文摘
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ配体依赖性转录因子),有一个角色在不同的细胞功能以及葡萄糖稳态,脂质代谢,预防氧化应激。PPAR的活化剂γ已经广泛用于糖尿病的治疗。PPAR的保护作用γ激活已被广泛的研究多年来让他们疾病的潜在治疗靶点与心血管疾病有关。然而,他们也与不良心血管事件相关,如充血性心力衰竭和心肌梗塞。本文旨在讨论PPAR的角色γ在各种心血管疾病和总结当前PPAR知识γ受体激动剂从多个临床试验。最后,我们还检查新的PPARγ受体激动剂降低或还在开发阶段,作为潜在的治疗没有副作用。
1。介绍
过氧物酶体proliferation-activated受体(PPARγγ配体依赖性转录因子)是核受体家族的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)。它们包含一个配体结合域疏水性和II型锌指dna结合域1]。PPARs绑定与视黄素X受体(RXR形成α)这是9-cis视黄酸受体。PPAR RXR transactivate形成催化剂地区通过绑定特定基因序列的基因。当配体激活PPARγ它导致后续目标基因的激活和抑制炎症反应的转录因子。没有配体,这PPAR RXR异质二聚体结合若反过来抑制靶基因(2,3]。有四个PPAR的亚型γ在人类发现,PPARγ1,PPARγ2,PPARγ3和PPARγ4 (4]。这些亚型PPARγ1、3和4编码蛋白质而PPAR相同γ2表达只在脂肪组织(5]。人类PPAR的位置γ3 p25基因已被确认为染色体6]。在老鼠身上,是6号染色体上的位置7]。
PPARγ被激活的天然和合成配体如前列腺素衍生品像15-deoxy-Delta12 14-prostaglandin J2 (8),衍生品的脂肪酸氧化羟基octadecadienoic酸(蚯蚓)组件的氧化低密度脂蛋白(LDL) (9],lysophosphatidic酸(LPA) [10),Thiazolidinediones (TZD)吡格列酮和罗格列酮(8和天然营养物质在食品11]。
PPARγ在脂肪细胞中表达的高度12),血管平滑肌细胞(VSMCs) [13),巨噬细胞(14),心肌细胞(15)和内皮细胞。PPARγ在葡萄糖稳态激活服务作用,在皮下脂肪(脂肪形成16),调节脂肪细胞的脂质代谢,抑制氧化应激以及抑制细胞凋亡和维持内皮功能,细胞增殖和细胞分化17]。它还有一个作用对炎症(18]。PPARγ激活导致减少的因素,如tnf的表达,il - 1和抵抗素胰岛素resistance-inducing发病。在巨噬细胞,PPARγ抑制诱导一氧化氮合酶(间接宾语)upregulation和活性氧(ROS)的生产。这些角色有利于对许多疾病的危险因素对心血管疾病如动脉粥样硬化、糖尿病、高血压、肥胖和血脂异常。
2。PPARγ和胰岛素抵抗
胰岛素抵抗在2型糖尿病等葡萄糖耐量,代谢综合征是一种心血管疾病的危险因素。PPARγ控制的基因编码多肽或蛋白质参与胰岛素抵抗。PPARγ催化剂通常用于治疗2型糖尿病的显示某些异常与增加患心血管疾病的风险,如葡萄糖、胰岛素和甘油三酸酯水平降低高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)水平和脂联素水平(19分泌的一种激素,白色脂肪组织抗氧化,抗炎和血管舒张效应(20.]和与心血管疾病,胰岛素抵抗和肥胖(21]。其他异常包括增加循环水平的non-esterified脂肪酸(NEFA)与氧化应激和炎症反应的诱导内皮。他们与内皮功能障碍和高血压有关。高NEFA水平也可能使心肌细胞容易心室性心律失常(22]。
