Transcriptome-Wide分析揭示了PPAR的角色γ控制山羊乳腺上皮细胞的脂质代谢

文摘

探讨过氧物酶体的大规模效应proliferator-activated受体(PPARG在山羊乳腺上皮细胞(GMEC),一个寡核苷酸微阵列平台在细胞overexpressing用于转录组分析PPARG和有或没有孵化罗格列酮(PPAR ROSIγ受体激动剂)。总共1143个差异表达基因由于发现治疗(度)。动态影响的方法(DIA)分析发现最影响和诱导途径”在线粒体脂肪酸伸长,”“粘多糖硫酸biosynthesis-keratan”和“磷酸戊糖途径。“数据突出的核心作用PPARG牛奶中通过控制脂肪酸伸长脂肪酸代谢,生物合成的不饱和脂肪酸,脂质形成和脂质分泌;此外,它的作用与碳水化合物代谢促进中间体的生产所需的牛奶脂肪合成。监管机构表示,分析上游PPARG参与多种生理过程通过控制或交叉与其他关键转录因子等PPARD和NR1H3(也称为liver-X-receptor -α)。这个transcriptome-wide分析代表第一次尝试更好地理解在反刍动物乳腺细胞生物PPARG表达的相关性。总的来说,数据的重要性凸显了PPARG乳腺脂质代谢和转录因子控制。

1。介绍

反刍动物奶产品是现在全世界常见和流行。牛奶脂肪乳制品的重要组成部分,是一个主要贡献者膳食能量密度。不饱和碳链脂肪酸的浓度更高负责羊奶的特征“淫乱的气味,也带来独特的感官属性(1]。因此,理解机制改变牛奶羊奶的脂肪酸成分可能导致进一步的改善营养价值。最近的证据表明,牛奶脂肪合成是由关键转录因子包括过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARG)[2,3]。

证实PPARG是一个关键的转录因子控制脂肪形成,各细胞葡萄糖代谢nonruminants [4- - - - - -6]。绑定后的配体(如罗格列酮(ROSI)或吡格列酮),PPARG导致受体的构象变化7,8),然后用RXR形式heterodimeric复杂蛋白质和结合PPAR响应元件(PPRE)目标基因的上游9]。通过控制下游基因,PPARG调节脂肪细胞的分化,促进人类和啮齿动物的胰岛素敏感性7]。PPARG的激活也增强巨噬细胞脂质吸收以及脂质出口和抗炎作用[10]。

在牛细胞,激活的PPARG与罗格列酮提供证明PPARG可以控制牛奶中脂肪合成相关基因的表达(11]。从山羊表明当前的数据PPARG调节基因参与三酰甘油在乳腺上皮细胞合成和分泌12]。它也证明了PPARG刺激的合成不饱和脂肪酸在乳制品山羊乳腺上皮细胞(GMEC)通过控制stearoyl-coenzyme desaturase (镜头分割)[2]。此外,我们最近的数据显示,PPARG可以调节通过调节脂质积累Perilipin 2 (PLIN2)基因表达在GMEC [13]。虽然有些工作(2,3)已经完成研究的功能PPARG在反刍动物乳腺细胞,一个全面的数据集的基因改变PPARG是不可用的。

微阵列分析提供了一个有效的工具,同时研究多种基因的表达在回应一个给定的组织或细胞治疗或生理状态。它已广泛应用于牛不同治疗之间的基因差异表达研究或生理条件(14- - - - - -16]。结构基因组对家养动物的研究表明,山羊是密切相关的物种17]。以前的证据强烈暗示跨物种杂交可能使用牛互补脱氧核糖核酸微阵列基因表达研究山羊(18- - - - - -20.]。

本研究的主要目的是评估的潜在作用PPARG在全球范围内GMEC。目的,微阵列分析被用来检测GMEC过度后的转录组变化PPARG。结果表明,PPARG增益函数引起的超过1000个差异表达基因(度),其中大部分是与代谢途径有关。

