谢。这些特征被认为是糖尿病和肥胖的关键治疗靶点。最近的一项研究在人类还暗示PPAR的mRNA的表达γ在肥胖病人明显高于( 相比,非酒精性脂肪肝)控制。此外,PPARγ肝脏中表达建议有正相关与固醇调节元件结合蛋白1 c mRNA水平,血清胰岛素水平和内稳态模型assessment-insulin阻力和与总体脂联素水平负相关78年]。因此,它是确定过氧物酶体proliferator-like罗格列酮在小鼠脂肪的影响可能是由于PPAR的激活γ。在最近的一项研究,表明棕榈酸酯(油酸)移植PPARγ通过PGC1s Huh7细胞。此外,两个PGC1α和PPARγ同样调节和棕榈酸酯成分增加肝脏中在非酒精性脂肪肝小鼠模型,表明与甘油三酸酯含量正相关。这表明一个明确的对脂质代谢的影响,导致肝内甘油三酯积累。

它是PPAR良好γ脂肪组织是主要的监管机构和更丰富的脂肪组织发育和功能比其他细胞类型。噻唑烷二酮类)扮演一个关键的角色在刺激祖干细胞在脂肪细胞分化和影响成熟脂肪细胞(79年]。目前的报告还显示,服用tzd增强FGF21脂肪组织中表达。也服用tzd增加PPARγ转录活性的自分泌或旁分泌的方式和目标PPARγ通过转译后的修改。服用tzd insulin-sensitizing代表一类临床使用药物,目前包括罗格列酮和吡格列酮,对许多其他的多效性的影响(79年]。吡格列酮改善内皮功能障碍,降低血压,纠正糖尿病血脂异常,和循环的炎性细胞因子水平降低,凝血因子79年]。与这些antiatherogenic效果一致,吡格列酮等主要不良心脏端点死亡率降低,心肌梗死和中风(80年]。

大多数研究PPARγ配体受体激动剂。这里,我们发现,异鼠李亭自然和小说确定了复合水果,蔬菜,和槲皮素的代谢物,改善饮食或瘦素缺乏引起的女士81年]。异鼠李亭治疗抑制3 t3-l1 PPAR引起的脂肪细胞的分化γ受体激动剂如罗格列酮(81年,82年]。它可以减少下游基因的表达与PPAR PPARsγtransactivity。此外,它还减少肥胖的发生和改善肝脂肪变性引起的高脂肪饮食治疗和瘦素缺乏83年- - - - - -85年]。此外,它也表明,gypenoside治疗显著降低PPAR的水平γ,从而在王亚南[潜在影响86年]。这些结果表明,异鼠李亭膳食补充剂可能有利于预防肥胖和脂肪变性。此外,PPARi拮抗剂可能是一个有前途的治疗肝脂肪变性。

6。结论

综述,概述了分子途径,导致治疗非酒精性脂肪肝。然而,这些通路的精确的细节仍在阐明,但他们为未来治疗策略提供目标非酒精性脂肪肝的治疗。此外,非酒精性脂肪肝的临床疗效和安全性管理应该考虑。需要更多的临床证据之前他们的临床应用,并进一步大规模临床试验和实践是必要的来验证药物治疗效果。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者真诚地感谢杰博士,博士Xiaorong徐,和员工上海第十人民医院中心实验室的援助。本研究支持由中国国家自然科学基金(81300340;81770518)和中国肝炎防治基金会(CFHPC2013101)。

引用

1. k . g .阿尔贝蒂r·h·埃克尔s . m .心胸狭窄的人,p . z . Zimmet j . i Cleeman k . Donato et al .,“协调代谢综合征:国际糖尿病联合会联席期中报表特遣部队在流行病学和预防;国家心脏、肺和血液研究所;美国心脏协会;世界心脏联盟;国际动脉粥样硬化学会;国际肥胖研究协会”,循环,卷120,不。16日,2009年。视图:谷歌学术搜索
2. m·j·阿姆斯特朗,l·a·亚当斯,a . Canbay W.-K。Syn:“肝外非酒精性脂肪肝病的并发症,”肝脏病学卷,59号3、1174 - 1197年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. r·m·格林,”纳什——肝脏代谢代谢综合征,而不是简单的“肝脏病学,38卷,不。1、14 - 17,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. p . Angulo“非酒精性脂肪肝病”,《新英格兰医学杂志》上,卷346,不。16,1221 - 1231年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 美国田村和i Shimomura”贡献的脂肪组织和脂肪从头合成非酒精性脂肪肝疾病,”《临床研究杂志》上,卷115,不。5,1139 - 1142年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. g·弗农,a . Baranova和z . m . Younossi”系统综述:非酒精脂肪肝的流行病学和自然历史和非酒精性脂肪肝在成人中,“滋养药理学和治疗,34卷,不。3、274 - 285年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. g .马苏之后r·甘比诺、m . Cassader和g . Pagano“荟萃分析:自然历史的非酒精脂肪肝(NAFLD)和诊断肝脏疾病严重程度的非侵入性的测试,精度”医学年鉴,43卷,不。8,617 - 649年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. c·p·o·f·w·詹姆斯,”性脂肪肝:一个故事的两个“打“?”胃肠病学,卷114,不。4、842 - 845年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. p . Angulo“非酒精性脂肪肝病”,《新英格兰医学杂志》上卷,346年,第1231 - 1221页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. s . Kersten b Desvergne, w . Wahli“角色PPARS在健康和疾病,”自然,卷405,不。