文摘
过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ)是现在公认的重要调制器白细胞炎症反应和功能。它的免疫调节功能研究了在各种情况下,包括肺部细菌感染和中枢神经系统,败血症和条件,如慢性肉芽肿性疾病。尽管人们普遍认为,PPARγ有利于激活宿主细菌感染期间通过其消炎和抗菌性能,PPARγ受体激动剂也能抑制宿主的免疫反应,在某些情况下会加剧感染通过促进白细胞凋亡和干扰白细胞迁移和浸润。在本文我们将讨论PPAR的角色γ及其与关注的激活在细菌感染,PPAR的潜力γ受体激动剂和拮抗剂作为新的治疗模式。我们得出这样的结论:调整PPAR的剂量和时间γ兴奋剂管理、基于主机的能力抗菌防御和炎症反应和组织损伤的程度,实现基本平衡是至关重要的职业——抗炎对免疫系统的影响。
1。介绍
转录因子家族指定过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)一直是研究它的作用在调节脂质和糖代谢(1,2]。最近,PPARs在免疫调节中的作用已经认识和强烈的主题调查(1,2]。PPARs表达各种细胞的免疫系统包括单核细胞、巨噬细胞、B和T淋巴细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞和肥大细胞1]。在这次审查中,我们讨论PPAR的角色γ特别是在细菌感染。
PPARs属于核激素受体超家族,调节多种基因(2]。有三个PPARs由单独的基因编码:PPARα,PPARβ/δ,PPARγ(3]。三个PPARs有不同的结构,功能,和组织分布(4]。PPARγ显著的受到重视,脂肪细胞分化的关键调节器以及葡萄糖和脂质稳态(2,4]。PPARγ可以从三个不同的mrna转录,γ1,γ2,γ3,根据网站的转录起始和拼接4- - - - - -6]。然而,只有两个蛋白亚型,PPARγ1和PPARγ2,翻译的γ1,γ3 mrna导致无法区分蛋白质(6]。PPARγ1(主要对碘氧基苯甲醚5]。而PPAR的表达γ2和PPARγ3 mrna限制(6),PPARγ1 mRNA表达相当无所不在地[4]。
各种各样的配体,天然和合成,刺激PPAR的能力γ活动。自然PPARγ配体包括饱和和不饱和脂肪酸,15-deoxy-Δ等类二十烷酸衍生物12日,14日前列腺素J2(15 d-pgj2),氮化脂肪酸,如硝化亚麻油酸和十八烯酸(4,7]。合成PPARγ受体激动剂由thiazolidinediones噻唑烷二酮类),如吡格列酮、罗格列酮、troglitazone, ciglitazone。此外,一些非甾体类抗炎药如消炎痛、非诺洛芬,布洛芬可以激活PPARγ,尽管他们的亲和力比服用tzd的低。在缺乏这些受体激动剂,PPARγ仍然是不活跃的,绑定到一个一系列的辅阻遏物。在配体激活,这些辅阻遏物是流离失所,允许PPARγ与类维生素a X受体二聚化,启动转录控制绑定到特定的过氧物酶体扩散国的反应元素在目标基因的启动子区域4]。PPARγ受体激动剂可能有其他活动。例如,吡格列酮已被证明在PPAR改变线粒体功能γ独立的方式(8)和氮化脂肪酸亲电试剂烷基化物和可能灭活目标蛋白(9,10]。这些非目标效应可能是有益的或有害的,这取决于上下文。此外,PPARγ受体激动剂是已知的移植受体的表达,这可能使重复剂量的影响大于预期将从单剂结果(11,12]。
承认PPARγ表达的各种免疫细胞刺激对其免疫调节功能,特别是其抗炎作用[13]。PPAR的参与γ在几个白细胞功能支持免疫调节中发挥其重要作用[13,14]。蛋白质和PPAR mRNA表达和活动γ在许多炎症条件改变,这样的改变似乎是一个重要因素在某些疾病的发病机制15]。