2。实验部分

2.1。细胞培养和治疗

乳腺上皮细胞被分离从高峰哺乳西农萨能奶山羊山羊如前所述[21]。细胞培养的细节描述最近[3,12]。GMEC约80%的文化融合与的腺病毒转染上清液(Ad-PPARG或Ad-GFP)。转染GMEC培养与PPARG-specific配体ROSI(美国BioVision) (PPARG + ROSI)或控制(二甲亚砜(DMSO)](σ,圣路易斯,密苏里州,美国)(PPARG + DMSO和Ad-GFP + DMSO)在50岁μ米24 h后最初的文化,然后收获在48小时(24小时后)RNA的提取。腺病毒表达的生成和应用PPARG (Ad-PPARG)描述了其他地方2]。每个治疗进行了一式三份。

2.2。总RNA提取

程序总RNA提取、净化和qPCR最近描述(22]。使用RNA提取总RNA从GMEC准备纯细胞工具包(Tiangen生物技术有限公司、北京、中国)根据制造商的协议。RNA用于qPCR是对待DNAase (Tiangen生物技术有限公司、北京、中国)删除基因组DNA污染。互补脱氧核糖核酸的合成进行了使用的脚本™RT工具包(豆类生物公司,首先,日本)根据制造商的指示。

2.3。微阵列

选择一个安捷伦平台进行微阵列实验(44 k牛(V2)基因表达微阵列芯片,安捷伦科技公司)后,制造商的协议。短暂,总共200 ng的RNA样品被用来生成第一链cDNA、反向转录的cRNA使用低投入快速amp标签工具包(安捷伦科技公司)。由此产生的cRNA与Cy3或Cy5荧光染料标记,纯化使用RNeasy minispin列(试剂盒),随后,筛选了30μL DNase-RNase-free水。NanoDrop nd - 1000(热费希尔科学Inc .,沃尔瑟姆,MA)和生物分析仪2100(安捷伦科技)是用来证实制造商的产量至少0.825推荐标准μ克/μL和RNA的完整性,分别。

2.4。实时定量PCR (qPCR)

从微阵列的结果验证通过qPCR选择面板的15个基因被认为是重要的脂肪酸的新陈代谢。基因名称和引物用于这项研究报告支持文件1(在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/9195680)。一对引物的设计和验证方法和qPCR如前所述[12]。qPCR数据的归一化三个内部控制基因,广泛表达,Prefoldin-Like伴侣蛋白(UXT),线粒体核糖体蛋白L39 (MRPL39)和核糖体蛋白S9 (RPS9)。

2.5。数据分析

微阵列数据规范化使用统计分析使用方差分析之前洛斯GeneSpring(安捷伦科技)。之间的差异相对表达PPARG与欺诈,PPARG + ROSI与欺诈,PPARG + ROSI与PPARG未经调整被认为是重要的和褶皱的变化大于或低于223]。qPCR数据是改变了之前统计分析。数据分析使用一个广义线性模型(GLM)使用SAS与治疗(CON, PPARG PPARG + ROSI)作为主要的效果。意义被宣布在。

2.6。数据挖掘

数据开采的综合系统生物学方法应用新开发的动态影响的方法(DIA) [24)和一个上游基因网络分析使用创新路径分析(IPA) [14]。基因和基因组的京都百科全书(KEGG)通路和基因本体论(去)生物过程分类数据库的牛被用于DIA的功能分析。数据分析使用DIA的详细方法是前面描述的(14]。IPA知识库用于预测预期之间的因果影响上游(即监管机构和目标。度)。

3所示。结果

3.1。数量(度)的差异表达基因微阵列数据

总的来说,有超过1398度检测到芯片。其中,只有基因(1143)与牛Entrez基因注释ID显著差异()和2倍变化比率被用于分析。度表示的数量显著差异表达细胞overexpressing PPARG ROSI相比之下,细胞没有ROSI(图1)。与控制相比,有464度调节和536度下调PPARG + ROSI与场骗局PPARG的超表达没有明显改变转录组,但是有72个调节和22个表达下调的基因。相比与细胞表达PPARG没有ROSI,分析表明数量的调节和表达下调度是221年和483年,分别。

