文摘
目前的发展现状作一综述的生化和生理方面的治疗2型糖尿病(DM2) thiazolidinediones噻唑烷二酮类)。DM2是一种代谢紊乱,表现为高血糖,引发的异常激活生理途径如葡萄糖自动氧化作用,多元醇通路,形成推进糖化结束(年龄)产品,和糖酵解,导致生产过剩的活性氧(ROS)和促炎细胞因子,负责微macrovascular疾病并发症的。DM2被指向的治疗高血糖的减少使用不同的药物如胰岛素增敏剂,服用tzd的情况下,能够降低血糖水平,通过循环甘油三酯结合核过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ)受体激动剂。当服用tzd与PPAR交互γ,不同的基因的受体调节转录参与葡萄糖稳态,胰岛素抵抗和脂肪生成。然而,服用tzd展览一些副作用如液体潴留,体重增加,肝毒性,plasma-volume扩张,血液稀释、水肿、骨折,和充血性心力衰竭,这限制了他们在DM2的病人使用。
1。介绍
治疗2型糖尿病(DM2)被指向降低血糖和糖化血红蛋白(糖化血红蛋白,≤7%),为了防止心血管疾病和其他长期风险(1,2),使用专门的胰岛素增敏剂如thiazolidinediones噻唑烷二酮类)(1- - - - - -5),一种有效的药物降低血糖水平循环甘油三酸酯(4,6- - - - - -9),与脂肪细胞的分化等不利影响,液体潴留,体重增加,骨质疏松,充血性心力衰竭(6- - - - - -8,10- - - - - -13]。
临床上,吡格列酮是唯一可用的TZD,尽管其商业化一直局限于少数几个国家,美国食品和药物管理局(FDA),因为它可能会导致膀胱癌症。服用tzd,罗格列酮和troglitazone,显示不良资料,所以他们不再可用在全球市场;例如,罗格列酮显著增加心肌梗死,心力衰竭,而且死于心血管疾病,所以欧洲药品局2010年撤销了这个药物的批准,和美国食品及药物管理局限制其处方(3,14- - - - - -17]。
在目前的审查中,我们总结了当前发展的生化和生理方面参与服用tzd DM2的治疗。
2型糖尿病(DM2)。DM2是一种代谢紊乱,表现为高血糖,这可能是由于胰腺的胰岛素分泌缺陷β细胞,外周组织胰岛素抵抗,和/或过度积累甘油三酸酯和脂肪酸衍生品在骨骼肌。这种病理仍是心血管疾病的主要原因,如微血管(视网膜病变、肾病和神经病变)和macrovascular(冠状动脉、脑血管和周围性血管疾病)的并发症,主要由生理的异常激活通路(图1),它也与癌症风险增加有关,精神疾病,认知能力下降,慢性肝病,关节炎的发展(1- - - - - -4,18- - - - - -24]。
DM2的治疗是为了降低血糖和糖化血红蛋白(≤7%),为了防止心血管疾病和其他长期风险(表1)[1,2,5];有一个广泛的药物可以使用以降低血糖,显著改善胰岛素分泌等机制,减少胰岛素抵抗的外围组织,服用tzd的情况(1- - - - - -5),药物针对过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ)。
PPARs已成为脂质之间的联系,能量代谢疾病,和先天免疫调节体内平衡(25,26),具体谈论PPARγ,这种受体能够调节代谢的基因将会进一步讨论和改善胰岛素敏感性通过葡萄糖和脂质吸收和存储在外围组织如骨骼肌、肝脏和脂肪组织(26]。
PPAR之间的关系γ和DM2建立了同时使用在体外和在活的有机体内实验,因为它已经看到PPAR的失活γ在成熟的脂肪细胞会导致胰岛素抵抗,作为受体小鼠缺乏开发高脂血症,高血糖和/或高胰岛素血症(26,27]。
噻唑烷二酮类)。服用tzd化合物应用临床药物胰岛素增敏剂以降低血糖水平循环甘油三酸酯(4,6- - - - - -9),但它也表明,这些也表现出其他生物活性如抗炎、抗疟、抗氧化,细胞毒性,抗菌,和醛糖还原酶抑制剂的活动在体外或在动物模型10,11]。服用tzd充当过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ)受体激动剂,它也参与脂肪细胞分化的增加,液体潴留,体重增加,骨质流失和充血性心力衰竭。有各种各样的药理作用,这些分子有很多潜在的用途,所以不同的策略一直是使用它们不仅对DM2也为其他疾病的治疗2,5,6,8- - - - - -11]。
当服用tzd与PPAR交互γ受体的转录调节不同的基因,这些基因主要参与葡萄糖体内平衡和脂肪形成,特别是在白色脂肪组织(窟)诱导褐色脂肪组织——(蝙蝠)像特性,独家为PPAR独一无二的特点γ受体激动剂,如罗格列酮(13,28]。
