文摘

在结肠癌和2型糖尿病、代谢变化引起upregulation Wnt /β-连环蛋白信号的差别,对这些基因的过氧物酶体proliferator-activatedγ受体(PPARγ)可能有助于解释这两种疾病的频繁的协会。在这两种疾病,PPARγ表达下调而规范Wnt /β-连环蛋白通路调节。在结肠癌,upregulation规范化Wnt系统诱导激活丙酮酸脱氢酶激酶和丙酮酸脱氢酶复合体的失活。因此,很大一部分的胞质丙酮酸转化为乳酸通过乳酸脱氢酶的激活。乳酸是挤压通过激活细胞的乳酸monocarboxylate transporter-1。这种现象叫做Warburg效应。PPARγ受体激动剂诱导β-连环蛋白抑制,抑制规范化Wnt /β-连环蛋白通路激活PPARγ。

1。介绍

在许多哺乳动物的活细胞,PPARγ和规范化Wnt /β-连环蛋白通路的行为以相反的方式(1- - - - - -5]。β-连环蛋白和PPARγ相互作用的机制,改变每一个活动(6]。在一些疾病,PPARγ是调节而规范Wnt /β-连环蛋白表达下调(7)如在arrhythmogenic右心室心肌病(ARVC),骨质疏松症和某些神经退行性疾病(阿尔茨海默病(8)、双相情感障碍和精神分裂症)。相反的,在其他疾病,PPARγWnt /β-连环蛋白表达下调,而规范的调节,如2型糖尿病、癌症和某些神经退行性疾病(肌萎缩性脊髓侧索硬化症9),帕金森症,亨廷顿氏舞蹈症,多发性硬化症,弗里德希氏共济失调)。PPARγ受体激动剂诱导β-连环蛋白抑制在几个细胞系统(1,3,4,10]。此外,规范抑制Wnt /β-连环蛋白通路诱导激活PPARγ(11- - - - - -13]。非甾体类抗炎药物抑制β-连环蛋白在恶性肿瘤细胞需要一个高水平的表达PPARγ及其coreceptor retinoid-X-receptorα(14]。PPARγ和Wnt /β-连环蛋白信号,2型糖尿病和结肠癌从代谢的角度分享一些相似之处。在两种疾病,upregulation规范化Wnt系统导致激活丙酮酸脱氢酶激酶(此后),降低了活动的丙酮酸脱氢酶复合体(PDH)。因此,不能完全转化为丙酮酸acetyl-coenzyme不线粒体三羧酸循环。相反,PPARγ激活选择性减少此后mRNA (15]。多重和复杂的属性这两个主要途径,尤其是葡萄糖调节和细胞增殖,可能部分占协会经常观察2型糖尿病和结肠癌之间。

2型糖尿病和癌症之间的联系,包括胰腺癌和子宫内膜癌,乳腺癌,结直肠和膀胱癌症,已经很多年了。流行病学研究报告2型糖尿病之间的联系,肥胖和癌症,特别是结肠癌(16- - - - - -19]。2型糖尿病与肥胖相关代表了癌症的主要危险因素(20.- - - - - -24]。共享结直肠癌和2型糖尿病的风险因素包括肥胖、缺乏运动、和老化。2型糖尿病患者存在高30 - 40%患结肠癌的风险要比那些没有糖尿病。2型糖尿病风险变异也有助于结直肠癌的风险(25]。二甲双胍治疗糖尿病药代理,降低癌症死亡率在糖尿病患者26]。

底层的分子基础的2型糖尿病和结肠癌之间的联系并不是完全理解。高胰岛素血之间提供了一个联系糖尿病、肥胖症和癌症。高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗是主要因素在癌症发病机理(27]。糖尿病和癌症之间的关系的假说是基于这样一个事实:在2型糖尿病,高胰岛素血症促进癌细胞的生长(28]。在结肠癌,高胰岛素血症假说表明,高浓度的胰岛素和胰岛素生长因子(igf - 1)自由促进细胞增殖和增强细胞的转化,最终导致结直肠癌(29日]。高胰岛素水平代表一个适应过程,胰岛素抵抗在2型糖尿病的发病。过表达受体对胰岛素的癌症,包括胰岛素受体和igf - 1受体。增加胰岛素/ IGF信号支持的增殖特性两种激素。此外,高血糖症和慢性炎症也可能发挥作用在促进肿瘤生长30.]。