3.2。整体的总结KEGG类别

使用DIA,估计摄动的生物通路所代表的是“影响”,而扰动的总体方向是由“通量”(或方向的影响)24]。DIA提供摘要KEGG通路的类别和子类别(图的形式3)改变的治疗。每个通路的细节发表在S3支持文件。

按照度图的数量1,KEGG途径分类更有影响的两个比较相关细胞ROSI对待。在这些途径中,类别“新陈代谢”是最影响(图2)。除了通路内的子范畴“生物合成其他二次代谢物,”“核苷酸代谢,”和“氨基酸代谢,”所有的其他子目录内代谢影响的比较值> 25 PPARG + ROSI欺诈。

类似的诱导效应被发现与PPARG PPARG + ROSI的比较。除了轻微抑制“多糖生物合成和代谢的比较PPARG + ROSI案子,最明显的代谢途径包括“碳水化合物的新陈代谢,激活“能量代谢,”“脂质代谢,”“氨基酸代谢,”“其他氨基酸代谢”“多糖生物合成和代谢,”“代数余子式和维生素代谢,”“多酮类化合物和萜类化合物代谢,”和“外源性物质降解和代谢。“与对照组相比,只有过度PPARG弱影响途径类别除了“新陈代谢”。

根据冲击值,类别“基因信息处理,”“环境信息处理”,“细胞的过程,”和“有机系统”也被改变的比较PPARG + ROSI场骗局然而,大部分的流量值略激活或没有改变。在PPARG + ROSI对PPARG,通量的四类被抑制或表现出没有变化。

3.3。最影响KEGG通路

DIA分析显示,受到最大影响的途径是“线粒体脂肪酸伸长”通量> 60岁,紧随其后的是“粘多糖生物合成”(图3)。类别包含“线粒体脂肪酸伸长,”“磷酸戊糖途径”,“乙醛酸和dicarboxylate新陈代谢,”“核黄素新陈代谢,”“烟酸和烟酰胺的代谢,”“PPAR信号通路,”和“泛酸盐和辅酶a生物合成”是高度激活。相比之下,途径“鞘糖脂biosynthesis-globoseries”和“叶酸生物合成被抑制了。

尽管“粘多糖生物合成”是第二个最有影响的途径,它略被激活PPARG。“鞘糖脂生物合成”是高度抑制PPARG的激活。在排名前十的总体影响最大术语中,只有PPARG属于“内分泌系统”;其他人属于“新陈代谢”(图3)。

3.4。由qPCR选择基因的表达

选择15个基因被认为是重要的脂肪酸代谢评估微阵列数据的可靠性。总体而言,> 80%的基因来衡量qPCR结果认为类似于微阵列数据。与对照组相比,细胞overexpressing PPARG + ROSI改变更多的基因没有ROSI PPARG相比。中基因的上游转录因子调控网络的表达水平NR1H3,PPARG,SREBF2,和PPARD由qPCR类似于微阵列,而数据的SREBF1和PPARGC1A不太敏感的微阵列与qPCR(图4)。微阵列之间的对比反应和qPCR也观察到FASN。

3.5。上游监管机构

符合度的数量,有大量的上游转录监管机构的比较PPARG + ROSI和欺诈以及PPARG + ROSI和PPARG。所有的上游调节转录监管机构和他们的潜在目标中描述的数据5,6,7。在upsteam转录监管机构与PPARG与反对,有两个相关的脂质代谢包括PPARG和CCAAT /增强子结合蛋白(C / EBP),α(CEBPA)。比较PPARG + ROSI案子,八个上游转录监管机构调节:激活转录因子3 (ATF3),CEBPA小君protooncogene (小君),同源框A9 (HOXA9),缺氧诱导因子1α(HIF1A)、NR1H3、过氧物酶体proliferator-activatedδ受体(PPARD),PPARG(图6)。其中,CEBPA,NR1H3,PPARD,和PPARG是经典的转录因子与脂质代谢有关。与PPARG + ROSI与诈骗相比,比较PPARG + ROSI PPARG较低数量的调节上游转录监管机构包括HIFA、核转录因子、红细胞2 3 (NFE2L3),NR1H3,和PPARG(图7)。