6785年,第424 - 421页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. m . c .洞穴,h·b·克莱尔j . e . Hardesty et al .,“核受体和非酒精性脂肪肝病”Biochimica et Biophysica学报(BBA)基因调节机制,卷1859,不。9日,第1099 - 1083页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 即Issemann和美国绿色”,激活类固醇激素受体超家族的成员由过氧物酶体扩散,”自然,卷347,不。6294年,第650 - 645页,1990年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. b . Desvergne和w . Wahli过氧物酶体proliferator-activated受体:核控制新陈代谢,”内分泌检查,20卷,不。5,649 - 688年,1999页。视图:谷歌学术搜索
14. r·m·埃文斯和d . j . Mangelsdorf,积累“核受体,RXR,宇宙大爆炸”细胞,卷157,不。1,第266 - 255页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. a . Tailleux k武泰,b . Staels”的角色在NAFLD PPARs:潜在的治疗靶点,”Biochimica et Biophysica学报(BBA) -脂质分子和细胞生物学,卷1821,不。5,809 - 818年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. pswlak m p . Lefebvre, b . Staels”PPAR的分子机制α动作及其对脂质代谢的影响,在非酒精脂肪肝炎症和纤维化,”肝脏病学杂志,卷62,不。3、720 - 733年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. k . Motojima p . Passilly j·m·彼得斯f·j·冈萨雷斯和n . Latruffe”假定的脂肪酸转运蛋白基因的表达是由过氧物酶体proliferator-activated受体α和γ催化剂在组织和inducer-specific方式。”《生物化学》杂志上,卷273,不。27日,16710 - 16714年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. K.-D。瓦格纳和n .瓦格纳,“过氧物酶体proliferator-activatedβ/δ受体(PPARβ/δ)作为新陈代谢的监管机构与多种细胞功能”药理学和治疗,卷125,不。3、423 - 435年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. p . Tontonoz e . Hu, b . m . Spiegelman PPAR刺激成纤维细胞的脂肪形成γ2,lipid-activated转录因子”,细胞,卷79,不。7,1147 - 1156年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. p . Tontonoz和b . m . Spiegelman脂肪和超越:PPAR的各种生物γ”,年度回顾生物化学卷,77年,第312 - 289页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. j·m·莱曼·l·b·摩尔·t·a . Smith-Oliver w . o . Wilkison t·m·威尔逊和s . a . Kliewer抗糖尿病thiazolidinedione是过氧物酶体的高亲和力配体proliferator-activated受体γ(PPARγ),“《生物化学》杂志上,卷270,不。22日,第12956 - 12953页,1995年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. t .桥本w·s·库克,c . Qi, a . v . Yeldandi j . k . Reddy和m . s . Rao,”缺陷在过氧物酶体proliferator-activated受体α诱导脂肪酸氧化决定肝脂肪变性的严重性禁食,”《生物化学》杂志上,卷275,不。37岁,28918 - 28928年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. s . Kersten j .放弃j·m·彼得斯f·j·冈萨雷斯,b . Desvergne和w . Wahli过氧物酶体proliferator-activated受体α调节适应性反应禁食。”《临床研究杂志》上,卷103,不。11日,第1498 - 1489页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. t·c·里昂,c . j . Weinheimer和d·p·凯利,“过氧物酶体的重要作用proliferator-activated受体α(PPARalpha)细胞反应:禁食PPARalpha-null鼠标作为脂肪酸氧化障碍的一个模型,“美国国家科学与美利坚合众国,卷96,不。13日,7473 - 7478年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. 美国Kersten说道,“PPARalpha综合生理学和系统生物学”,分子代谢,3卷,不。4、354 - 371年,2014页。视图:谷歌学术搜索