我们身边各种各样的微生物物种和不断的在我们的生活中与他们交互。有些微生物共生的甚至是有益的,而另一些则病原体会导致重大的发病率和死亡率。先天免疫系统,以促炎细胞因子的分泌和抗菌分子和招聘的吞噬细胞,是一种抗感染致病菌的主要中介。受损或免疫特异表达可以让重大疾病需要治疗的发展,然而,在某些情况下炎症反应本身可能是致命的。尽管许多传染性疾病可以由抗菌药物,控制抗菌素耐药性全球对我们的医疗保健系统构成重大威胁,影响治疗,使治疗,死亡率增加,导致大量的金融成本(16]。药物的新作用机制因此迫切需要。我们理解PPAR的最新进展γ在免疫的作用,感染,炎症,如下面所讨论的,为干预提供机会与细菌感染的新方法。适当的抗菌素治疗将继续护理的标准,但辅助PPAR的使用γ受体激动剂或拮抗剂可以减少所需的抗生素剂量,改善的结果。
人类疾病是复杂的,然而,对一个细胞类型可能是有益的,而另一个可能会加剧疾病。结果也可能取决于的确切性质非不是病病原体也疾病发展的状态和潜在的并发症。然而,尽管有这些复杂性和结果的不确定性,证据支持的意愿PPAR的进一步调查γ在许多传染病配体作为潜在的辅助治疗。
2。PPARγ:一个朋友
PPAR的积极影响γ(和/或其配体)在细菌感染,尤其是其抗炎作用通过抑制促炎的分子如il - 6、TNF -α,il - 1β白介素,已经被很好地记录下来了。在体外研究Aronoff et al ., troglitazone,罗格列酮,15 d-pgj2增加了足球俱乐部γ受体介导的吞噬作用肺炎克雷伯菌以及IgG-opsonized nonphysiological目标主肺巨噬细胞大量表达PPARγ(17]。这种效应似乎是通过PPAR介导γ,展示PPAR的角色γ在病原体清除细菌感染。这PPAR的吞噬作用γ与其他研究表明,PPAR吗γ增加细胞表面受体CD36的表达和激活凋亡中性粒细胞的巨噬细胞,这一过程的关键解决炎症(18,19]。同样,PPAR Stegenga等人报道γ配体ciglitazone减轻链球菌引起的肺炎全身的小鼠肺部炎症通过抑制细菌产物和促炎细胞因子的分泌,从而提高生存的受感染动物20.]。然而,有趣的是,与以前的结果(17],Stegenga等人观察到没有ciglitazone-induced增加在体外肺泡巨噬细胞的吞噬作用或杀死能力应对肺炎链球菌感染(20.]。这种差异可能反映了不同的受体激动剂和病原体细胞类型以及使用在他们的研究工作。然而,这些研究强调PPAR的角色γ激活在减少炎症和改善病原体间隙。
抗炎作用的PPARγ激活不局限于肺部细菌感染。在一项研究中使用一个中枢神经系统感染的小鼠模型金黄色葡萄球菌与人类脑脓肿,ciglitazone减少促炎介质的表达以及伊诺和抑制小胶质细胞/巨噬细胞激活。研究的作者指出,ciglitazone抑制促炎介质分泌的能力只是部分,一个重要的观察是没有完整的促炎反应会导致大脑实质持久性的细菌,因此会有害于受感染动物的生存。在这项研究中另一个重要发现是,ciglitazone不仅能够防止小胶质激活当管理预防性的抑制小胶质细胞的活动也已经被持续的刺激细菌感染。这是临床相关和重要,因为通常寻求治疗脑脓肿病人已经表现出中枢神经系统炎症反应。除了衰减小胶质反应,ciglitazone-treated动物显示细菌减少负担,可能由于观察小胶质细胞吞噬能力增强。此外,ciglitazone加速脑脓肿封装,就是明证纤连蛋白沉积和紧凑的组织的增加以及早期的出现α平滑肌肉actin-expressing myofibroblasts与发展相关的胶囊,可以防止进一步传播的病原体21]。总之,这些观察提供PPAR的证据γ激活合成受体激动剂是一个有吸引力的治疗干预脑脓肿,因为它能够实现平衡有效的清除病原体和最小损伤脑组织。
