PPARα受体激动剂非诺贝特的分泌负荷降低β肽在高甘油三酯血症患者正常糖耐量

文摘

高甘油三酯血症与胰岛素抵抗有关,是一个重要的危险因素β细胞功能障碍。本研究调查了高甘油三酯血症和非诺贝特治疗对胰岛素敏感性的影响β葡萄糖耐受正常的细胞功能的学科。总共1974例与正常糖耐量分为正常TG集团(NTG集团)和高甘油三酯血症组(高温凝胶组,)。接下来,92名患者随机选择672例高甘油三酯血症患者分配给一个24周非诺贝特治疗。高温凝胶组增加了腰围(WC)、体重指数(BMI)、内稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)和内稳态模型评估β(HOMA -细胞功能β)和降低高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)与NTG组(所有)。24周的非诺贝特治疗显著降低了WC, BMI, TG, HOMA-IR和HOMA -β水平和增加高密度脂蛋白胆固醇水平高甘油三酯血症患者(WC、BMI和HOMA-IR:;TG、高密度脂蛋白胆固醇和HOMA -β:)。非诺贝特治疗显著地减轻胰岛素抵抗和减少了负载的分泌β肽的高甘油三酯血症患者正常糖耐量。

1。介绍

2型糖尿病是一个日益严重的健康问题由于其增加患病率和缺乏理想的治疗(1]。胰岛素抵抗和β细胞功能障碍被认为是2型糖尿病的主要病理生理机制(2]。流行病学研究表明,高甘油三酯血症是一个重要的风险因素与胰岛素抵抗有关β细胞功能障碍(3,4]。脂蛋白脂酶(LPL)基因敲除小鼠杂合的基因高甘油三酯血症动物模型,表现出显著的胰岛素抵抗,补偿增加胰岛素分泌,最终葡萄糖耐量(5]。因此,它可能防止的发展通过减轻胰岛素抵抗和2型糖尿病介导β通过控制高甘油三酯血症细胞功能障碍。

非诺贝特是一个特定的过氧物酶体proliferator-activated受体α(PPARα)受体激动剂,被广泛用作甘油三酯(TG),降低代理(6]。我们之前的研究表明,非诺贝特增加四氢生物蝶呤水平和减少活性氧的生产通过移植的细胞内鸟苷5′三磷酸cyclohydrolase-I (GTPCH-I)在人类脐静脉内皮细胞(7]。一些大规模的临床研究(字段和协议)主要集中在非诺贝特治疗的心血管益处在2型糖尿病患者8,9]。最近,许多研究显示一些有益的非诺贝特对葡萄糖代谢的影响在前驱糖尿病患者,2型糖尿病或代谢综合征(10,11]。然而,缺乏临床证据支持降低TG和胰岛素敏感性的影响β细胞功能的高甘油三酯血症患者正常糖耐量。在这项研究中,我们旨在调查的影响,高甘油三酯血症和胰岛素敏感性和非诺贝特治疗β葡萄糖耐受正常的细胞功能的学科。

2。材料和方法

2.1。主题

我们招募了1974名受试者正常糖耐量谁经历了一次例行体检,首都医科大学附属北京朝阳医院从2012年3月至2014年3月。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和血压测量进行筛选。主题与高血压、前驱糖尿病、糖尿病、冠状动脉疾病、肝或肾功能障碍、传染性疾病、全身性炎性疾病或癌症被排除在外。主题采取代理已知影响葡萄糖或胰岛素代谢和/或接受治疗与降脂药物也被排除在外。高甘油三酯血症是由等离子体定义TG水平≥1.7更易/ L的方针NCEP ATP III和内分泌学会(12,13]。根据TG水平,所有受试者分为正常TG集团(NTG集团)和高甘油三酯血症组(高温凝胶组,)。所有登记对象提供书面知情同意。本研究的协议是经伦理委员会批准的首都医科大学附属北京朝阳医院。

2.2。介入研究

这项研究并不是一个随机,对照试验。在介入研究中,96名患者被随机选择从672年高甘油三酯血症患者。4名患者被排除在参与,因为他们打算怀孕。所有的病人给他们通知书面同意非诺贝特治疗的副作用。最后,92例高甘油三酯血症患者分配到24周的非诺贝特(200 mg / d)。只有83非诺贝特治疗24周后患者进行调查。9主题的原因没有完成研究不顺从,失去联系。没有变化的生活方式干预或药物在研究期间。人体测量数据和实验室化验进行了三次:在基线和非诺贝特12和24周后管理。

