PPARγ作为一个小说在肺癌治疗目标

文摘

肺癌是癌症相关死亡的主要原因,超过一半的患者在疾病的早期诊断的时候,因此面临着不良预后。这种可怕的情况提出了一个在预防和治疗新方法的必要性。过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ配体依赖性转录因子)是一个属于核激素受体超家族。参与脂肪细胞的分化和葡萄糖和脂质稳态是公认的,但现在越来越多的证据表明,PPARγ也可能作为肿瘤抑制,抑制肺癌原发肿瘤和转移的发展和其他恶性肿瘤。除了prodifferentiation、抗增殖和proapoptotic效果,PPARγ受体激动剂可以防止癌细胞获得迁移和入侵能力必不可少的成功的转移。血管生成和某些基质金属蛋白酶和细胞外基质的分泌蛋白在肿瘤微环境也受PPARγ。综述当前的文学亮点PPAR的潜力γ受体激动剂作为小说在肺癌治疗模式,作为单一疗法或细胞毒性化疗结合标准。

1。介绍

肺癌是癌症相关死亡的主要原因,占总数的25%以上1]。它分为两个大类,小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。非小细胞肺癌,包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌,是更为常见,总计高达85%的肺癌,而SCLC代表剩下的15% (2,3]。与许多其他癌症,看到伟大的改善5年生存在过去3年中,所有肺癌患者的5年生存相对仍低于18%1,4]。这部分是因为超过一半的肺癌诊断处于高级阶段(1),5年存活率约2%在这组4),还因为治疗进展缓慢1]。因此,新方法预防、早期发现和治疗迫切需要加强临床结果。

许多肿瘤出现由于获取细胞去分化的能力或躲避终端分化,无限制地增殖,逃避凋亡。治疗干预扭转这些过程在癌症治疗仍是一项重要战略。吸引了很多感兴趣的一个方法是激活核激素受体,这表明治疗潜在在几个主要的人类疾病5,6];受体激动剂对雌激素受体β,视黄酸受体-α类维生素a X受体prodifferentiation所证明的那样,抗增殖和/或proapoptotic效果在各种癌症和癌症相关的系统7]。核激素受体的另一个家庭,过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs),一直以它的作用在调节脂质和糖代谢(8,9]。现在也知道PPARs调节其他细胞过程,其中carcinogenesis-relevant细胞分化、增殖、生存和凋亡[10- - - - - -12),这些影响是通过介导的转录激活或PPAR目标基因的镇压9]。三个PPAR成员,PPARα,PPARβ/δ,PPARγ,由独立的编码基因,在人类13),每个显示了不同的结构和功能(9]。尽管每个发现无所不在地整个身体,表达水平可以在组织和模式之间差别很大是独一无二的每个受体类型(14- - - - - -16]。PPAR的作用γ在肺癌生物学是更好的理解和其潜在的作用作为一个肿瘤抑制更好比PPAR的特点α或PPARβ/δ(17]。

PPARγ从三种mrna转录-γ1,γ2,γ3不同网站的转录起始和拼接18- - - - - -20.]。PPARγ1发现mRNA在人类无所不在地[18),但PPAR的表情γ2和PPARγ3 mrna是更多的限制13]。有趣的是,γ1,γ3 mrna转化为不可区分的蛋白质(20.),导致检测蛋白质isoforms-PPAR只有两个γ1和PPARγ那人类,PPARγ1比PPAR更常见γ2 (19]。PPARγ,最初被称为脂肪细胞分化的关键调节器和葡萄糖和脂质稳态9,18),现在已经证明了其参与的生物学肺癌,如下详细讨论,以及在各种各样的其他癌症17]。

小细胞肺癌和非小细胞肺癌表达PPARγ(21- - - - - -25]。然而,受体被认为是在肺癌细胞不活跃,所显示细胞质积累反映激活失败,可能由于一些修改的功能域或在这些细胞没有配体(26]。事实上,PPAR体细胞丧失突变γ已确定基因与大肠癌癌的零星的发展;这些突变被证明导致有缺陷的配体结合和/或转录活动(27]。147年immunohistological分析原发性非小细胞肺癌肿瘤标本还透露,PPARγ表达与组织学类型和年级(10,28];高分化腺癌显示更高的PPARγ表达比低分化腺癌和鳞状细胞癌。这些研究提供的证据PPAR的重要性γ在肺癌。