4所示。激活规范Wnt信号诱发有氧糖酵解或Warburg效应

4.1。规范Wnt /β-连环蛋白通路(数字1和2)

Wnt /β-连环蛋白信号传导中扮演一个重要的角色在细胞的命运,epithelial-mesenchymal过渡(EMT)信号和胚胎发育。其功能障碍是参与等病态致癌作用[31日- - - - - -34]。规范Wnt通路的主要效应是转录因子β-连环蛋白/ t细胞因子/淋巴增强因子(TCF /中位数。在Wnt缺席的情况下,自由胞质破坏β-连环蛋白磷酸化,并严格控制的复杂,包括轴蛋白、肿瘤抑制腺瘤息肉病杆菌(APC),和糖原合成酶激酶3 (GSK-3beta)。破坏复杂与β-连环蛋白磷酸化。然后退化的磷酸化β-连环蛋白水解酶(β-连环蛋白的蛋白酶体降解:CPD)。在配体的存在,Wnt受体与卷曲的交互(Fzd)受体和低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP5/6) coreceptors 5/6。Wnt受体associates和蓬乱的蛋白质(近年来)。这触发中断的破坏复杂和防止CPD。β-连环蛋白然后把原子核和与TCF / LEF刺激β-连环蛋白的下游靶基因(此后,MTC-1 cMyc,细胞周期蛋白D1, Cox 2轴蛋白2,等等)(35- - - - - -38)(图1和2)。


图1
模型之间的交互规范Wnt /β-连环蛋白通路和PPARγ有氧糖酵解的条件下在结肠癌。在缺乏Wnt配体(关闭状态),胞质β-连环蛋白的磷酸化是GSK-3β。APS和轴蛋白结合GSK-3β,β-连环蛋白提高蛋白酶体的破坏过程(β-连环蛋白的蛋白酶体降解:CPD)。在Wnt配体的存在(“在状态”),Wnt结合使卷曲和LRP5/6受体启动单体磷酸化和dishevelled-mediated卷曲的内化。这导致分离的轴蛋白/ APC / GSK-3β复杂。β-连环蛋白磷酸化是抑制。因此,β-连环蛋白细胞溶质的积累,然后把原子核结合TCF-LEF cotranscription因素,这诱发Wnt-response基因转录(此后,MCT-1 cMyc,细胞周期蛋白D1)。葡萄糖自身激活Wnt通路。通过APC激活CPD PPARγ。PPARγ抑制beta-catenin-TCF / LEF复杂。 Beta-catenin binds PPAR gamma CBD. PDK inhibits the PDH complex in mitochondria. Thus pyruvate cannot be converted into acetyl-CoA and enters the TCA cycle. Myc activates LDH-A which converts cytosolic pyruvate into lactate. MCT-1 favors lactate secretion from the cytosol which favors angiogenesis. cMyc increases glutamine entry in the cytosol and mitochondria. Myc-induced glutamine enhances nucleotide synthesis. Abbreviations are as follows: adenomatous polyposis coli (APC); alpha ceto-glutarate (a-KG); beta-catenin proteasomal degradation: CPD; catenin binding domain (CBD); Dishevelled (Dsh); Frizzled (Fzd); glycogen synthase kinase-3beta (GSK-3beta); lactate dehydrogenase (LDH); low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6 (LRP5/6); monocarboxylate lactate transporter-1 (MCT-1); peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma); pyruvate dehydrogenase complex (PDH); pyruvate dehydrogenase kinase (PDK); T-cell factor/lymphoid enhancer factor (TCF/LEF); tricarboxylic acid (TCA); Wnt目标:此后,cMyc MCT-1和细胞周期蛋白D1。