然而,尽管他们优秀的效力,不受欢迎的副作用的发生率与服用tzd的使用,如液体潴留,体重增加,肝毒性troglitazone(只),plasma-volume扩张,血液稀释,水肿,和充血性心力衰竭;未知,如果毒性是由PPAR的激活γ或如果它是由于一些其他机制TZD的药物,因为罗格列酮和吡格列酮都没有显示肝与troglitazone不良事件发生率的增加,表明肝毒性可能不是一个类PPAR的效果γ受体激动剂(6,7,29日- - - - - -32];它提出了流体不利影响可能是由于PPAR的监管γ通过一个未知的机制参与尿抗利尿激素分泌反应的增强33- - - - - -35]。
过氧物酶体Proliferator-Activated受体(PPARs)。PPARs核受体,属于甲状腺/核心家庭类维生素a作为配体激活转录因子。描述了三个亚型受体,α,β/δ,γ生物通路,调节组织特定目标基因参与脂质和葡萄糖体内平衡。PPARα表达主要在肝脏、心脏和蝙蝠,它表达的基因参与脂肪酸氧化;它的外源性配体是降血脂药fibrate药物。PPARβ/δ在各种各样的组织和表达脂肪酸氧化的关键作用,主要在骨骼肌、肝脏和心脏。PPARγ窟和蝙蝠中高度表达,它的功能作为管理者的脂肪形成和脂质代谢和胰岛素敏感性的调制器。激活PPARγ是控制的关键基因网络参与葡萄糖体内平衡,包括增加葡萄糖转运体的表达类型4 (GLUT4)、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α),负面影响胰岛素敏感性。PPARs的所有三个同形像,但主要是PPARγ是配体激活转录因子与各种疾病包括DM2的生理病理学,肥胖、血脂异常、动脉粥样硬化、肿瘤疾病,肿瘤,炎症条件,和神经退行性疾病形成专性与类维生素a X受体(RXR),形成促进辅阻遏物的分离,招聘的辅活化因子,和随后的目标基因的转录3,6,12,13,36- - - - - -42]。
到目前为止,PPAR三个亚型γ已经被描述,γ1,γ2,γ3,出现不同的促进剂使用的产品。信使rna的PPARγ1和PPARγ3的代码相同的蛋白质,而PPARγ包含30 NH 2编码不同的蛋白质2末端氨基酸替代促进剂的使用和信使rna剪接,但没有生理相关函数的差异这两个亚型已经确定(9,29日,37,38,43]。PPARγ是组织的主要功能域。氨基末端A / B域包含一个配体依赖transactivation函数(AF-1),而C域是中央DNA结合域包含两个锌指状结构和一个α螺旋DNA结合主题;E / F域是配体结合域(精神的小黑裙),其中包含一个配体依赖transactivation函数(AF-2),它允许受体的构象改变配体的存在,导致招聘的辅活化因子,如类固醇受体1型(SRC-1),共激活剂和辅阻遏物的释放(图2)[12,44- - - - - -47]。
的PPARγ小黑裙)包含一个绑定的大口袋,允许广泛的配体寻找适当的构象形式中的复合物。自然的PPAR配体γ脂肪酸,而合成配体可以分为全部或部分受体激动剂,如服用tzd、酪氨酸类似物,和一些非甾体类抗炎药物7,8,12,30.,31日,39,44,48- - - - - -50]。小黑裙的结构是由13个螺旋线和4β床单,总量约为1300 - 1400。Y形腔,组成的一个入口从表面的蛋白质,然后分叉成两个手臂,手臂,延伸向AF-2(螺旋H12),和手臂II,坐落在螺旋H3和β表(图3)[44,45,47,51]。在激活过程中迈出的重要一步涉及ligand-induced构象的改变H12一个活跃的位置。的主要模型提出依赖配体激活的核受体受体激动剂稳定的特定构象AF2 (H12)螺旋,螺旋3和4,提供了一个合适的接口绑定共激活剂,作为分子开关和创建一个绑定裂的受体共激活剂(8,13,45]。
服用tzd是最著名的PPAR之一γ受体激动剂。他们有共同的特性,比如亲水性集团,一个中央疏水的身体,和一个灵活的链接器循环的尾巴。亲水头部组可以有一个羟基,羰基,羧基氧原子,使它形成H债券的关键氨基酸残基酪氨酸473 (AF2 H12),他在449年(H11) His323 (H5) Ser289 (H3)和Gln286 (H3)的小黑裙),产生分子间网络独家受体激动剂。这些H键网络稳定受体在适当的构象;然而,酸头组服用tzd商用容易外消旋作用在生理条件下由于其C5手性中心,它已经证明,只有(S)对映体与受体结合,这表明大约50%的活性物质是不活跃的。绑定这些配体受体构象变化的结果,促进他们与蛋白质共激活剂。生成的复合物激活特定的目标基因的转录,导致的感应信号级联调节的生理影响配体(图4)[7- - - - - -10,12,29日- - - - - -31日,39,43,44,47- - - - - -52]。