PPARγ重新分配三酰甘油的皮下脂肪和内脏脂肪23PPAR的活化剂γ把脂肪从内脏脂肪组织、肝脏和肌肉对皮下组织通过增加胰岛素敏感性的外围和肝组织从而降低血浆脂肪酸的浓度(24]。也发生的改善血糖控制。上述风险因素也出现改善糖尿病相关心血管等疾病的风险降低甘油三酯和等离子体NEFA通过其对巨噬细胞的影响以及增加高密度脂蛋白胆固醇和脂联素(25]。
最常见的PPAR活化剂γThiazolidinedione (TZD)如吡格列酮和罗格列酮合成PPAR激动剂配体γ。TZD的作用机制之一是预防PPAR的磷酸化γ。高脂肪饮食激活蛋白激酶细胞周期蛋白依赖性激酶5 (CDK5)活动导致随后的PPAR的磷酸化γ减少了胰岛素敏化效果。糖尿病的发展,PPARγ被CDK5磷酸化丝氨酸273导致许多基因在脂肪组织的改变导致增加胰岛素抵抗[26]。最近,CDK5的作用和细胞外signal-regulated激酶(ERK)在PPAR的磷酸化γ由银行等。他们创造了CDK5基因敲除小鼠脂肪组织和证明没有CDK5,仍然发生增加PPAR的磷酸化γ在273由于直接影响ERK丝氨酸。在CDK5面前,ERK ERK激酶抑制由于其行动(MEK) [27)(图1(一))。服用tzd块PPAR的磷酸化γCDK5和ERK(图1 (b))。
(一)
(b)
他们的数据了PPAR的规定γ另一个替代的治疗2型糖尿病。
服用tzd已经用于治疗2型糖尿病的28]。使用它们作为单一疗法或附加疗法和导致改善胰岛素敏感性展示减少胰岛素浓度随着降低糖化血红蛋白(HbA1c)和空腹血糖(25,29日]。TZD也被证明能增加血清脂蛋白胆固醇水平和降低甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平30.]。减少NEFA观察到在空腹和餐后两个层面减少明显早在4周开始治疗的31日服用tzd],两个罗格列酮和吡格列酮类似减少但更与二甲双胍治疗相比,磺酰脲类药物或他汀类药物32]。TZD治疗双打循环脂联素的浓度由脂肪组织胰岛素抵抗状态(21]。在糖尿病的心脏,罗格列酮演示了一个保护作用,减少心脏纤维化和防止细胞凋亡以及改善左心室舒张功能不全(33,34]。同样,吡格列酮显示改善不断恶化的糖尿病心肌的缺血预处理(35]。虽然服用tzd的角色作为一个赋予insulin-sensitizing治疗对心血管系统有益,理论上,在未来治疗的优势与高胰岛素抵抗状态,相关的心血管疾病临床试验无法支持它。BARI-2D(旁路血管重建术调查2糖尿病)试验的假设insulin-sensitizing使用TZD治疗将导致更大的心血管益处,降低糖化血红蛋白和空腹胰岛素水平显示虽然没有显示减少的发生心肌梗死(MI)或死亡后随访5年后(36]。值得注意的是,然而,试验中使用多个血糖控制代理让人无法评论服用tzd的功效。如前所述,由银行演示等人参与的PPAR的磷酸化ERK通路γ在小鼠模型中(27)可以提供另一种增加胰岛素的敏感性,降低心血管事件的发生通过添加一个激酶抑制剂从而增加服用tzd的有效性。
3所示。动脉粥样硬化、血管疾病和PPARγ