2.3。临床和生化测量

标准问卷用于收集信息的健康状况和药物。腰围(WC)是衡量一个水平面髂骨的人体测量胶带。身高和体重测量到最近的0.1厘米和0.1公斤,分别由同一组训练。静脉血样后获得隔夜空腹。血浆样品的所有与会者都储存在−80°C。高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),TG,总胆固醇(TC)是由比色测量酶化验使用一个自动分析器(日立7170)。空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(鳍)测定在中央化学实验室在首都医科大学附属北京朝阳医院。身体质量指数(BMI)计算是用体重(公斤)除以身高(米)的平方。根据以下公式,稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)的β(HOMA -细胞功能β)计算为胰岛素抵抗和测试β细胞功能,分别为:HOMA-IR =[鳍(个人/ L)光纤光栅(更易/ l) / 22.5)和HOMA -β= (20鳍(个人/ L) /光纤光栅(更易/ L)−3.5] [14]。

2.4。统计分析

数据使用SPSS 17.0进行分析(SPSS, Inc .,芝加哥,IL)。连续数据被表示为±SD方法。因为TG,鳍、HOMA-IR和HOMA -β没有遵循正态分布,给出的值中位数和四分位数与下四分位数。对数的转换后,TG的数据,鳍,HOMA-IR和HOMA -β被安装在一个正态分布的比较。由独立样本组之间的差异进行了分析以及和方差分析测试。不同的比例由卡方检验进行了分析。斯皮尔曼皮尔逊相关性,和协方差分析。从基线的变化参数值在一组使用双尾配对进行评估以及。统计学意义是推断的时候。

3所示。结果

3.1。NTG的基线特征和高温凝胶组

NTG的基线特征和高温凝胶组表进行了总结1。两组有类似的性别比例。高温凝胶组有更高的年龄、WC和BMI水平比NGT组(年龄:与年,;厕所:与厘米,;体重指数:与公斤/米²,)。增加血中总胆固醇及低密度等离子体水平和降低血浆高密度脂蛋白胆固醇水平观察高温凝胶组相比,NTG集团(TC:与更易/ L;密度:与更易/ L;高密度脂蛋白胆固醇:与更易/ L;所有)。高温凝胶组显著提高光纤光栅、鳍、HOMA-IR和HOMA -β比NTG科目(光纤光栅:与更易/ L;鳍片:16.17(11.25 - -21.93)和9.80(6.77 - -13.79)个人/ L;HOMA-IR: 3.86(2.76 - -5.42)和2.30 (1.56 - -3.29);HOMA -β:164.15(114.05 - -228.80)和110.30 (77.02 - -154.92);所有]。

3.2。相关性血浆TG和HOMA-IR和HOMA -的值β

TG呈正相关的血浆水平HOMA-IR和HOMA -的值β在所有的参与者(HOMA-IR:,,95%置信区间0.42 - 0.51;图1(一))(HOMA -β:,,95%置信区间0.31 - 0.41;图1 (b))。这些积极的相关性还观察到在调整了年龄、WC和BMI (HOMA-IR:HOMA -β:,所有)。

此外,我们还发现等离子体之间的正相关水平的TG和HOMA -β在所有的参与者,在HOMA-IR调整(,)。

3.3。非诺贝特对人体测量参数和血脂的影响

WC和BMI水平显著降低基线在非诺贝特治疗24周(WC:从来cm;体重指数:从与公斤/米²;所有;表2)。然而,没有明显的改变这些参数在12周。与基线相比,非诺贝特TG水平下降12和24周的治疗后,增加高密度脂蛋白胆固醇(TG: 12周:从2.70(1.93 - -3.56),1.75(1.47 - -2.00)更易/ L;24周:从2.70(1.93 - -3.56),1.63(1.21 - -2.04)更易/ L;所有][高密度脂蛋白胆固醇:12周:来更易与L,;24周:从来更易与L,]。然而,非诺贝特治疗没有显著影响TC或低密度在12或24周。