图2
之间的相互作用的示意图表示PPARγ和规范化Wnt /β-连环蛋白通路在2型糖尿病和结肠癌。绿色箭头:激活;红色箭头:抑制;缩写如下:乙酰辅酶a (A-CoA);葡糖激酶(门将);葡萄糖转运体(过剩);细胞内乳酸乳酸(IC);细胞外乳酸乳酸(EC);乳酸dehydrogenase-A (LDH-A);乳酸monocarboxylate transporter-1 (MCT-1); pyruvate dehydrogenase (PDH); pyruvate dehydrogenase kinase (PDK); peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma).
4.2。规范Wnt通路和葡萄糖

重要的是,葡萄糖本身可以直接影响规范化Wnt通路(39]。在癌细胞,glucose-inducedβ-连环蛋白乙酰化有利于Wnt通路。高葡萄糖水平提高了β-连环蛋白的核易位Wnt信号。增加葡萄糖消耗是癌细胞的特征和高血清葡萄糖水平可能调节癌症相关的信号。

4.3。在癌症细胞有氧糖酵解:Warburg效应

Wnt通路在细胞增殖的作用在肿瘤形成,特别是结肠癌是众所周知的40]。一方面,overactivation规范化Wnt /β-连环蛋白的信号通过TCF / LEF导致细胞增殖、迁移、血管生成、EMT信号(41- - - - - -43]。另一方面,Wnt通路诱导有氧糖酵解允许葡萄糖利用率对癌症细胞增殖(38,44]。在癌细胞中,大部分乳酸发酵葡萄糖供应的不管氧的可用性。这种现象被称为有氧糖酵解或Warburg效应(45),最终导致合成生物质能的生产,也就是说,核苷酸合成(46,47]。因此,Warburg效应,胞质丙酮酸不是很大一部分转化为乙酰辅酶a不进入三羧酸循环。糖酵解的关键调节器的基因,磷酸化PDH复杂这部分抑制丙酮酸乙酰辅酶a到线粒体的转换(48]。基因是调节在结肠癌38]。因此,胞质通过激活LDH-A丙酮酸转化为乳酸。此外,upregulation MCT-1转移丙酮酸对乳酸分泌细胞。耗氧提取乳酸刺激血管生成(49]。因此,大多数的胞质丙酮酸转化为乳酸,分泌细胞,线粒体三羧酸循环,不氧化,尽管氧的可用性。

在结肠癌,它最近表明,激活规范Wnt /β-连环蛋白通路部分减少氧化代谢的三羧酸循环和促进细胞增殖38]。基因和乳酸转运MCT-1 Wnt /β-连环蛋白的目标和在癌细胞中。此外,Wnt通路参与细胞增殖,诱导基因的转录,cMyc(通过glutaminolysis、核苷酸合成和LDH-A激活)和细胞周期蛋白D1 (G1) [50- - - - - -55]。Wnt目标基因cMyc驱动器有氧糖酵解和glutaminolysis [52,54,56]。Myc也诱发LDH-A激活(胞质丙酮酸转化为乳酸)。cMyc诱发谷氨酰胺吸收进细胞内线粒体和有利于合成天冬氨酸(52)(图1和2)。Warburg效应,cMyc-induced glutaminolysis有利于核苷酸的合成。cMyc也增加了低氧诱导因子- 1α- (HIF-1alpha)介导的基因控制(57]。

因此,在结肠癌,激活规范Wnt信号直接作用于有氧糖酵解增加船发展通过Wnt目标基因的基因(38]。丙酮酸转化为乙酰辅酶a的一部分进入三羧酸循环和转化为柠檬酸,促进蛋白质合成。细胞积累的代谢中间体(天冬氨酸、丝氨酸、甘氨酸和核糖)允许新创核苷酸合成,导致增长和扩散(图1)。此外,阻塞Wnt减少基因通过转录水平调控,减少体内肿瘤的生长。基因调节在一些癌症,特别是结肠癌(58- - - - - -60]。同样,基因和PDK2增强血管生成(61年,62年]。的基因倾向于形成血管(38]。血管生成也深受乳酸(63年]。未经中华人民共和国交通部也调节在结肠癌64年]。