血管平滑肌细胞的增殖和损伤导致内皮细胞粘附分子的表达,最终白细胞粘附在动脉粥样硬化发展的重要事件。胰岛素抵抗是参与动脉粥样硬化的发展37]。有许多研究证明PPAR的有益作用γ在限制动脉粥样硬化的进展以及加速动脉粥样硬化的PPAR的淘汰赛γ在巨噬细胞25]。PPARγ配体表达在动脉粥样硬化斑块38),对这两种细胞产生影响。配体的PPARγ减少细胞因子如一氧化氮合酶、白介素、肿瘤坏死因子α(14从而降低与动脉粥样硬化相关的炎症反应。金属蛋白酶的分泌(MMPs)特别是MMP-9,由巨噬细胞负责降解细胞外基质的动脉粥样硬化斑块破裂。PPARγ在血管平滑肌细胞和巨噬细胞降低MMP的表达从而阻碍血管平滑肌细胞的迁移从而防止变得脆弱的斑块破裂(13,14]。2000年,李等人证明了抑制动脉粥样硬化的进展在缺少低密度脂蛋白受体的老鼠们注入了使用罗格列酮。减少动脉粥样硬化病变在雄性老鼠但并没有显示出类似的结果在雌性老鼠39]。这强调了进行更多性别的重要性具体研究PPAR的行动γ。确定改进被李等人是由于TZD对动脉本身或代谢系统,缺少柯林斯等人使用的低密度脂蛋白受体的雄性老鼠们注入了,给它们喂了两种不同的饮食,一组喂高脂肪饮食和高果糖饮食,另一组在一起3个月治疗troglitazone, PPARγ受体激动剂。结果显示两组的损伤减少但只有高脂肪饮食组小鼠显示增加胰岛素敏感性。因此,结论可以TZD的作用减少胰岛素抵抗,降低动脉粥样硬化斑块是相互独立的40]。Nakaya等人报道,在2009年与吡格列酮治疗预防动脉粥样硬化进展尽管现有的损伤没有逆转也没有任何改善在先进的动脉粥样硬化病变(LDLR LDLR受体缺陷的小鼠模型−−/)[41]。在2011年,减少损伤炎症在兔子被吡格列酮治疗3个月(42]。
胰岛素抵抗与动脉粥样硬化的发展。动脉粥样硬化的发生风险事件的严重程度有关高血糖所观察到的糖化血红蛋白水平(43]。尽管在临床试验中,如主动(潜在吡格列酮的临床试验在Macrovascular事件)PPARγ催化剂如吡格列酮没有显示之间的关联影响糖化血红蛋白和发展心血管疾病的风险44]。
PPAR的影响γ受体激动剂对颈动脉粥样硬化多样。一个双盲研究正常糖耐量和稳定的冠状动脉疾病患者显示TZD,吡格列酮刺激内皮祖细胞在血管损伤的生产促进内皮修复(45]。斯塔尔(研究动脉粥样硬化与雷米普利和罗格列酮)研究比较了颈动脉内侧厚度进展在罗格列酮组与安慰剂相比。经过3年的研究期间有一个趋势减少颈动脉内膜的厚度罗格列酮组的进展,然而,这不是统计学意义(46]。另一项试验比较颈动脉内膜的厚度两个学习小组在吡格列酮诗句glimepiride(芝加哥试验)显示稳定颈动脉内膜的厚度在吡格列酮组,但是,进展内膜的厚度是看到glimepiride组统计学意义(47]。吡格列酮与glimepiride相比的一个长期研究显示颈动脉粥样化的逆转卷吡格列酮组。相比之下,显示颈动脉粥样硬化进展glimepiride组(潜望镜试验;吡格列酮影响回归的血管内超声冠状动脉阻塞前瞻性评估)48]。虽然不是决定性的,这些研究总的来说做指向服用tzd的有益作用。他汀类药物,用于治疗动脉粥样硬化导致PPAR的增加γ活动通过激活细胞外signal-regulated激酶(ERK) 1/2和p38增殖蛋白激酶(MAPK)途径49]。Lobeglitazone是一个新的PPARγ受体激动剂有anti-atherosclerotic属性。它可用于治疗患者的心血管疾病和糖尿病有关。显著降低动脉粥样硬化病变在载脂蛋白E基因敲除小鼠(Apo−−/)高胆固醇和高脂肪饮食Lobeglitazone的使用,以及减少形成neointima颈动脉球囊损伤后(50]。