大量的PPARγ天然和合成配体,已确定。天然分子包括饱和和不饱和脂肪酸,15-deoxy-Δ等类二十烷酸衍生物^12日,14日前列腺素J₂(15 d-pgj₂),氮化脂肪酸,如硝化亚油酸和硝化油酸可以激活PPARγ(18,29日,30.]。某些合成化合物,主要由thiazolidinediones噻唑烷二酮类),如吡格列酮、罗格列酮、troglitazone, ciglitazone,也被认为是强有力的PPARγ受体激动剂(18]。绑定的PPAR这些受体激动剂激活转录活动γ取代辅阻遏物,保持不活跃的状态,并允许它的受体二聚化类维生素a X受体和绑定到特定的过氧物酶体扩散者的反应元素在其靶基因的启动子区域(9]。越来越多的证据表明,PPARγ受体激动剂/激活抗癌在大多数情况下,阻碍扩散、增长、发展和诱导分化和凋亡在肺癌15,17,23,25]。PPAR的潜力γ受体激动剂作为一种新颖的治疗方法治疗肺癌因此引人注目。

2。PPARγ肺癌:多方面的效果

多种分子机制是PPAR的抗肿瘤效应的基础γ和其在肺癌的激活。其影响不仅是对癌细胞也对周围肿瘤微环境窝藏良性元素,如免疫系统的细胞,成纤维细胞,脂肪细胞,血液和淋巴管(31日]。除了蜂窝组件,肿瘤微环境包含非细胞的元素如生长因子、细胞因子、趋化因子和细胞外基质(ECM) (31日]。这些环境已被证明在肿瘤发展的各个阶段和关键部分进展与癌细胞(通过他们的互动31日]。研究表明PPAR日期γ激活阻碍肿瘤发展和进展通过调节分化、增殖,凋亡,癌症细胞的能动性和通过肿瘤微环境对肿瘤的生长和转移。

2.1。对肿瘤发生的影响

2.1.1。调控肿瘤细胞

PPARγ是一种细胞分化的关键调节器,受体的抗癌潜力的关键因素。如上所述,通常细胞去分化或躲避终端分化在致癌作用;因此,与细胞分化相关蛋白标记肿瘤细胞中表达下调。Gelsolin actin-binding蛋白质,就是这样的一个标志;是表示在许多癌症的低水平,包括肺癌,成为调节感应的在体外分化(25]。PPARγ由ciglitazone 15 d-pgj激活₂在多个非小细胞肺癌细胞系提高表达gelsolin,疯了,和p21,认为一般分化标记,同时减少肺lineage-specific标志物的表达与肺癌有关祖细胞粘蛋白1 (MUC1)和表面活性剂等蛋白质a (SP-A) [25]。值得注意的是,ciglitazone治疗也促进这些细胞形态学变化符合更成熟分化状态(25]。其他研究小组扩展这些发现表明这样的PPARγagonist-induced A549和NCI-H23 NSCLC细胞的分化反映了维持细胞外signal-regulated激酶1/2 (ERK1/2)激活与细胞分化[21,32]。PPARγ激活也诱发转化细胞腺癌与极性分化表型,这与正常上皮细胞(33]。这些研究加强抗癌和prodifferentiation PPAR的角色γ激活的肺癌。

PPARγ激活也可以阻碍细胞增殖和肿瘤的生长,促进细胞凋亡。这已经证明抗癌作用与各种各样的PPARγ配体在不同的肺癌细胞系以及小鼠肺癌模型。有趣的是,多个机制,这可能是部分依赖于细胞类型,负责这些抗增殖和proapoptotic PPAR的角色γ受体激动剂。Troglitazone抑制细胞生长和凋亡的SQ-5 NSCLC细胞通过刺激,PPARγ端依赖方式,增长被捕的mRNA和蛋白表达和DNA damage-inducible蛋白153 (GADD153)转录因子参与促进细胞凋亡(34]。同样,ciglitazone和15 d-pgj₂抑制细胞增殖和促进细胞凋亡的H345 H2081 SCLC细胞和H1838 H2106 NSCLC细胞(35]。然而,这种现象的潜在机制在这些细胞被发现upregulation p21表达的差别,对这些基因的细胞周期蛋白D1。罗格列酮在H1838抑制细胞增殖,PPAR H1792,非小细胞型肺癌A549细胞γ介导的抑制磷酸肌醇3-kinase PI3K / Akt信号和刺激磷酸酶和tensin同族体从染色体10 (PTEN)表达式[删除36,37]。Troglitazone还可以起到抗增殖作用引起细胞逮捕在多个非小细胞肺癌细胞系,细胞的积累就证明了这一点阶段,减少在S期细胞的数量(21,22,32]。在A549细胞,细胞周期阻滞是由于减少两个表达式细胞周期蛋白D和E[阶段监管机构,21]。虽然A549细胞的凋亡途径仍不受影响(21),troglitazone-mediated生长抑制的结果还存在3 -和9-dependent NCI-H23 NSCLC细胞凋亡,所显示的子细胞的数量的增加阶段(32]。调查涉及的信号通路在细胞凋亡的细胞显示b细胞的减少lymphoma-2 (bcl - 2)和Bcl-w表达式,持续ERK1/2和p38活化,减少压力激发了蛋白激酶(SAPK) / c-Jun n端激酶(物)表达式22]。最后,硫化苏灵大,属于PPAR的另一个类γ配体(非甾体类抗炎药),也已被证明能够降低anchorage-independent增长,一种常见的致瘤性,在非小细胞肺癌和小细胞肺癌细胞(38]。使用天然和合成PPAR也获得了类似的结果γ配体和PPARγ超表达(38]。