5。丙酮酸脱氢酶激酶(此后)和疾病

此后代谢紊乱结合异常活动往往与许多疾病有关,如2型糖尿病、肥胖、代谢紊乱,心肌病,神经病变,几种类型的癌症。此后代谢中发挥关键作用的灵活性(65年]。他们转录调节胰岛素,糖皮质激素、甲状腺激素、脂肪酸和发挥重要作用在糖尿病和肥胖66年]。在2型糖尿病,这两个亚型PDK2和PDK4诱导组织的方式。转录upregulation此后的67年- - - - - -69年)降低了PDH活动在一些代谢紊乱,如糖尿病(70年- - - - - -72年]。在2型糖尿病,降低胰岛素水平促进增加PDK4基因表达和PDK2 mRNA水平。PDK2和PDK4信使rna调节响应葡萄糖剥夺和脂肪酸的补充。这是由胰岛素治疗逆转胰岛素直接会使PDK2和PDK4 mRNA转录15]。

6。PPARγ和规范化Wnt /β-连环蛋白之间的相互作用途径

6.1。PPARγ(图1和2)

PPARα,β/δ,γligand-activated转录因子属于核激素受体超家族。PPARs二聚化类维生素a的X受体(RXR)。PPARγ表示在不同的细胞类型,如脂肪组织、肌肉、大脑、免疫细胞。PPARγ涉及许多基因的表达,导致葡萄糖稳态,胰岛素敏感性,脂质代谢,免疫反应,炎症和细胞命运73年- - - - - -75年]。多效性的影响的最终结果thiazolidinediones噻唑烷二酮类),一类PPARγ受体激动剂,改善胰岛素敏感性[76年在外围组织一起增加glucose-sensing糖尿病患者的胰岛细胞的能力。他们改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性在2型糖尿病患者和动物模型的胰岛素抵抗77年,78年]。增强胰岛素敏感性提高外围葡萄糖处理,降低了对胰岛素分泌细胞和肝葡萄糖生产的需求。服用tzd的影响导致外围增加葡萄糖的使用,减少肝脏葡萄糖输出,因此,总体血糖控制的改善。他们行动的倡导者GLUT2 beta-glucokinase(门将)胰岛细胞和肝脏。在脂肪组织中,几个基因的转录控制下PPARγ,包括脂蛋白脂肪酶、酰coa合成酶,脂肪酸移位酶、蛋白质和脂肪酸运输(75年]。功能障碍的PPARγ是隐含在许多病理状态如糖尿病、肥胖、癌症和动脉粥样硬化。服用tzd直接激活PPARγ和胰岛素敏化药物。一些用于使用噻唑烷二酮类药物治疗2型糖尿病。PPARγ也心血管节律调节昼夜血压和心率的BMAL1 [79年,80年]。在培养的肌肉细胞,PPARα和δ受体激动剂特别是上调PDK4 mRNA的表达,而PPARγ激活选择性降低PDK2 mRNA (15]。PPARα受体激动剂王寅- 14643增加PDK4 mRNA水平莫里斯7800 C1肝癌细胞(67年]。在糖尿病的心脏,PPARα活动及其下游目标调节,导致大幅增加脂肪酸吸收和氧化(81年),减少线粒体丙酮酸降解上调PDK2和4。

6.2。PPARγ受体激动剂诱导β-连环蛋白抑制在几个细胞系统

功能之间的串扰PPARγ和规范化Wnt /β-连环蛋白信号包括β-连环蛋白的TCF / LEF绑定域和一个连环蛋白绑定域在PPARγ(CBD)。细胞中表达一个APC-containing破坏复杂,激活PPARγ诱发CPD(图1)。服用tzd诱导减少β-连环蛋白在脂肪细胞的胞质水平(1和肝细胞3]。PPARγ抑制osteoblastogenesis、促进脂肪生成和抑制Wnt /β-连环蛋白通路在脂肪生成(4,10]。相反Wnt /β-连环蛋白信号激活抑制PPARγ和导致骨4]。