内皮PPARγ调节基因的表达NADPH氧化酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶从而增加血管舒张51]。治疗和TZD合成PPAR激活γ在脂肪细胞和脂肪组织中炎症细胞抑制炎症介质的释放以及减少炎症(52]。ROS可能导致血管功能的改变53]因此发挥作用在心血管疾病的发展。氧化应激减少PPAR的表达γ在血管内皮细胞54]。反过来,PPARγ对心肌细胞的保护作用upregulation凋亡bcl - 2蛋白对氧化应激(55]。
值得注意的是,PPAR的直接影响γ心脏会导致心脏衰竭。这是在PPAR的转基因小鼠模型γ由儿子et al ., PPAR表示γ1在心脏。甘油三酸酯的增加吸收和增加脂肪酸氧化观察和发达扩张型心肌病小鼠受损的线粒体的生产(56当接受PPAR]γ受体激动剂TZD罗格列酮。
4所示。缺血再灌注损伤和PPARγ
之前的研究使用大鼠缺血再灌注损伤的模型展示了减少心肌损伤与服用tzd的使用(57]。服用tzd罗格列酮、吡格列酮和ciglitazone导致心肌梗塞大小的减少。
罗格列酮具有心脏保护作用在糖尿病和非糖尿病大鼠限制损害心脏缺血/再灌注损伤后通过抑制小君NH(2)终端激酶磷酸化(58]。另一种机制,通过这种机制罗格列酮提供心脏保护的选择性超表达血管紧张素2型的抑制p42/44 MAPK通路。这种效应被证明是独立于insulin-sensitizing罗格列酮的影响(59]。另一个机制来减少心脏损伤由于hypercholesterolaemic观察缺血大鼠。罗格列酮降低高胆固醇血症引起的髓过氧物酶活动的增加从而导致减少梗塞大小(60]。的TZD ciglitazone导致心肌损伤,减少中性粒细胞浸润,细胞因子PPAR的生产增加DNA结合γ和减少核转录因子的激活κB(图2)[61年]。吡格列酮对心肌梗死的保护作用,表现出减少梗塞大小通过激活PPAR在兔模型γPI-3激酶,以挪士和Akt通路(62年]。
5。PPAR限制γ作为一项治疗措施在心血管疾病
虽然治疗PPAR的活化剂γ似乎有有利影响心血管疾病的危险因素,它也有负面影响心血管系统旨在缓和其有利影响从而限制其广泛使用患者的心血管风险。
在人类中,PPAR的治疗γ受体激动剂TZD导致增加患水肿和充血性心力衰竭的风险被认为是由于保留盐和水(Rubenstrunk Hanf et al ., 2007)。TZD导致液体潴留的机制可能是由于增加SGK1的转录(血清/ Glucocorticoid-Regulated激酶1)激活肾上皮细胞钠离子通道(63年]。目前,血管通透性的增加,由于增加了这些患者的血管内皮生长因子含量是已知的(64年]。在唐等人的研究,观察心力衰竭的严重程度之间没有联系和液体潴留的风险65年),虽然许多研究仍需服用tzd前进行利用在临床的设置。PPARγ还负责体重由于脂肪组织增加质量66年),可能会增加低密度脂蛋白胆固醇浓度(67年),促进心室纤维性颤动严重缺血的发作(68年心脏离子通道促进心律失常(),和修改69年]。尽管它已经被证明可以减少动脉粥样硬化的进展(70年吡格列酮),也已被证明能够开发斑块坏死(71年在先进的动脉粥样硬化在缺少低密度脂蛋白受体的老鼠们注入了一项研究。据报道,用罗格列酮治疗人类与增加心肌梗死(72年,73年]。