PPARγ的抗炎作用也在慢性肉芽肿性疾病(CGD),一种遗传疾病,吞噬细胞的缺陷能够杀死某些传染性病原体导致慢性和复发性感染和炎症。在小鼠模型的CGD,巨噬细胞演示PPAR减少γ的表达和激活和受损efferocytosis凋亡中性粒细胞在zymosan-induced急性炎症(22]。单核细胞从人类CGD患者同样显示缺陷efferocytosis [23]。此外,从这些CGD小鼠中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞和单核细胞从人类CGD患者表现出PPAR缺陷γ端依赖的线粒体活性氧(ROS),导致细菌死亡(24]。这些缺陷可以主要由PPAR恢复γ激活与吡格列酮,预防性或在先前存在的炎症(22- - - - - -24),为PPAR的抗菌效果提供了进一步的证据γ激活。重要的是,作者表明,吡格列酮可以增强CGD吞噬细胞清除病原体的能力等金黄色葡萄球菌和伯克不过,恢复主机防御这些病原体24]。此外,PPARγ受体激动剂吡格列酮产生显著的临床改善一个5个月大的孩子男孩CGD和多个严重感染(25]。显著提高活性氧产量与减少病原体的负担和提高整体治疗造血干细胞移植临床条件是允许的。虽然这反映了一个不同寻常的设置,这些直接的临床结果支持PPAR的能力γ受体激动剂上调病原体杀死和间隙。
由多种细菌感染会导致败血症,血源性毒素导致夸张和特异表达经常导致组织损伤的炎症反应(26]。在严重脓毒症,可能致命的感染性休克和多器官功能衰竭成为强大的可能性27]。PPARγ信号表明败血症的多个模型的保护作用。小鼠模型的脂多糖(LPS)诱发败血症涉及肺部炎症和损伤,内皮细胞PPARγ(ePPARγ)缺陷加剧了组织损伤与肺水肿和毛细血管通透性增加,升高活性氧和细胞因子/趋化因子生产、中性粒细胞的浸润肺,和炎症反应的表达粘附分子ICAM-1和PECAM-1等。这在ePPAR恶化的炎症反应γ缺乏的老鼠是由于增强toll样receptor-4 (TLR4)表达TLR4的肺组织和upregulation下游信号包括NF -κB通路(26]。TLR4信号已经被证明可以发挥关键作用在调节炎症/败血症(28,29日]。除了PPAR的影响γ受体激动剂由他人报道,Reddy等人发现生理相关10-nitro-oleic酸浓度减少许多炎症标记物和LPS-induced转录抑制中性粒细胞轮回在体外(26]。
PPAR的保护作用γ激活也证明在脓毒症小鼠和大鼠模型的幼童腹壁薄弱使用盲肠的结扎和穿刺(CLP) (27,30.]。Zingarelli等人发现,老鼠被PPAR CLP展览减少γ表达在肺和胸主动脉,增加了循环中性粒细胞伴有淋巴细胞减少,增加中性粒细胞在多个重要器官的积累。高浓度的介质sepsis-associated血管功能障碍和低血压也被检测到。这些细胞和分子的变化显示,以反映upregulation促炎的转录因子NF -κB和AP-1。15 d-pgj2和ciglitazone延长动物的生存,扭转sepsis-associated促炎的事件和改善动脉血压(27]。同样,在脓毒症小鼠经历幼童腹壁薄弱,吡格列酮可以减少细菌感染部位的负担(腹膜)和血液中,减轻水肿和毛细管堵塞在目标组织,如肺部通过减少嗜中性粒细胞浸润和细胞因子积累。脓毒性小鼠的存活率因此得到改善。作者发现,PPARγ激活发挥其保护作用对细菌败血症通过IL-10-dependent MyD88表达减少,下游的一个关键组成部分TLR通路(30.]。
值得注意的是,其中的一些研究[20.,21,30.)报告,PPARγ受体激动剂具有消炎和抗菌性能,两个看似矛盾的影响。PPAR的机制这个独特的特征γ受体激动剂目前不清楚。可能这两个属性是药物的两种截然不同的活动的结果。另外,有限的炎症反应可能只是反映了改善病原体间隙,从而减少炎性刺激(31日]。这还需要进一步的研究来解决这个问题。
无论如何,在最佳的细菌感染病原体清除和预防过度炎症都是病人的健康和生存的关键,PPARγ受体激动剂提供新的治疗策略。这可能是肺部感染尤其如此,因为对居民肺泡巨噬细胞的影响。PPARγ激活减少炎症刺激肺泡巨噬细胞的能力从抗炎转向促炎状态但同时增加巨噬细胞的吞噬作用,调理和unopsonized粒子(32]。分化的单核细胞进入肺泡巨噬细胞与PPAR的出现有关γ,macrophage-specific PPARγ基因敲除与温和的稳态炎症在肺而不是其他地方33]。另外,巨噬细胞PPAR的缺席γ导致细菌清除率降低,死亡率增加肺炎链球菌感染。