6.3。规范抑制Wnt /β-连环蛋白通路诱导激活PPARγ在几个细胞系统

抑制Wnt /β-连环蛋白信号和upregulation PPARγ在ARVC已报告的12,13]。Gamma-catenin礼物与β-连环蛋白结构相似之处(31日]。在转基因小鼠,gamma-catenin把核,与β-连环蛋白竞争和抑制规范化Wnt /β-连环蛋白信号通过TCF / LEF转录因子(82年,83年]。这导致增强脂肪形成,从而总结人类ARVC的表型(11- - - - - -13]。

6.4。失活的PPARγ和Wnt /β-连环蛋白通路的激活结肠癌

Beta-catenin-TCF / LEF信号被激活在结肠癌84年]。核β-连环蛋白的积累,预后不良的一个标志,推动癌症细胞增殖。激活Wnt信号可以通过发生APC基因突变,这使结肠癌的发展(85年]。在结肠癌细胞,激活Wnt /β-连环蛋白的途径减少PPARγ活动(86年]。β-连环蛋白还可以与RXRα。在APC- - -p53突变结直肠癌细胞RXR受体激动剂活性通过RXRαβ-连环蛋白。RXR alpha-mediated致癌β-连环蛋白的失活发生在与减少细胞增殖(87年]。突变PPARγ与人类结肠癌(88年]。在正常untransformed细胞,PPARγ诱发CPD通过CBD的PPARγ和β-连环蛋白的TCF绑定域(图1)。在转化细胞,没有致癌β-连环蛋白降解。在结肠致癌,PPARγ能抑制癌基因表达下调肿瘤发生的β-连环蛋白(89年]。早期治疗通过PPARγ受体激动剂,在致癌作用的发病之前,可能阻止肿瘤的发展。在许多细胞类型,PPARγ受体激动剂诱导抗癌效果,可能由于他们的抗增殖和prodifferentiation效果。Troglitazone抑制肿瘤的发展源于结肠癌细胞(90年]。在移植肿瘤来源于人类结肠癌细胞,troglitazone诱发的增长显著减少。Troglitazone喂啮齿动物减少异常的地穴疫源地的形成,这是一个发展的早期结肠癌癌(91年]。激活PPARγ诱发CPD细胞中表达一个APC-containing破坏复杂虽然致癌β-连环蛋白抑制PPARγ目标基因的表达(6]。突变致癌的TCF / LEF绑定域与PPARγ和β-连环蛋白导致减少互动抑制PPARγ活动(6]。相反,在某些情况下,PPARγ激活诱导有害procarcinogenic效果。因此,在APC最小值老鼠,用作人类家族性腺瘤息肉病模型,服用tzd增加结肠肿瘤的数量(92年,93年]。许多研究关于癌症和PPARγ关注潜在的雇佣PPARγ受体激动剂在癌症治疗。作为单一疗法,PPARγ受体激动剂诱导小成功的临床试验。结果与综合治疗已被证明承诺文化和动物模型。PPARγ的作用作为一个肿瘤抑制和诱导肿瘤干细胞的分化也被调查。各种结论关于PPARγ突变在癌症的患病率已经观察到(94年]。