虽然在记录(罗格列酮对心血管评估结果在2型糖尿病的口服剂组合疗法)试验中,罗格列酮是证明是与心脏衰竭的风险而不是MI (74年]。与罗格列酮、吡格列酮不诱发心脏肥大见老鼠(75年]。吡格列酮比罗格列酮有更积极的影响血脂和改善糖尿病和血脂异常患者的低密度脂蛋白和甘油三酯(67年]。这也显示出一个积极的影响内皮祖细胞通过增加冠状动脉疾病患者的数量,帮助改善血管功能(45]。由于开发心脏功能障碍的可能性使用TZD与充血性心力衰竭患者,在这些患者的使用避免。
充血性心力衰竭患者容易开发PPAR后心力衰竭γ治疗由于增加等离子体体积。值得注意的不过是在动物和临床研究结果没有与心力衰竭TZD对左心室收缩功能的影响(76年]。最近,TZD与骨质疏松有关(77年),使用罗格列酮所负责的增加糖尿病患者骨折(78年]。
6。临床试验来确定PPAR的功效γ活化剂
6.1。虹膜的审判
虹膜(卒中后胰岛素抵抗的干预)试验是随机试验来确定吡格列酮的疗效无心力衰竭史患者,胰岛素抵抗和糖尿病,最近的历史短暂性脑缺血发作或缺血性中风。胰岛素抵抗是一个标准HOMA-IR(稳态模型Assessment-Insulin阻力)指数高于3。这个试验的假设是,吡格列酮将减少的速度选择组心肌梗塞和中风。这个试验的结果证明了降低心肌梗死,中风和死亡的病人接受吡格列酮。这些主题显示改善血压、甘油三酯的水平,改善高密度脂蛋白胆固醇和胰岛素敏感性。此外,吡格列酮组的心脏衰竭的速度不高于安慰剂组。本试验提供的信息可能是非常重要的,因为这个试验是在没有糖尿病的患者从而减少混淆结果由多个糖尿病治疗的机会。这项研究还决定使用他汀类药物吡格列酮的患者是有益的。
7所示。积极主动的
主动(Macrovascular事件潜在吡格列酮临床试验)试验相比,吡格列酮与安慰剂的2型糖尿病患者糖化血红蛋白超过6.5%也患有动脉粥样硬化疾病的双盲研究中,平均随访34.5个月。它试图确定吡格列酮的影响在减少macrovascular并发症的发病率。吡格列酮在主节点上没有显著的影响和主要二次端点的胰岛素患者虽然有降低意味着患者的胰岛素剂量吡格列酮相比安慰剂组与9%吡格列酮患者停用胰岛素相比安慰剂的患者(2%79年]。此外,在做亚组分析以前,吡格列酮显著降低心肌梗死的发生28%患者MI(之前的历史80年]。虽然吡格列酮显著降低心肌梗死的风险,也增加了水肿的风险。这些研究证明吡格列酮在心血管疾病的积极功效,而是孤独的人观察会更确凿。同时,由于使用其他治疗糖尿病的一种不平衡的方式的频率和剂量也可能影响研究结果是否也会影响心血管系统。这些试验中值得注意的另一点是只有一半的患者使用他汀类药物的研究。只死亡的风险降低了5%患者他汀类药物吡格列酮,但不是他汀类药物的患者25% (44]。
8。试验记录
记录试验测试使用罗格列酮作为一种附加治疗2型糖尿病患者不仅由磺酰脲类或二甲双胍控制平均糖化血红蛋白7.9%。罗格列酮治疗组表现出更高水平的低密度脂蛋白,高密度脂蛋白胆固醇和低体重和水平。后平均5.5年的随访中,与罗格列酮组有较高频率的心脏衰竭。较高的患者中使用他汀类药物和利尿剂罗格列酮以及降低事件和随后的低统计由于缺乏后续力量的局限性这个试验(81年]。记录结果没有显示二甲双胍或磺酰脲类之间的显著差异组和罗格列酮组的心肌梗死,中风和心血管死亡。虽然心脏衰竭的风险相对较小,这仍然是一个重要的问题。这加强了的重要性在心力衰竭患者服用tzd不使用。
9。梦想试验