这些在体外发现了动物研究的支持。Troglitazone和吡格列酮以及硫化苏灵大显著降低原发性肿瘤增长的非小细胞型肺癌A549细胞异种移植小鼠模型(21,38]。此外,使用自发性肺腺癌的小鼠模型研究中,老鼠在哪里注射烟草致癌物、罗格列酮、吡格列酮治疗能显著降低肿瘤负荷,延迟疾病进展(39- - - - - -41]。这种抑制肿瘤恶化的增生腺瘤是抑制细胞增殖的结果(39]。也看到类似的结果在一个carcinogen-induced自发性肿瘤模型的肺鳞状细胞癌(40]。因此,prodifferentiation、抗增殖和proapoptotic PPAR的函数γ激活识别PPARγ受体激动剂作为肺癌有吸引力的代理。

2.1.2。调节肿瘤微环境

血管生成是一个正常的生理过程的新血管形成,癌细胞通常劫持成功建立原发性肿瘤和转移(42]。新肿瘤脉管系统允许超出极限,否则由被动氧气和营养扩散在初级和二级网站(42]。转移,它还提供了方便的访问的循环肿瘤细胞必须输入达到二级机关(43]。在正常情况下,血管生成的过程是严格监管的环境支持和反血管增生的因素;在肿瘤发生过程中,然而,proangiogenic因素支持,导致连续新血管形成(42]。这些肿瘤相关血管也高度渗透,与正常血管(42),进一步促进癌细胞贩运和转移。

血管内皮生长因子(VEGF)是一种行之有效的proangiogenic因素(42]。此外,科学家趋化因子家族的成员,包含一个ELR基序,如interleukin-8(引发;CXCL8),上皮neutrophil-activating蛋白78 (ena - 78;CXCL5)和growth-regulated致癌基因-α(GRO -α;处于),可以调节血管生成刺激内皮细胞的趋化作用,形成新的血管(44]。罗格列酮降低VEGF的分泌由路易斯肺癌(LLC)细胞和抑制血管生成,从而减少小鼠的肿瘤负荷(45]。同样,通过抑制分泌ELR-positive科学家从A549细胞趋化因子和内皮细胞的迁移,troglitazone和吡格列酮抑制血管生成在异种移植物模型(46]。除了通过抑制proangiogenic间接影响血管生成因素,PPAR的激活γ肿瘤相关内皮细胞中高度表达,也可以通过直接阻碍血管生成抑制内皮细胞生长(45]。此外,15 d-pgj₂已被证明诱导caspase-dependent凋亡内皮细胞(47),预计将有一个反血管增生的效果。

基质细胞,尤其是myofibroblasts,肿瘤微环境内的主要来源细胞因子,生长因子、基质金属蛋白酶(MMP)和基质蛋白,为肿瘤的生长提供重要的支持和发展15,48]。转化生长因子-β(TGF -β)信号诱导成纤维细胞分化成myofibroblasts [15),其本构活动已经检测到人类在病理条件下(48]。15 d-pgj₂、troglitazone ciglitazone,罗格列酮抑制TGF -β刺激人类原发性肺成纤维细胞分化成myofibroblasts [49,50一样,PPAR表达持续活跃γ在人类胚胎肺成纤维细胞(imr - 9050]。PPAR治疗γ受体激动剂也能抑制I型胶原蛋白生产这些人类肺成纤维细胞。TGF -β全身纤连蛋白表达同样是PPAR减毒的γ受体激动剂吡格列酮在人类血管系膜细胞(51]。这种抑制纤连蛋白表达的复制与PPAR H1838 NSCLC细胞治疗γ配体BRL49653 15 d-pgj₂,或者troglitazone [52]。增加一些ECM成分,包括纤连蛋白和I型胶原蛋白和顺向肿瘤微环境的改造,导致癌症的发病机理(53]。因此,这些抗癌肿瘤微环境的影响,结合血管生成的影响,进一步支持PPARγ受体激动剂治疗肺癌。