最后,向PPAR添加一个新图层γ参与细菌感染的是凯利的研究等。在这里,作者显示叫多形拟杆菌,一个共生的细菌普遍在人类肠道微生物区系,街区的功能失调的急性炎症反应,感染致病沙门氏菌血清通过诱导PPAR的绑定γNF -κRelA B亚基及其联合核出口和胞质定位,从而抑制促炎引发的顺向转录。肠道结构主要是保存在老鼠感染细菌,与动物接触美国血清衰减,仅提供证据的炎症。重要的是,这种抗炎的作用亚种依赖于PPARγ,因为RNAi-mediated PPAR的减少γ表达式取消了引发的抑制作用[34]。因此,不仅宿主防御细菌本身也可以PPAR接触γ其抗炎功能在致病性细菌感染。
3所示。PPARγ:一个敌人
而上述研究提供明确的证据的PPAR的保护作用γ和/或其受体激动剂在细菌感染,其他研究表明,PPARγ表达式/激活宿主是有害的,至少在两个截然不同的时尚。
PPARγ激活触发器在各种白细胞的细胞凋亡,从而抑制宿主免疫反应在细菌感染。吡格列酮已被证明导致macrophage-like caspase-3——caspase-9-dependent凋亡细胞来源于人类单核细胞细胞系。这种效果是由功能选择性PPAR逆转γ拮抗剂,PPAR GW9662,支持γ依赖(35]。同样,罗格列酮、troglitazone ciglitazone诱导和GW9662 PPARγ拮抗剂,徽章,阻止人类白血病细胞的细胞凋亡caspase-3-dependent方式(36]。PPARγ激活15 d-pgj2、troglitazone或ciglitazone同样抗增殖和在多个鼠标proapoptotic B淋巴瘤细胞株代表不同的成熟阶段和在人类B淋巴细胞和B淋巴瘤细胞(37,38]。Tautenhahn等人发现ciglitazone治疗导致phytohemagglutinin-stimulated T淋巴细胞凋亡(39]。
细胞凋亡被认为是导致发生在败血症患者的淋巴细胞减少(40]。事实上,T细胞耗竭导致免疫抑制或immunoparalysis构成持续感染和/或诱发败血症患者继发感染和死亡率上升41]。proapoptotic PPAR的角色γ激活了前面提到的研究可能牵连到这些影响的受体。梯子平台等人证明ciglitazone-mediated PPARγ激活显著增加人类感染性T淋巴细胞的凋亡,这被PPARγ拮抗剂sr - 202。有趣的是,从人类血清败血症的病人似乎包含分子(s)专门激活PPAR的能力γ和诱导PPARγ端依赖人类T淋巴细胞凋亡细胞,尽管这类分子的具体身份尚未确定。作者因此得出结论,PPARγ脓毒症过程中观察到激活导致淋巴细胞减少(40]。施密特等人提出了类似的发现脓毒症模型以及用鼠标CLP幼童腹壁薄弱LPS-induced内毒素。他们发现,PPARγ表达触发T淋巴细胞凋亡,与贫穷有关老鼠的生存经历内毒素或腹膜炎而小鼠的T淋巴细胞缺乏PPARγ或者对待GW9662显示凋亡T淋巴细胞明显减少,减少器官损伤,改善生存41]。
PPARγ也可以影响宿主的反应通过其他机制的细菌感染。PPARγ激活能表达下调中性粒细胞迁移、滚动和附着力,在趋化现象的响应入侵病原体(关键过程42,43]。这种抑制作用可能反映PPARγ端依赖减少中性粒细胞坚持纤维蛋白原的能力和聚合肌动蛋白(42)和/或抑制ICAM-1表达式(43)和包含感染导致宿主的失败。15 d-pgj2全身的PPARγ激活也加剧肺水肿和组织损伤与LPS-induced内毒素由当地提升趋化因子,il - 1β表达和增加mucin-producing细胞的数量(44]。然而,其它的研究已经发现,15 d-pgj2治疗改善生存在鼠标45和老鼠46内毒素。剂量、时间和物种没有提供明显的解释不一致的结果。
PPAR Philipson等人表明,废除γ表达式,通过T淋巴细胞特定条件敲除或GW9662,增强炎症和效应响应enteroaggregative的早期阶段大肠杆菌感染和提高细菌清除率增加白细胞的浸润,包括T淋巴细胞、树突状细胞和巨噬细胞47),这意味着PPAR的有害影响γ激活/表达宿主防御。这些结果必须被谨慎对待,然而,由于长时间的大肠杆菌感染被认为只在老鼠身上的饮食。在正常饮食小鼠清除感染14天内与PPAR无关γ缺乏。尽管这个警告,然而,这组研究表明PPARγ可能影响宿主对抗细菌感染的能力。