梦想(糖尿病减少评估与雷米普利和罗格列酮药物)试验是为了确定8 mg每日罗格列酮的影响和/或雷米普利对患者葡萄糖耐量或空腹血糖受损,但没有心血管疾病的历史。随访3年显示显著减少新发糖尿病患者在罗格列酮的发展虽然也增加心脏衰竭的发展相比,病人在雷米普利82年]。这项研究表明罗格列酮的积极作用减少甚至消除肥胖受试者患糖尿病的风险。然而,这个试验的随访周期短,以及排除心血管疾病的历史主题,限制结论可以对罗格列酮及其心血管效应。中观察到的心脏衰竭患者接受罗格列酮可能是由于药物在肾脏的影响导致液体超负荷随后在一些个人心脏衰竭。
10。现在行动试验
现在该法案(Actos预防糖尿病)的试验试图确定的影响吡格列酮在预防糖尿病患者的糖耐量受损。吡格列酮的患者接受安慰剂或45毫克。平均随访2.2年以上后,显著降低空腹血糖水平的观察吡格列酮组,以及降低糖化血红蛋白水平和增加高密度脂蛋白胆固醇的水平。5%的人发展为糖尿病吡格列酮组相比安慰剂组16.7%。然而,吡格列酮组有水肿的发生率增加的不利影响和体重增加83年]。因此,在患者葡萄糖耐量,吡格列酮降低患糖尿病的风险,提高高密度脂蛋白胆固醇水平和肝酶,但与水肿和体重增加。
11。采用试验
糖尿病的结果发展试验(采用)使用新诊断2型糖尿病患者的血糖耐久性三种药物作为一线治疗即罗格列酮,二甲双胍和格列本脲。治疗的平均4年与主要结果设置为单一疗法的失败与空腹血糖水平超过10 6周的治疗后更易/ L。随访5年显示较低的失败rosiglitazone-treated患者(15%)低糖化血红蛋白和高胰岛素敏感性虽然再次与体重增加和水肿84年]。本研究是重要的,因为它表明罗格列酮维持目标糖水平较长时期相比,二甲双胍和格列本脲。
12。再分化的临床试验
吡格列酮的对照试验的荟萃分析显示一个MI的风险,减少中风或死亡在2型糖尿病患者85年,86年]。另一方面,与罗格列酮试验的荟萃分析,它与MI的风险增加虽然相关的死亡率仍然很低(87年]。由于这个原因,罗格列酮在美国使用是有限的而不是用在欧洲88年]。
13。比较分析
没有进行随机试验比较两个服用tzd吡格列酮和罗格列酮虽然一直在群组研究相比,罗格列酮治疗与较高的心血管事件(89年- - - - - -91年]。观察性研究的荟萃分析,罗格列酮不良心血管事件的发病率较高,如充血性心力衰竭、心肌梗死和死亡(92年]。
这些试验已经在提供证据支持非常重要的决定在选择治疗。研究采用比较TZD与常用的抗糖尿病的药物提供有价值的新信息以帮助指导今后的治疗。虽然罗格列酮与浮肿和体重增加的不利影响,二甲双胍和格列本脲也分别与胃肠道相关效应和体重增加。然而,这是表明高血糖与糖尿病可以使用TZD放缓有关。
尽管有这样的积极作用,试验的矛盾的结果,以及服用tzd的不利影响,最重要的是充血性心力衰竭的发展,服用tzd的使用有限。一方面,服用tzd作用在增加心力衰竭的发病率由于液体潴留。另一方面,像积极的研究还建议服用tzd的有益作用在降低心血管疾病。同样,梦试验显示增加心力衰竭但采用试验显示,心脏衰竭的发生率没有区别之间的罗格列酮和其他抗糖尿病的药物。
14。新PPARγ活化剂和未来的治疗措施