几个上游转录监管机构被抑制的比较PPARG + ROSI和欺诈以及PPARG + ROSI和PPARG S1和S2(数据)。与反对PPARG + ROSI相比,转录监管机构早期生长反应1 (EGR1),CXXC手指蛋白1 (CXXC1),neurogenin 1 (NEUROG1)、蛋白质抑制剂激活统计1 (PIAS1),多形性腺瘤的基因1 (PLAGL1),4 (Kruppel-Like因素KLF4),RXRA,GFI1B,KLF5,KLF6,RARG,MYOD1,SOX2被抑制了。类似于PPARG + ROSI与欺诈,基因的表达NEUROD1,KLF4,KLF6,CXXC1,KLF5,RXRA,肌原性的分化1 (MYOD1)、PIAS1性别决定区域Y盒2 (SOX2)和生长因子独立1 b转录抑制因子(GFI1B)也抑制与PPARG PPARG + ROSI的比较。

4所示。讨论

由于不可用山羊微阵列和结构基因组的山羊是牛物种密切相关,牛数组已经成功适应和应用于研究山羊乳腺组织(20.,25],山羊卵巢[26],羊奶白细胞(27]。进一步探索转录组PPARG增益变化的函数,一个商业whole-transcriptome牛微阵列是目前研究中使用。数据显示,接近1000度改变的超表达PPARG +化学受体激动剂ROSI。最影响类别由PPARG与新陈代谢有关,而同意前面的研究结果证明PPARG在脂肪生成中起着核心作用[28]。此外,分析基因的一个子集qPCR与微阵列数据显示高度的协议。

DIA是有效的分析数据从多个治疗比较24,29日]。整体最影响途径在目前的研究中,在“在线粒体脂肪酸伸长,”“粘多糖硫酸biosynthesis-keratan”和“鞘糖脂biosynthesis-globo系列”小说,生物的兴趣。在脂肪细胞中,PPARG促进脂肪酸的吸收和储存能源(7]。我们之前的数据也显示PPARG刺激相关基因的表达三酰甘油(标签)合成GMEC [3,12]。因此,我们将发现标记合成是最影响途径在目前的研究。的发现“线粒体脂肪酸伸长”是最影响支持hydroxyacyl-CoA脱氢酶的高表达,α亚基(HADHA),hydroxyacyl-CoA脱氢酶、β亚基(HADHB),这两种脂肪酸伸长的病原反应的酶。此外,这些基因似乎在GMEC潜在PPARG目标基因。符合促进脂肪酸伸长、长链脂肪酸的吸收也诱导,因为CD36(3)和溶质载体家庭27(脂肪酸转运体),成员6 (SLC27A6调节(图)2)。

qPCR和微阵列显示长链酰coa合成酶的表达1 (ACSL1)是由超表达增强的PPARG ROSI(图2)。ACSL1催化游离脂肪酸的转换(远期运费协议)到他们的激活酰coa衍生品,进而应用于细胞β氧化,合成或reacylation许多不同的细胞脂质或其他细胞过程。以前的数据表明FA激活发生在牛乳腺组织主要通过ACSL1由于它的信使rna是ACSL中最主要的亚型(30.,31日]。

very-long-chain FA的合成是由脂肪酸desaturases 1 (FADS1)和2 (FADS2)添加的双键和PUFA的位置和合成二十碳五烯酸(20:5n-3)和二十二碳六烯酸(22:6n-3)。在这项研究中,这一事实的表达FADS1显著调节PPARG-overexpressing细胞表明这个核受体可能提高多不饱和脂肪酸的生物合成。这些数据表明FADS1可能是一个PPARG的目标。因此,我们假设ω- 3和ω- 6比牛奶脂肪含量的增加可以通过PPARG在乳腺细胞的激活。事实上,子类的事实支持的假设是“不饱和脂肪酸的生物合成”是前30名类别在这项研究中(文件S3)。