2.2。对转移的影响

PPAR的作用γ在肺癌超出原发肿瘤形成的监管;越来越多的证据表明,PPARγ激活抑制肿瘤转移。在一项研究中使用鼠标异种移植模型中,转移到肺部的A549细胞植入动物的背侧显著降低在响应troglitazone或吡格列酮(21]。此外,一些PPAR的肺部转移检测γagonist-treated小动物和更好的限制比接受安慰剂的动物(21]。同样,使用鼠肺原位肿瘤模型研究表明,PPARγ超表达废除H2122细胞的转移注入一个肺侧肺(或纵隔)损害细胞的入侵能力(33]。老鼠窝藏PPARγ-overexpressing H2122细胞存活最长控制动物。类似的观察是在一只老鼠LLC细胞异种移植模型植入皮下注射到老鼠的背地区(45];罗格列酮治疗完全阻塞肺转移,保留正常肺的架构,而控制小鼠的肺组织充满了转移性癌细胞。有趣的是,该研究的作者发现LLC的存在细胞的肺血管内rosiglitazone-treated老鼠同时检测没有在肺实质45),这意味着罗格列酮抑制肿瘤细胞的转移,防止外渗的循环,一个重要的步骤在肿瘤转移(54]。

PPAR的负面影响γ激活肿瘤转移进一步支持发现ciglitazone显著减少活动和总表达MMP-2 NCI-H157和H1299 NSCLC细胞(25)和罗格列酮增强了活动的组织金属蛋白酶抑制剂,这实质上降低了净蛋白水解活性基质金属蛋白酶(45]。基质金属蛋白酶ECM重塑和中断的关键调节因素55]。此外,某些基质金属蛋白酶的表达与肿瘤的转移潜力在小鼠模型,通常与人类不同类型的癌症患者预后不良(55),从而支持PPAR的重要性γ介导的抑制MMP在肿瘤恶化的背景下。

收购转移潜能往往伴随着改变某些细胞粘附分子的表达。有些癌上皮,上皮细胞通过细胞间附件表在一起并保持静止状态的细胞,成为表达下调,而粘附分子与增强细胞迁移有关,如N-cadherin,调节(54]。这个开关在钙粘素的表达被认为是生理过程的标志指定epithelial-mesenchymal过渡(EMT)。癌症细胞的激活这个项目促进转移(54通过与顺向传播失去细胞间粘附,形态变化,促进迁移和入侵,蛋白水解酶的分泌和抗细胞凋亡。

TGF -β信号驱动这些细胞可以修改,调制一组转录因子如蜗牛、蛞蝓,扭曲,锌指E-box-binding同源框1/2 (ZEB1/2) [54),和增强TGF -β表达式在许多恶性肿瘤,包括肺癌,涉及肿瘤晚期的转移潜力(56]。TGF -β已被证明在A549细胞,诱导EMT从立方上皮形态表现为表型转换到一种细长的间叶细胞以及细胞间连接的损失(57]。这种细胞形态学的改变伴随着钙粘蛋白的表达和增强预测转变迁移和入侵能力。Troglitazone和罗格列酮块TGF -β全身的EMT,防止钙粘蛋白表达的差别,对这些基因的upregulation N-cadherin和其他间充质细胞标记(58]。作者进一步PPAR的anti-EMT效应特征γ激活显示troglitazone和罗格列酮逆转的许多改变A549细胞接受TGF -β全身的EMT;这两个PPARγ受体激动剂保持细胞间粘附,抑制细胞迁移和入侵,废除MMP-2 MMP-9分泌。PPAR EMT的镇压行动γ激活被发现通过抑制SMAD3转录活动,TGF -一个下游组件β信号所必需的EMT的感应。从他们的其他数据如预期,这些作者还发现,肺癌A549细胞的转移通过尾静脉注入小鼠也减少了troglitazone治疗。

转移是癌症患者的发病率和死亡率的重要来源,和超过一半的肺癌患者港远处转移的诊断(1]。因此,PPAR的能力γ受体激动剂抑制的发展不仅原发性肿瘤,而且转移使他们在肺癌治疗的应用前景。