3.4。非诺贝特对葡萄糖代谢的参数的影响

非诺贝特治疗12或24周没有显著改变光纤光栅水平(表2)。非诺贝特水平显著降低了鳍在24周与基线相比,但不是在12周(12周:从14.40 (8.85 - -23.45),12.80 (8.90 - -17.10)/ L、;24周:从14.40 (8.85 - -23.45),10.40 (7.10 - -15.40)/ L、]。在12和24周,HOMA-IR和HOMA -β非诺贝特治疗后明显减少从基线(HOMA-IR: 12周:从3.26 (2.53 - -5.18),2.59 (1.98 - -3.85);24周:从3.26 (2.53 - -5.18),2.42 (1.46 - -4.12);所有][HOMA -β12周:从124.31 (65.45 - -194.17),110.00 (45.38 - -131.58),;24周:从124.31 (65.45 - -194.17),95.10 (48.75 - -123.07),]。然而,非诺贝特治疗没有造成明显降低HOMA -β在12或24周后HOMA-IR调整。

4所示。讨论

在目前的研究中,高甘油三酯血症患者正常糖耐量方面表现出显著的更高的HOMA-IR和HOMA -β水平相比NTG组。TG呈正相关的血浆水平HOMA-IR和HOMA -的值β在调整了潜在的混杂因素。非诺贝特治疗显著降低血浆TG水平和HOMA-IR和HOMA -的值β高甘油三酯血症的患者正常糖耐量。

一些流行病学研究表明,高甘油三酯血症与胰岛素抵抗和2型糖尿病3,4]。我们的研究是一致的与这些研究和证明了高甘油三酯血症患者表现出HOMA-IR水平显著高于对照组(15]。等离子TG水平与HOMA-IR呈正相关,在调整了年龄、WC、BMI。连接高甘油三酯血症和胰岛素抵抗的机制仍不完全清楚。首先,升高血浆TG引发异位脂肪存储在胰岛素目标器官,如肝脏和骨骼肌,并诱发胰岛素抵抗的发病受干扰胰岛素信号通路,激活氧化应激和内质网应激5,16,17]。此外,增加血浆TG水平引起的慢性炎症状态通过促进肝脏表达和传播水平的促炎因子,如肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和interleukin-1β(il - 1β核转录因子)κB-dependent通路(16,17]。在我们的研究中,高甘油三酯血症患者WC和BMI水平高于NTG主题,这表明高甘油三酯血症患者有明显的中央肥胖和更多的内脏脂肪。在肥胖受试者、肥厚性脂肪细胞和炎症细胞的浸润在白色脂肪组织引起脂肪组织功能紊乱,导致促炎因子的表达和降低脂联素表达增加,最终导致慢性低度炎症状态和胰岛素抵抗18]。

我们的研究也表明,高甘油三酯血症患者表现出明显高于鳍和HOMA -β,这是类似于非糖尿病患者最近的另一个研究主题与高甘油三酯血症(19]。这些结果可能表明补偿增加胰岛素分泌和更高的胰岛分泌的负载β肽高甘油三酯血症患者。在我们的研究中,参与者被正常糖耐量状态,和他们的小岛β肽还在补偿状态。然而,如果这是持续的,胰岛的长期过载β肽将有助于恶化β2型糖尿病的细胞功能,伴随发展(20.,21]。此外,长期升高血浆脂质诱导β细胞凋亡和损害胰岛素分泌由沉积脂肪酰coa胰岛的衍生品β肽(22,23]。