双重PPARα和γ催化剂正在开发将提高高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的降低效果PPARα与胰岛素敏感性增加PPAR的效果γ。PPARα激活上调的基因负责脂肪酸运输和激活。配体的PPARα用于治疗高脂血症。在这方面,Glitazar类药物开发既激活PPAR的亚型,但不良反应发生率的增加预防进一步的研究(93年,94年]。另一个双重活化剂的aleglitazar已完成三期试验(95年]。研究同步,二期随机试验来确定的心血管疾病风险aleglitazar在2型糖尿病患者96年),显示出显著降低糖化血红蛋白水平以及甘油三酯和低密度脂蛋白的水平。此外,还发现增加高密度脂蛋白胆固醇。然而,在第三阶段的研究称为ALECARDIO,随机临床试验来确定aleglitazar保护作用的2型糖尿病患者遭受急性冠脉综合征没有发现减少心肌梗塞的发病率或使用aleglitazar心血管死亡。相反,增加心脏衰竭的风险,骨折,观察胃肠出血和肾功能。
目前,部分PPAR的发展γ受体激动剂的希望正在服用tzd与完整的PPARγ受体激动剂,选择性部分受体激动剂将与较小的副作用,如液体潴留,心力衰竭等等,同时保留胰岛素敏化效果。新的具体PPARγ受体激动剂S26948,显示减少动脉粥样硬化病变以及抗糖尿病作用[97年]。int - 131 besylate是另一个选择性过氧物酶体扩散国激活受体γ调制器(SPPARM)的评价研究,以确定其在2型糖尿病的安全性和有效性。减少观察空腹血糖没有液体潴留和体重相比,罗格列酮的类似的模型。1毫克的剂量空腹血糖降低了从163到142 mg / dL NEFA的水平没有任何变化,脂联素或空腹血糖。在增加10毫克的剂量减少葡萄糖从183年到137 mg / dL NEFA显著降低,脂联素和胰岛素。然而,增加体重增加和水肿,以及减少比容水平,也观察到第二阶段的研究使用10毫克剂量,因此,使用部分PPAR的优势γ活化剂尚未确定进一步的研究(98年]。SR1664是一种新的抗糖尿病化合物没有液体潴留的副作用和体重增加。类似于罗格列酮它阻塞PPAR的磷酸化γ通过CDK5并列为non-agonist抑制剂CDK5没有脂肪形成的函数体外的99年]。
Rivoglitazone新TZD的效果,对脂肪和葡萄糖的控制相比,吡格列酮双盲随机对照试验在中国2型糖尿病患者。据报道是一种安全、有效的TZD-associated与血糖控制的改善但仍进行进一步的研究One hundred.]。另一个新TZD PPARγ巴格列酮部分激动剂,目前正在评估在美国和欧洲三期临床试验显示血糖控制作为附加胰岛素治疗发病率较低的脂肪积累和液体潴留相比,吡格列酮(101年]。一个新的双PPARα和PPARγ受体激动剂称为Saroglitazar, PPAR的活动α和温和的PPARγ活动,已被批准用于治疗2型糖尿病在印度为了控制糖尿病血脂异常(102年]。然而,进一步的研究仍在进行任何结论之前可以在其对心血管系统的影响。
15。结论
PPARγ在心血管疾病中发挥着重要作用但许多研究仍需要建立其在心血管系统的功能。PPARγ受体激动剂带来的好处在糖尿病和动脉粥样硬化,已知的危险因素与心血管疾病有关。作为治疗药物导致有益改善胰岛素抵抗,降低血液中的血糖水平以及减少炎症。然而,他们也有有害的影响,如增加充血性心力衰竭的发病率更高的风险。因此,他们的使用是有限的在临床的设置。目前,PPAR的使用γ受体激动剂患者在医生的自由裁量权。进一步研究PPAR生理学和药理学,PPAR的使用获得的知识γ受体激动剂,已知的和正在开发的,应协助更新的和更安全的治疗药物的发展。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。