26. j . Dimitrova-Shumkovska l . Veenman t . Ristoski s Leschiner和m . Gavish”长期食用高脂肪、高胆固醇补充减少18 kDa转运蛋白与蛋白结合能力增加氧化应激大鼠肝脏和主动脉,”食品和化学毒物学,48卷,不。3、910 - 921年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. c . tham m .兴隆a Volk et al .,“证据更大的氧化底物的灵活性男性携带者的Pro 12 Ala PPAR的多态性γ2》激素和代谢研究,34卷,不。3、132 - 136年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. 黄懿慧李,研究所。Bae, g . g .歌曲“荟萃分析过氧物酶体之间的关联proliferator-activated受体-γPro12Ala多态性和对非酒精性脂肪肝病的易感性,风湿性关节炎、银屑病关节炎,“基因检测和分子生物标志物,18卷,不。5,341 - 348年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. f·A·多梅·m·j·f·Brochado A·d·l·c·马蒂内利s Zucoloto s . f . d . c . da Cunha和h . Vannucchi“过氧物酶体proliferator-activated受体α和γ₂多态性在非酒精性脂肪肝病:巴西的一项研究的病人,”基因,卷529,不。2、326 - 331年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 吴郭x j . Wang, p . et al .,“PPAR的Pro12Ala多态性——之间的联系γ基因和非酒精脂肪肝:一个荟萃分析”,基因,卷528,不。2、328 - 334年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. j . Danesh r·柯林斯和r·皮托”脂蛋白(a)和冠心病:前瞻性研究的荟萃分析,“循环,卷102,不。10日,1082 - 1085年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. h·谢,海,m . Wu et al .,“分析PPAR之间的联系α/γ多态性和脂蛋白(a)在中国汉族人群中,“分子遗传学与基因组学,卷289,不。5,981 - 987年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. s·m·优素福:穆罕默德,Afef et al。”箴12 PPAR Ala替换γ2多态性可能减少病变血管和血管造影冠状动脉的严重程度,”冠状动脉疾病,24卷,不。5,347 - 351年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. m . Oladi m . Nohtani a Avan et al .,“影响C1431T多态性的过氧物酶体扩散者激活receptor-gamma (PPAR -γ)基因在禁食冠状动脉疾病患者的血清脂质水平,”年报的营养和新陈代谢,卷66,不。2 - 3、149 - 154年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. j . Wan Xiong, PPAR曹国伟et al。。γ基因C161T替代改变中国冠心病患者血脂和2型糖尿病,”心血管疾病糖尿病学9卷,货号。13日,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. y回族,l .豫园:Yu-qiang et al .,”效应的过氧物酶体proliferator-activated受体-γ和co-activator-1α基因多态性对血浆脂联素水平和非酒精脂肪肝疾病的易感性在中国人民,”肝脏国际,28卷,不。3、385 - 392年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. y, y, y聂et al .,“多成因的多态性的影响对非酒精脂肪肝的中国人民,”胃肠病学和肝脏病学杂志》上,25卷,不。4、772 - 777年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. n .中村y Shimaoka, t . Tougan et al .,“隔离和基因表达谱调节骨骨髓来源的单核细胞的风湿性关节炎患者,”DNA研究,13卷,不。4、169 - 183年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. l·拉塞尔和d . r . Forsdyke人类假定的淋巴细胞G0 / G1开关基因包含CpG-rich岛编码一个小基本与潜在的蛋白质磷酸化,”DNA和细胞生物学,10卷,不。8,581 - 591年,1991页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. f . Zandbergen s Mandard p·埃舍尔et al .,“G0 / G1开关基因2是一种新型的PPAR的目标基因,”生物化学杂志,卷392,不。2、313 - 324年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. x, x, m .随着et al .,“G0 / G1开关基因2调节脂肪脂解作用通过与脂肪甘油三酯脂肪酶,协会”细胞代谢,11卷,不。