PPARγ和炎症性疾病。两个PPARα和PPARγ同形像统计图参与炎症过程的监管。PPARα调节主要是分解和PPARγ调节脂质代谢的主要合成方面(13,29日,43]。
前列腺素PPAR的J2 (PGJ2)激活γ已被证实能对抗的活动激活蛋白1型(aP-1),增强了血管生成反应在糖尿病微血管并发症(53)和信号传感器,(STAT)蛋白质调节转录激活的炎症级联(54)和核因子κB (NF -κB)也主要在脂肪细胞调节炎症级联(51];这些都是积极的控制细胞因子基因表达而闻名(6,12,36,37,39- - - - - -41]。
不同的理论提出PPAR的分子机制γ展品抗炎作用;在这些理论中,它可以提到的表达的受体是调节氧化低密度脂蛋白(LDL)在巨噬细胞,这将反过来刺激分化36的集群的表达式(CD36)清道夫受体基因,导致较高的氧化低密度脂蛋白内化,,除了作为脂肪酸转运体,是一种新型生物标志物的DM2 [55,56),但它也认为炎症介质如肿瘤坏死因子的表达式α(肿瘤坏死因子α)、白介素6 (il - 6)和矩阵metallopeptidase 9 (MMP-9)被PPAR消极的控制γ,进而将动脉粥样硬化发展的重要性(50,57]。也有可能PPARγ配体作为抗炎和抗氧化剂药物通过抑制转录因子NF -κB / p65和NADPH氧化酶的表达4 (NOX4),从而降低il - 6的水平,c反应蛋白(CRP)和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1),但它也被假定PPARγ直接激活规范的表达内源性抗氧化剂如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和硫氧还蛋白(Trx-1),因此在心脏氧化还原平衡起着至关重要的作用58- - - - - -61年]。
由于糖尿病血管并发症是部分由炎症过程,积极服用tzd的使用可能造成病人的结果因为药物胰岛素增敏剂抑制炎症过程不仅通过降低高血糖还通过调节关键炎症生物标记物的表达,可以看到图1。这些影响可能会加强当服用tzd与其他药物一起使用,例如,他汀类药物,一类,和肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂,减少对DM2的整体风险(62年,63年]。
它也一直服用tzd看到可能对血管壁细胞,起到antiatherogenic作用可能通过下调NF -κB炎症通路(62年,63年]。
PPARγ和代谢障碍。PPARγ主要是脂肪组织中表达,但也表达了在肺部,胎盘,心,和白细胞,调节血脂,葡萄糖和胰岛素吸收进入脂肪细胞,因为它负责调节两种标记的表达终端脂肪细胞的分化,脂肪细胞蛋白质2型(aP-2)和磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase。PPARγ也负责调节基因的表达而代码脂蛋白脂肪酶(LPL),增加甘油三酯脂类分解在极低密度脂蛋白(vldl)和增加高密度脂蛋白(hdl) [62年),脂肪酸运输蛋白,调节脂肪酸吸收、脂肪酸移位酶,这增强了脂肪酸在脂肪细胞吸收,镇压的表达式ob瘦素基因,从而增加了食欲(图4),这是整合服用tzd的生理影响,如降低血糖水平,提高胰岛素敏感性(3,12,13,29日,32,42,57]。然而,引起脂肪生成响应治疗服用tzd有关主要是为了两个PPAR的识别γ反应纤维母细胞生长因子家族的成员,纤维母细胞生长因子1 (FGF1)和成纤维细胞生长因子21 (FGF21),该法案在内脏脂肪组织,促进胰岛素敏感,这样的激活受体在大脑中,而不是在脂肪组织中,有一个重要的角色在TZD-induced体重增加(13]。
肥胖率和西化的生活方式导致不正常的脂肪组织的增加,不断激活NF -κB和提供肿瘤坏死因子等炎性细胞因子α抵抗素,il - 6和il - 1β,随着损伤的活性氧(ROS)和保水性,主要存在于各种各样的疾病,如胰岛素抵抗、DM2,高血压、高血脂、心血管疾病(CVD),因此维持慢性炎性环境(1,14,58,64年- - - - - -67年]。
胰岛素抵抗被认为是一个主要贡献者DM2的发展和代谢综合征,因为它会增加脂肪酸的交付(FA)进入血液循环,调节心脏的能力使用葡萄糖作为能量来源(59,66年,68年- - - - - -71年]导致细胞压力表现为过度ROS生产、受损的一氧化氮(NO)血管舒张,炎性细胞因子的生产,线粒体功能障碍,增加先进的糖化终端产品(年龄)、内皮祖细胞功能障碍的抑制antiatherogenic adipokine脂联素(15,59,64年,66年,68年- - - - - -72年]。