3所示。PPARγ受体激动剂对肺癌:临床证据和合作建立了治疗

PPAR的承诺作用γ受体激动剂作为肺癌的治疗药物,建议通过实验研究,也被记录的临床资料。回顾性分析87678例糖尿病男性患者(11289服用TZD和76389使用者)10个退伍军人医疗中心发现服用TZD降低33%在随后的诊断肺癌,虽然没有发现服用TZD的影响在结肠癌和前列腺癌的发病率59]。此外,肺癌的风险减少在非裔美国人服用TZD更高。这是高度相关的肺癌的发病率和死亡率是最高的在非西班牙裔黑人男性1]。值得注意的是,这种分析只关注糖尿病患者,排除那些先前存在的癌症。因此,它也有待确定这种相关性是否适用于非糖尿病患者的人口。为此,临床试验(NCT00780234),代表了一个更一般的人口目前正在评估的影响吡格列酮的化学预防肺癌。

PPARγ受体激动剂与传统化疗药物还显示出协同效应,提高他们对癌细胞的细胞毒性的影响。结合PPARγ配体如罗格列酮和GW1929肺癌的铂类药物常用的治疗,如顺铂和卡铂,协同抑制增长的多个非小细胞肺癌细胞系(60]。的协同效应也观察异种移植联合治疗肺癌模型以及自发结肠癌模型,没有额外的毒性的动物。调查这两个类之间的机制协同作用的药物发现PPARγ激活降低金属硫蛋白的表达,以他们在抵抗的角色从铂铂类药物通过保护细胞毒性。类似的在体外和在活的有机体内结果报告的另一个研究小组使用PPARγ受体激动剂troglitazone吡格列酮和化疗药物顺铂和紫杉醇61年]。分子之间的作用机制是不同的两个研究,然而。在后者的研究中,作者观察到只有当化疗药物联合治疗的好处之后,而不是之前,PPARγ受体激动剂治疗和得出结论,这种现象可能是由于PPAR的感应γ表达对顺铂和紫杉醇治疗(61年]。

除了传统的细胞毒性化疗,在过去2年靶向治疗,攻击负责肿瘤发生的特定分子获得该领域关注的(62年]。PPAR的协同效应γ受体激动剂已经证明这种新的治疗药物。罗格列酮提高吉非替尼的抗增殖作用,表皮生长因子受体抑制剂,在A549细胞(37]。troglitazone和洛伐他汀,抑制剂3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme还原酶(β-还原酶),还显示了显著的强抑制CL1-0比使用单一药物治疗肺腺癌细胞生长(63年]。

4所示。结论

对大量的实验数据结合人类数据支持PPAR的回顾性分析γ作为一个有前途的治疗目标在癌症。除了证明其有效性,作为单一疗法对肺癌,PPARγ受体激动剂也显示与标准化疗协同效应和潜在的预防化疗抵抗。这些属性表明PPARγ受体激动剂,结合其他疗法目前在使用或在临床试验中,代表一种新颖的、有吸引力的方法治疗肺癌。另外,应进行精心设计的临床试验,测试这些药物的疗效和安全性在肺癌的治疗中。

缩写

15 d-pgj2:	15-Deoxy-Δ12日,14日前列腺素J2
bcl - 2:	b细胞lymphoma-2
ECM:	细胞外基质
EMT:	Epithelial-mesenchymal过渡
ena - 78:	上皮neutrophil-activating蛋白质78
ERK1/2:	细胞外signal-regulated激酶1/2
GADD153:	153年增长逮捕和DNA damage-inducible蛋白质
GRO -α:	Growth-regulated致癌基因,α
β-还原酶:	3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme一个还原酶
引发:	Interleukin-8
物:	小君n端激酶
有限责任公司:	Lewis肺癌
MMP的:	基质金属蛋白酶
MUC1:	粘蛋白1
非小细胞肺癌:	非小细胞肺癌
PI3K:	磷酸肌醇3-kinase
PPAR:	过氧物酶体proliferator-activated受体
PTEN:	磷酸酶和tensin同族体从10号染色体中删除
SAPK:	压力激发了蛋白激酶
SCLC:	小细胞肺癌
SMAD3:	SMAD家庭成员3
SP-A:	表面活性剂蛋白质a
TGF -β:	转化生长因子-β
TZD:	Thiazolidinedione
VEGF:	血管内皮生长因子
ZEB1/2:	锌指E-box-binding同源框1/2。

信息披露

本文中的内容并不代表美国退伍军人事务部的观点或美国政府。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的绩效评审奖从美国退伍军人事务部和美国国立卫生研究院的资助HL093196 AI125338 (Raju c . Reddy)。

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