2型糖尿病是一个日益严重的健康问题由于其增加患病率和缺乏理想的治疗(1),以及如何预防2型糖尿病正逐渐成为一个重要的热点问题。最近,一些前瞻性试验表明,很大比例的前驱糖尿病的患者罹患2型糖尿病甚至生活方式干预和/或二甲双胍治疗后(24,25]。基因高甘油三酯血症的动物模型表现出显著的胰岛素抵抗和代偿最终增加胰岛素分泌和葡萄糖耐量(5),这表明胰岛素抵抗和胰岛的长期过载β肽在前驱糖尿病发生之前已经存在。目前的研究表明,在高甘油三酯血症患者正常的葡萄糖耐量,非诺贝特治疗显著衰减增加胰岛素抵抗和胰岛分泌的负载β肽。因此,非诺贝特可能可以防止前驱糖尿病和2型糖尿病的发展,改善胰岛素敏感性,降低负载的分泌β肽在高甘油三酯血症患者正常糖耐量。确切的机制参与有益的非诺贝特对胰岛素抵抗的影响β细胞功能尚未完全阐明。我们的研究表明,非诺贝特治疗没有造成明显降低HOMA -βHOMA-IR调整之后,这可能表明,非诺贝特减少分泌的要求β肽主要是通过降低胰岛素抵抗。一些最近的研究表明,PPARα受体激动剂显著降低肌肉甘油三酯和长链酯酰基辅酶A积累,总肝脏甘油三酯含量,和内脏脂肪重量高fat-fed雄性Wistar鼠,它建议PPAR的影响α受体激动剂对减少异位脂肪存储(26,27]。此外,增加胰岛素敏感性也连接到减少体重(6]。在目前的研究中,非诺贝特治疗显著降低了WC和高甘油三酯血症患者的BMI。一致的结果也显示在hypertriglycemic患者和高fat-fed其他研究中动物模型(11,28]。非诺贝特治疗导致减肥效果通过刺激线粒体介导的生物起源,在过氧物酶体生热作用,脂肪酸氧化proliferator-activated受体γcoactivator-1α端依赖途径(6]。食源性肥胖老鼠的一项最新研究显示,非诺贝特明显引起褐变的白色脂肪细胞通过刺激irisin表达式和解偶联蛋白1转录,导致能耗增加6]。此外,非诺贝特治疗也减少了脂肪细胞的大小和减少高脂肪食源性肥胖小鼠脂肪组织功能障碍(29日,30.]。患者的空腹血糖受损,fenofibrate-based治疗减少脂肪组织功能障碍和慢性炎症状态,增加脂联素水平和减少抵抗素和白细胞介素- 6 (il - 6)的水平(31日]。此外,在我们的研究中,非诺贝特治疗显著增加高密度脂蛋白胆固醇的水平,这可能会对胰岛素抵抗和也有有益的影响β细胞功能障碍(32- - - - - -34]。高密度脂蛋白刺激活化蛋白激酶(AMPK)的磷酸化,增加细胞的葡萄糖吸收,有助于改善胰岛素敏感性(32,33]。高密度脂蛋白胆固醇也监管β通过把胆固醇从细胞功能β肽(34]。

值得一提的是,苯扎贝特,另一种药物的一类,也显示一些有益对胰岛素抵抗和葡萄糖代谢的影响在2型糖尿病患者35]。不同于非诺贝特,苯扎贝特是一个锅PPAR激动剂激活三PPAR亚型包括PPARα,PPARδ,PPARγ(36]。PPAR的激活γ改善胰岛素敏感性的移植脂肪形成和减少游离脂肪酸水平;与此同时,PPAR的激活δ与增强脂肪酸氧化和适应性生热作用36]。尽管PPAR的额外的激活γ和PPARδ可能表明一个更大的改善葡萄糖和脂质代谢,PPAR的效果γ可能与水肿的风险更高,体重增加,周边水肿[36]。

目前的研究也有一些局限性。首先,我们的研究并不是一个随机对照试验,它可能会引入一些偏见。然后,我们的研究估计β细胞功能和胰岛素抵抗HOMA -β和HOMA-IR,而不是精确的方法如hyperglycaemic和血糖钳技术。还应该回忆说,HOMA -β是胰岛素分泌的代理,因此不能直接测量分泌负载。进一步的随机对照研究使用葡萄糖钳技术可能会被要求确定非诺贝特的有利影响,我们在本研究报告。最后,每个人都应该承认,长期随访将需要评估是否最终非诺贝特治疗延误疾病进展。

5。结论

等离子体TG升高是与胰岛素抵抗和胰岛素分泌增加有关β肽。非诺贝特治疗显著地减轻胰岛素抵抗和减少了负载的分泌β肽的高甘油三酯血症患者正常糖耐量。因此,非诺贝特可能可以防止前驱糖尿病和2型糖尿病的发展,改善胰岛素敏感性,降低负载的分泌β肽在高甘油三酯血症患者正常糖耐量。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

刘贾和鲁伊·鲁同样这项工作。

确认

这项研究支持由中国主要国家基础研究项目(没有。2011 cb503904),中国国家自然科学基金(号。81270369,81070244,30770873),北京自然科学基金(没有。光王7142060),北京重点实验室的基础代谢紊乱相关的心血管疾病和北京市医院管理局刘贾的青年项目(QML20150308)。

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