perilipin (PAT)家族(32- - - - - -34)和细胞death-inducing DFF45效应(艾哈迈德)家庭35,36在脂质形成发挥关键作用。在目前的研究中,upregulation的标记PLIN2在PPARG-overexpressing GMEC与最近的数据表明是一致的PPARG可以直接绑定到子PLIN2和调节脂质形成GMEC [13]。是不为人熟知的角色CIDEA在反刍动物乳腺细胞中脂滴的形成;然而,这是唯一CIDE同种型后调节明显过度的PPARG + ROSI。这表明CIDEA是一个PPARG的目标。

除了PPAR家庭,关键转录因子SREBF1,NR1H3,CEBPA,H1F1A,小君,和HOXA9也有显著改变回应PPARG有或没有ROSI获得的功能。PPARG和之间的相声SREBF1和NR1H3是我们最近的论文中描述2,3,12)和完全同意目前的数据表达SREBF1和NR1H3增强了超表达的PPARG加上ROSI。出来的数据分析表明过度PPARG下来——或者调节这些上游转录因子进一步支持我们之前的假设PPARG调节脂肪酸代谢相关的基因网络直接或间接的方式(3,12]。总的来说,结果表明,山羊乳腺组织严重依赖PPARG调节基因诱导大量的牛奶脂肪合成和分泌。

通路”粘多糖硫酸biosynthesis-keratan”参与的合成硫酸角质素(KS);因此,它的显著激活表示PPARG可以控制通过调节炎症反应的合成硫酸角质素。假说是一致的作用PPARG在炎症nonruminants [37- - - - - -40]。因此,这一发现是小说和KS合成更多的研究似乎有更好地理解其在炎症过程中的作用,例如,在乳腺炎的发病。

“磷酸戊糖途径”的高活化超表达的PPARG表明,它促进了高效利用葡萄糖GMEC产生基质支持其他细胞过程。的高激活葡萄糖氧化或其他碳水化合物代谢通路PPARG-overexpressing GMEC支持机制的观点PPARG在哺乳期乳腺改变代谢途径;也就是说,PPARG促进碳水化合物代谢生产中间体为牛奶乳糖合成脂肪酸代谢和其他方面(41]。

由于所使用的芯片平台的限制29日),从目前的研究结果的解释有一定的局限性。例如,使用微阵列平台不能完全覆盖在山羊基因组功能注释的基因。此外,山羊和牛基因组之间的差异难免会错过一些基因。在未来,山羊应该使用特定的益生元微阵列或下一代测序确认造成的转录组变化PPARG获得的功能。然而,在这种背景下,目前的转录组分析提供了一个初始全球洞察生物过程改变PPARG在反刍动物乳腺细胞。

5。结论

使用跨物种杂交微阵列数据,目前的数据支持的角色PPARG激活等生物过程和超越牛奶脂肪合成。数据显示整体增加代谢与合成代谢大幅增加,尤其是涉及脂肪酸合成和葡萄糖的利用率。最影响方面强调了监管的作用PPARG在脂肪酸伸长。磷酸戊糖途径是高度激活PPARG提出一个重要的角色在碳水化合物代谢中间体生产的牛奶脂肪新陈代谢。

上游监管机构分析表明PPARG控制分子过程通过一个广泛的相声水平与其他信号通路,例如,小君和CEBPA。所有这些数据支持我们之前的假设PPARG中起着重要的作用在GMEC牛奶脂肪代谢。此外,数据还发现了一个可能的作用PPARGGMEC反应炎症通过“粘多糖硫酸biosynthesis-keratan”途径。总之,这些数据强调了强大的转录调控PPARG在GMEC新陈代谢。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

Hengbo史和Wangsheng赵同样对本文亦有贡献。

确认

这项工作是共同支持中国的转基因新物种繁殖计划(2014 zx08009 - 051 b)。

补充材料

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