有趣的是,一些细菌似乎调制PPAR的能力γ协助他们的发病机理通过操纵其功能在脂类代谢:分枝杆菌,例如那些与结核病和麻风病,利用宿主细胞内的脂质生存和复制(1]。牛结核分枝杆菌卡介苗(BCG)感染诱发PPARγ表达和其核本地化在人类单核细胞巨噬细胞激活和增强身体脂质形成。的PPARγ受体激动剂BRL49653(罗格列酮)也会增加和拮抗剂GW9662块这个身体脂类生物起源,确认其PPARγ依赖。此外,增强巨噬细胞的能力牛结核分枝杆菌BCG GW9662治疗和不致病的细菌诱导PPAR的失败γ表达强烈表明,牛结核分枝杆菌波士顿咨询公司专门雇佣了PPARγ信号对其发病机理(48]。发现内脂滴牛结核分枝杆菌BCG-activated巨噬细胞和麻风杆菌来华的雪旺细胞和巨噬细胞类花生酸的主要生产基地,PPAR的类γ受体激动剂,进一步加强PPARγ在生存和复制的支持作用的分枝杆菌(49- - - - - -51]。
PPAR的负面影响γ激活细菌感染期间支持的系统回顾和荟萃分析13长期服用tzd的随机对照试验,包括17627名参与者(8163服用tzd接收和9464接收控制药物)(52]。分析表明,长期服用tzd(1 - 5.5年)的使用,控制药物相比,显著增加参与者的风险获取肺炎或下呼吸道感染,其中一些导致住院,残疾,或死亡52]。然而,重要的是要注意,影响很小甚至长期治疗和糖尿病人,人口,增加感染的风险。然而,这些结果表明服用tzd谨慎使用的患者可能特别容易受到感染。
4所示。结论
与抗菌药物的使用,直接目标问题的来源,细菌,感染与免疫调节药物治疗如PPARγ配体是更复杂的。对入侵病原体的先天免疫反应大致可以分为初始hyperinflammatory阶段,称为系统性炎症反应综合征,和随后的免疫抑制阶段称为补偿抗炎反应综合征(53]。因此,免疫调节药物必须赞成之间实现一个良好的平衡和抗炎作用的免疫系统,抑制过度的系统性炎症反应,以防止严重的组织损伤和其他并发症的基本能力没有显著影响宿主免疫系统清除感染。
我们回顾了研究调查PPAR的影响γ激活或抑制细菌感染。这些研究清楚地表明,PPARγ是一把双刃剑,具有支持和抗炎作用和发挥有益的有害影响宿主防御病原细菌。虽然不同类型的病原体,疾病模型,和PPARγ受体激动剂/拮抗剂用于研究可以解释许多变化的结果由不同的研究小组报道,时机,在宿主免疫反应的药,有可能在决定哪些PPAR发挥着很大作用γ受体激动剂/拮抗剂效应主导。例如,挡住了抗炎细胞因子il - 10与减少促炎介质的分泌有关,在脓毒症的早期阶段是有害的主机,而抑制il - 10在脓毒症与再影响动物的生存。同样,建立败血症可能对治疗干预旨在刺激免疫反应的策略而不是抑制促炎介质分泌早期败血症。此外,在人类患者,PPAR的效果γ受体激动剂或拮抗剂可能与每个个人的免疫状态不同的病理生理的自然免疫imbalance-as以及其他因素,如年龄、并发症和遗传背景53]。损坏和症状由于夸大病人免疫反应会受益于PPAR的抗炎效果γ配体,而经历immunoparalysis-induced症状需要PPAR的小菜吧效果γ拮抗剂减轻伤害和症状(54]。因此,必须瞄准仔细定义平衡每个病人的免疫刺激和免疫抑制。关闭主机抗菌防御能力的评估和炎症和组织损伤的程度,包括免疫反应的介质,测量和调整PPAR的剂量和时间γ受体激动剂/拮抗剂政府将是有价值的实现最理想的结果(55,56]。
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相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项工作是支持的绩效评审奖从美国退伍军人事务部和美国国立卫生研究院的资助HL093196 AI125338 (Raju c . Reddy)。