PPARγ血管系统中高度表达,它是参与镇压或某些基因的表达,如血管紧张素1型受体(AT1R),可预防或改善内皮功能障碍和动脉粥样硬化3,15,16,60,67年,73年,74年]。按照这个,它已经发现,在动物模型中,镇压PPAR的表达γ促进心肌病、脂质沉积、心律失常、肥大和增加心脏炎症标记物的表达61年,66年,70年,71年]。它也表明,脂联素通过增加PPAR-responsive元素促进脂肪细胞,发挥着重要作用PPAR的血管保护作用γ受体激动剂,如糖尿病的情况db/db老鼠用罗格列酮治疗脂联素的释放,刺激,激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK /以挪士)和蛋白激酶(营地/ PKA)主动脉通路,因此导致减少氧化应激和增强的生物利用度,改善内皮功能(15,58,75年]。它也被发现在临床实践中或在动物模型中,连续服用tzd治疗往往会减弱颈动脉内膜厚度/媒体的发展速度,减少再狭窄的发生,主要是由于光滑的抑制细胞迁移、血管平滑细胞凋亡增加,胰岛素的预防动脉粥样硬化由切换心肌基质代谢对葡萄糖(14,70年,73年,74年,76年]。
PPARγ和心血管疾病。心血管疾病和DM2紧密的联系在一起分享一些病理生理特征(76年),例如,动脉粥样硬化的发展,这可能会导致心肌梗死冠状动脉心脏病、外周动脉疾病和严重肢体缺血症77年]。
之前已经发现心血管疾病增加的心血管死亡与糖尿病受试者的近5倍,主要是由于心肌梗塞。此外,糖尿病动脉粥样硬化发展的相关性已经明确表示,通过观察,大多数冠心病患者有胰岛素抵抗或已经被诊断出患有糖尿病77年,78年]。
服用tzd的使用一直存在争议在预防心血管疾病方面,因为它已被证明,这些类型的药物诱导和维持的回归在2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度,因为他们一直在抗炎和抗增殖活动有关的平滑肌细胞,抑制动脉粥样硬化斑块进展(13,77年]。服用tzd的另一个巨大的副作用是液体潴留与变更相关的外围水肿的钠和水的重吸收的远端肾的收集管道,这就增加了不良心血管事件的风险,如充血性心力衰竭(13]。
PPARγ和骨折。服用tzd的使用相关的骨折,尤其是罗格列酮,表现出增加骨折的风险相比,患者接受二甲双胍和格列本脲(28]。另一方面,吡格列酮表现出远端肢体骨折的发病率增加积极的试验(3]。这些可能是由于裂缝PPAR的表达γ在骨髓基质细胞、成骨细胞和破骨细胞(28],它促进间充质干细胞成熟上的变更,导致转移从一个成骨细胞的脂肪形成的家族血统,变成了活性氧的积累和凋亡细胞的成骨的血统,从而减少骨形成(13,28]。
2。结论
大量的研究表明,PPAR的激活γ涉及发展不良的副作用,如液体潴留,体重增加,肝毒性,plasma-volume扩张,血液稀释、水肿、骨折、充血性心力衰竭,但也参与发展动脉粥样硬化的预防,即使有肯定另一个大量的研究也能证明相反,确认一些受体,受体激动剂罗格列酮,可能增加心血管疾病的风险。我们相信服用tzd期间心血管疾病风险相关的治疗可能与PPAR不同的转录模式γ由于不同的配体激活,因为troglitazone和吡格列酮不增加心血管疾病的风险,如吡格列酮可能会导致膀胱癌,罗格列酮或troglitazone或肝毒性,这是直接服用tzd troglitazone或其他相关的使用,他们以不同的方式相互作用的受体,因此与辅活化因子诱导不同的构象和交互/辅阻遏物,不同与响应的交互元素,因此引发不同基因的转录。根据这些,这将是重要的调查不同受体的构象存在不同的配体,内源性或外源性,这样它就能够预测哪些共激活剂或辅阻遏物更容易被招募,因为每一个可能的生化和生理效应。这样做预测,有可能设计出更好的配体来源于服用tzd与更少的副作用,它也有可能使用它们治疗其他疾病,如癌症、代谢综合征、高血压、肥胖、甚至是心血管疾病。
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相互竞争的利益
作者没有利益冲突的使用材料或技术本文中提到的。
确认
作者感谢Secretaria de Investigacion y Posgrado IPN (SIP20161383 / SIP20160675), CONACyT (I010/0532/2014) SIBE (COFFA)和EDI (SIP) / IPN,墨西哥。