3、194 - 205年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. s . Kitareewan s Blumen d·赛库拉et al .,“G0S2 all-trans-retinoic酸目标基因,”国际肿瘤学杂志,33卷,不。2、397 - 404年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. b . e . j . Teunissen p . j . h·史密兹p h . m . Willemsen l . j . de Windt g . j . van der Vusse和m . van Bilsen”激活ppardelt抑制心脏成纤维细胞增殖和分化转化成myofibroblasts,”心血管研究,卷75,不。3、519 - 529年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. 中州。程,h .宇都宫,m . e . Pavone p .阴和s e . Bulun“视黄酸通过多个基因组机制抑制子宫内膜癌细胞的生长,”分子内分泌学,46卷,不。2、139 - 153年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. k . t . Ong m . t . Mashek郑胜耀布鲁里溃疡,a·s·格林伯格和d . g . Mashek“脂肪甘油三酯脂肪酶是一个主要的肝脂肪酶调节三酰甘油营业额和脂肪酸信号和分区,”肝脏病学,53卷,不。1,第126 - 116页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. t .青山,j·m·彼得斯:Iritani et al .,“改变小鼠的脂肪acid-metabolizing组成型表达的酶缺乏过氧物酶体proliferator-activated受体α(PPARα),“《生物化学》杂志上,卷273,不。10日,5678 - 5684年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. b . Staels w . Koenig a Habib et al .,“人类主动脉平滑肌细胞的激活被PPAR抑制α但不是通过PPARγ催化剂。”自然,卷393,不。6687年,第793 - 790页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. r . Kleemann p p . Gervois l . Verschuren b . Staels h . m . g . Princen和t . Kooistra一类抑制IL-1-stimulated c反应蛋白在肝细胞基因表达减少核p50-NFκc / EBP -β复杂的形成,”血,卷101,不。2、545 - 551年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. p . Gervois r . Kleemann a Pilon et al .,“全球抑制IL-6-induced体内慢性治疗后急性期反应基因表达与过氧物酶体proliferator-activated receptor-alpha激活非诺贝特,”《生物化学》杂志上,卷279,不。16,16154 - 16160年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. p . Lefebvre g . Chinetti j . c . Fruchart和b . Staels整理PPAR的角色α在能量代谢和血管内稳态《临床研究杂志》上,卷116,不。3、571 - 580年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. b . Staels m·梅斯和a . Zambon”一类和未来的PPARα受体激动剂治疗心血管疾病。”自然心血管医学临床实践,5卷,不。9日,第553 - 542页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. t .及其n .田中h . Kanbe et al .,“苯扎贝特在临床相关的剂量降低血清和肝脏甘油三酯通过下调固醇调节元件结合在老鼠protein-1c:小说过氧物酶体proliferator-activated受体α独立的机制。”分子药理学,卷75,不。4、782 - 792年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. r . Stienstra s Mandard d . Patsouris c .马斯河s Kersten m·穆勒,“过氧物酶体proliferator-activated受体α防止obesity-induced肝脏炎症。”内分泌学,卷148,不。6,2753 - 2763年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. x阿来、v - c Henique et al .,“肝microRNA-21在非酒精性脂肪肝和有助于疾病实验模型通过抑制PPARa表情,“肠道,卷65,不。11日,第1894 - 1882页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. d . p . Bartel“小分子核糖核酸:目标识别和监管职能,”细胞,卷136,不。2、215 - 233年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. d·m·佩雷拉p . m . Rodrigues p . m . Borralho和c m·p·罗德里格斯”交付microrna的癌症疗法的承诺。”