6.5。失活的PPARγ和Wnt /β-连环蛋白通路的激活2型糖尿病

服用tzd是强有力的insulin-sensitizers服用tzd和某些代表治疗2型糖尿病的治疗目标。然而,PPARγ在众多的参与途径产生负面副作用服用tzd PPARγ激活后在组织或细胞不是担心疾病95年]。PPARγ可以激活GLUT2和门将在肝细胞和服用tzd有助于引起的有利影响,改善2型糖尿病患者的血糖稳态。此外,显性负突变PPARγ基因与严重的高血糖患者。这提供了一种遗传PPARγ和2型糖尿病之间的联系(96年]。人类与显性负突变PPARγ清单局部脂肪代谢障碍和严重的外围和肝胰岛素抵抗[97年]。tnf的表达,导致胰岛素抵抗,降低PPARγ配体,这表明insulin-sensitizing服用tzd有关其消炎效果(98年]。PPARγ的表达显著降低肥胖的2型糖尿病患者比非糖尿病的肥胖受试者(99年]。

Wnt /β-连环蛋白信号通路参与了糖尿病[One hundred.]。Wnt信号和TCF7L2肝醣类的负调控,和TCF7L2属于下游效应器的胰岛素在肝细胞(101年]。Wnt /β-连环蛋白可能代表了糖尿病和癌症之间的联系,由于强烈的遗传关联特定TCF7L2 (TCF4)基因的多态性和糖尿病(102年,103年]。TCF7L2多态性增加患2型糖尿病的风险(104年- - - - - -106年]。LRP5突变导致糖尿病和肥胖的发展(107年]。Wnt通路参与glucose-induced胰岛素分泌(108年)和生产的肠促胰岛素激素glucagon-like peptide-1 [109年- - - - - -111年]。在Wnt5B多态性与2型糖尿病的风险更高(112年]。否则,人类LRP5基因地图内IDDM4地区11号染色体上的问题(113年,114年]。相反,TCF7L2击倒增加人类胰腺β细胞凋亡,减少胰腺β-细胞扩散和分子生物学胰岛素分泌(115年]。

7所示。结论

PPARγ表达下调,而规范Wnt /β-连环蛋白通路调节在2型糖尿病和结肠癌。Wnt激活一些关键代谢关键酶,如此后两个病态。在结肠癌,这导致有氧糖酵解或Warburg效应。减少PDH活动调节此后修改代谢灵活性,电池的容量调节葡萄糖和脂肪酸氧化。葡萄糖和脂肪酸氧化之间的竞争发生在PDH复杂,水平的活动减少了此后。在结肠癌,部分偏差对乳酸有助于蛋白质合成丙酮酸,这是细胞生长和增殖所必需的。这些主要的代谢变化引起的调节Wnt /β-连环蛋白信号和表达下调PPARγ可能部分解释经常遇到2型糖尿病和结肠癌之间的联系。

缩写

APC: 腺瘤息肉病杆菌
ARVC: Arrhythmogenic右心室发育不良/心肌病
CPD: β-连环蛋白蛋白酶体降解
生物多样性公约: 连环蛋白结合域
近年来: 蓬乱的
EMT: Epithelial-mesenchymal过渡
Fzd: 卷曲的
GK: 葡糖激酶
过剩: 葡萄糖转运蛋白
GSK-3beta: 糖原合酶kinase-3beta
igf - 1: 胰岛素生长因子
LDH-A: 乳酸dehydrogenase-A
LRP5/6: 低密度脂蛋白受体相关蛋白coreceptors 5/6
LRP5/6: 低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6
MCT-1: 乳酸Monocarboxylate transporter-1
PPAR gamma: 过氧物酶体proliferator-activated受体γ
pgc - 1: 过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1α
PDH: 丙酮酸脱氢酶
此后: 丙酮酸脱氢酶激酶
RXRα: 类维生素a X受体α
TCF /中位数: t细胞因子/淋巴增强因子
TZD: Thiazolidinedione
柠檬酸: 三羧酸。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

伊夫Lecarpentier,维克多·克拉斯、亚历山大·法兰和jean - louis赫伯特有同等重要的作用,这篇评论。

确认

作者要感谢克利斯朵夫洛克博士,临床研究中心的主任,禁令试行期医院,和文森特先生Gobert,临床研究中心的行政经理,禁令试行期医院,禁令试行期,法国,因为他们的宝贵支持必要的研究设施用于这项研究。手稿被布莱恩·基奥修博士学位。