药物发现治疗,18卷,不。5 - 6,282 - 289年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. b . Wang s Majumder g·诺沃et al .,”作用的微rna - 155的早期阶段hepatocarcinogenesis choline-deficient和氨基acid-defined C57BL / 6小鼠的饮食,”肝脏病学,50卷,不。4、1152 - 1161年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. r·h . Wu Ng,陈x, c . j .引导和g的歌,“MicroRNA-21是一个潜在的非酒精脂肪肝和肝细胞癌之间的联系通过调制HBP1-p53-Srebp1c途径,”肠道,卷65,不。11日,第1860 - 1850页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. n .卡洛·Ramadori c Sobolewski et al .,“压力激发了miR-21 / miR-21^∗在肝细胞促进脂质和葡萄糖代谢紊乱与高脂肪饮食消费,”肠道,卷65,不。11日,第1881 - 1871页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. m·文奇盖拉欧亨尼奥普罗多a . c . Veyrat-Durebex l . Rubbia-Brandt l·h·布勒公司和m . Foti“不饱和脂肪酸抑制肿瘤抑制磷酸酶的表达和tensin同族体(PTEN)通过microRNA-21老年病在肝细胞,”肝脏病学卷,49号4、1176 - 1184年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. c·德雷尔·h·凯勒,a . Mahfoudi诉Laudet g .克雷和w . Wahli”,积极调节酶β过氧物酶体的氧化途径脂肪酸通过激活proliferator-activated受体(PPAR),“细胞生物学,卷77,不。C, 67 - 76年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. b·m·福尔曼,j·陈,r·m·埃文斯“降血脂药药物,多不饱和脂肪酸,和类花生酸配体过氧物酶体proliferator-activated受体α和三角洲,”美国国家科学与美利坚合众国,卷94,不。9日,第4317 - 4312页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. m . Gottlicher e . Widmark问:李,j . Gustafsson”脂肪酸激活氯贝的嵌合体acid-activated受体和糖皮质激素受体,”美国国家科学与美利坚合众国,卷89,不。10日,4653 - 4657年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. s . a . Kliewer s . s . Sundseth琼斯s . a . et al .,“脂肪酸和类花生酸调节基因的表达与过氧物酶体通过直接交互proliferator-activated受体α和γ”,美国国家科学与美利坚合众国,卷94,不。9日,第4323 - 4318页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. g .克雷o . Braissant f L 'Horset et al .,“脂肪酸、二十烷类和降血脂药代理人认定为配体的过氧物酶体proliferator-activated由coactivator-dependent受体配体受体分析,“分子内分泌学,11卷,不。6,779 - 791年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. b . Staels J.-C。Fruchart”治疗的角色过氧物酶体proliferator-activated受体受体激动剂,”糖尿病,54卷,不。8,2460 - 2470年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. a . Keech r . j .西梅斯和p .易货,“9795年长期非诺贝特治疗对心血管疾病的影响2型糖尿病患者(研究领域):随机对照试验,”《柳叶刀》,卷366,不。9500年,第1861 - 1849页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. 特南鲍姆,m . Motro e . z Fisman d . Tanne诉Boyko,和美国比哈尔,“苯扎贝特的二级预防心肌梗塞患者代谢综合征,”JAMA内科,卷165,不。10日,1154 - 1160年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. m . Ahmadian j . m . Suh PPAR n .哈。。γ信号和代谢:好的,坏的和未来,“自然医学,19卷,不。5,557 - 566年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. l·l·c·保尔森、m . Siersbaek和s . Mandrup“PPARs:脂肪酸传感器控制新陈代谢,”研讨会在细胞和发育生物学,23卷,不。6,631 - 639年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. m . Collino e .他m . Rogazzo et al .,“逆转慢性HFCS-55饮食摄入的有害影响的PPAR -δ激动与受损NLRP3 inflammasome激活。”生化药理学,卷85,不。2、257 - 264年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. e·巴罗佐r . Rodriguez-Calvo l . Serrano-Marco et al .,”PPARβ/δ造成的AMPK激活GW501516阻止下调高脂肪饮食PGC-1肝脏和放大α油脂1-PPARα脂肪酸氧化途径导致增加。”内分泌学,卷152,不。5,1848 - 1859年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. b .希德,j . Verrax和p·b·卡尔德龙”AMPK活化氧化细胞损伤的作用:对,饮酒导致的肝脏疾病”生化药理学,卷86,不。2、200 - 209年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. h·温,d, y Lei et al .,”胖子段NLRP3-ASC inflammasome激活干扰胰岛素信号,”自然免疫学,12卷,不。5,408 - 415年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. h·e海湾、s . Schwartz t .小约翰三世et al .,“mbx - 8025,一种新颖的过氧物酶体扩散国受体-δ受体激动剂:脂质和其他代谢影响dyslipidemic超重患者没有阿托伐他汀,”《临床内分泌学与代谢杂志》上,卷96,不。9日,第2897 - 2889页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. c . Handschin和b . m . Spiegelman“过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂1辅活化因子、能量体内平衡和新陈代谢。”内分泌检查,27卷,不。7,728 - 735年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. 美国奥斯丁和圣皮埃尔j . PGC1α和线粒体metabolism-emerging概念和lerevance在衰老和神经退行性疾病,”《细胞科学,卷125,不。21日,第4971 - 4963页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. p . Pettinelli威德拉和洛杉矶,“老年病PPAR -γ信使rna表达在肥胖病人的肝脏:额外加强SREBP-1c诱导的脂肪生成的机制,”《临床内分泌学与代谢杂志》上,卷96,不。5,1424 - 1430年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. r . a . Defronzo r·j·梅塔和j·j . Schnure”thiazolidinediones的多效性的影响:对2型糖尿病患者的治疗。”医院的实践第41卷。。2、132 - 147年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. m . Stojanovic m . Prostran和m . Radenkovic”Thiazolidinediones改善血流介导扩张:随机临床试验的荟萃分析,“欧洲临床药理学杂志》上,卷72,不。4、385 - 398年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. t . Goto y。金:高桥,和t . Kawada“天然化合物调节能量代谢的调节lipid-sensing核受体的活动,“分子营养与食品研究卷,57岁的特尔,2013页。视图:谷歌学术搜索
82. x z锣,c .黄,盛et al .,”的角色tanshinone花絮治疗肥胖通过过氧物酶体proliferator-activated受体γ对抗。”内分泌学,卷150,不。1,第113 - 104页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. e . j . Lee Jung, w .黄,y s . Kim和d公园,“Isorhamnetin-induced anti-adipogenesis是由β-连环蛋白的稳定,”生命科学卷,86年,第423 - 416页,2010年。视图:谷歌学术搜索
84. e . j . Lee Jung, j·李et al .,“异鼠李亭压制3 t3-l1脂肪生成细胞,”肥胖,17卷,不。2、226 - 232年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. f . n . Zhang裴,h·魏et al .,“异鼠李亭保护大鼠心室细胞免受缺血和再灌注损伤,”实验和毒素的病理,卷63,不。1 - 2,33-38,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. j j。林,H.-Y。许,js。杨et al .,“分子证据的抗白血病活性皂甙对人类骨髓白血病HL-60使用HL-60细胞体外和体内小鼠细胞异种移植模型中,“植物学期刊,18卷,不。12日,第1085 - 1075页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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