营养基因组功能PPARs致胖环境

文摘

过氧物酶体proliferator-activated受体配体依赖性转录因子(PPARs)调解几种营养物质或药物的影响通过在致胖环境目标基因的转录调控。本文由三个部分组成。首先,我们总结当前角色的知识方面PPARs管理发展的白色和棕色/米色脂肪细胞未提交的祖细胞。接下来,我们讨论饮食生物活性分子的相互作用,如脂肪酸和植物化学物质,PPARs PPAR-dependent调制的转录活动和代谢的影响。最后,PPAR多态性对肥胖和代谢结果的影响进行了讨论。综述,我们旨在突出PPARs的关键作用的调制肥胖和随后的代谢适应,以应对饮食挑战和基因改造。理解变化的致胖环境由于PPARs /营养交互可能有助于扩大领域的个性化营养预防肥胖和肥胖相关的代谢并发症。

1。介绍

在过去的几十年里,慢性病的患病率已被证明是与营养缺乏和营养过剩。营养基因组学/营养基因组学,一个独特的方法调查的全基因组效应在分子水平上的营养,导致营养科学的发展和应用在医学和药理研究。过氧物酶体proliferator-activated受体配体依赖性转录因子(PPARs) (TFs)调解几种营养物质或药物的影响,通过他们的目标基因的转录调控。PPAR NR1家族的同形像,比如PPARα(核受体;NR1C1), PPARβ/δ(NR1C2)和PPARγ(NR1C3),可以区分基于他们不同的生物作用和最相关的亚型在营养学领域的研究。PPARs发挥其生物不同的功能在一个同形像和组织的方式;然而,分子的细节tissue-dependent PPAR功能尚不清楚。PPARs还能抑制转录的互动与其他助教和/或辅活化因子,从而控制生理干扰其他信号通路。理解致肥的变化环境由于PPAR /营养交互可能有助于扩大领域的个性化营养,防止肥胖及其相关代谢并发症。

在这次审查中,我们总结了当前的知识关于(1)的角色PPARs管理发展的白色和棕色/米色脂肪细胞未提交的祖细胞,(2)饮食生物活性分子之间的相互作用和PPARs PPAR-dependent转录活动的调制和代谢的后果,和(3)PPAR多态性的影响肥胖和代谢的结果。

2。转录调节PPARs白色,棕色和浅褐色脂肪组织

2.1。PPARs白色脂肪组织的功能

2.1.1。调节脂肪形成

脂肪形成的过程分为两个截然不同的阶段:决心和终端分化。每个阶段由TFs的策划管理。TFs参与脂肪细胞阶段的确定包括CCAAT / enhancer-binding蛋白质β和δ(C / EBPβ和C / EBPδ),糖皮质激素受体(GR)、信号传感器和转录激活5 (STAT5A)和cAMP-response元件结合蛋白(分子)22,23]。这些TFs诱导目标基因的转录激活脂肪形成的第二阶段。监管机构的早期脂肪形成,C / EBPβ和C / EBPδ,直接导致C / EBP的表达α和PPARγ转录激活自己的表达和其他adipogenesis-related基因的表达,例如,PPARγ共激活剂1α(PGC-1α)和脂肪酸合酶(FAS) [24- - - - - -26]。

PPARγ而闻名的监管脂肪形成的和脂肪生成的途径4,27,28]。初步研究PPAR的角色γ在脂肪生成显示PPARγ基因敲除小鼠几乎没有脂肪组织(29日]。PPARγ合作行为与早期脂肪形成的TFs,如C / ebp [30.]。C / EBPβ和C / EBPδ诱导PPARγ表情,和C / EBPα和PPARγ互相交换引起的表达通过促进染色质绑定(4,31日]。一些研究表明,PPARs参与脂肪形成PPAR的影响是有限的γ在后期的脂肪形成和终端分化的脂肪细胞。然而,证据表明,PPARγ脂肪形成的早期阶段中也扮演了重要的角色。一个子集内的脂肪细胞祖细胞存在窟PPAR的血管周的地区γ表示,表明这种蛋白质在脂肪细胞的自我更新(可能有作用32,33]。PPAR的参与γ后期在脂肪生成更明显的脂肪形成成熟的脂肪细胞。因为PPAR的消融γ是致命的,特异性敲除PPAR吗γ一直在利用成熟的老鼠脂肪细胞通过应用tamoxifen-dependent Cre-ER (T2)复合系统。几天后PPAR的消融γ基因,成熟的脂肪细胞和棕色脂肪细胞死亡,PPAR的子集γ阳性细胞出现(34),表明PPAR的参与γ在维护成熟的脂肪细胞。

2.1.2。PPARs和发病

PPARγ控制发病的表达,包括脂联素,瘦素,纤维母细胞生长因子1 (FGF1), FGF21,抵抗素、肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)。脂联素是一种主要adipokine刺激胰岛素敏感增加葡萄糖吸收和减少糖质新生。两个脂联素受体(AdipoR1和AdipoR2)之间,AdipoR2激活肝PPARα(35]。肝PPARα激活AdipoR2减少脂质积累和脂质过氧化反应,导致肝脂肪变性和改善非酒精性脂肪肝炎(35]。脂肪PPARα和PPARγ激活增加脂肪细胞吸收葡萄糖和游离脂肪酸诱导表达和增强胰岛素敏感性的AdipoR1和AdipoR236]。与脂联素,PPARγ间接抑制脂肪通过抑制瘦素表达的绑定C / EBP瘦素启动子区域(37]。

FGF1是选择性地诱导脂肪组织通过PPAR食用高脂肪食物γ,作用于脂肪组织重构(38]。FGF1-knockout小鼠的表型依赖条件。FGF1-knockout老鼠没有显示异常表型正常的生理条件下;然而,脂肪的老鼠显示中断扩张和后续开发的糖尿病致胖环境从高脂肪喂养。FGF21表达在脂肪组织和肝脏和对组织的影响。在脂肪组织中,FGF21增加能量消耗,防止食源性肥胖及体重增加ob / ob老鼠(39]。此外,FGF21还糖分会让细胞胰岛素通过增加脂肪PPAR的影响γ活动(40]。的PPARγ受体激动剂罗格列酮诱发FGF21 C57Bl / 6小鼠附睾的窟,脂肪FGF21刺激PPARγ,影响脂肪形成和胰岛素敏感。在这些小鼠的肝脏,FGF21 PPAR的诱导α受体激动剂GW7647,肝FGF21充当激素,调节碳水化合物和脂质代谢40]。FGF21-knockout老鼠表现出脂肪代谢障碍与小脂肪组织由于PPAR的低表达水平γ和它的目标基因。

抵抗素是另一个adipokine调节在2型糖尿病患者和炎症相关的疾病41]。转录调节抵抗素是由PPAR的合作监管γ和C / EBP在小鼠脂肪细胞,但不是在人类脂肪细胞。此外,PPARγ在脂肪组织减少促炎细胞因子的表达作用于核factor-kappa (NF - BκB)信号。PPARγ抑制NF -κB活性和诱导降解直接绑定到NF -κB (42的差别,导致对这些促炎细胞因子TNF -α、白细胞介素- 6 (il - 6)和纤溶酶原激活物inhibitor-1。作为一个transrepressive PPAR的效果γ和NF -κB, NF -κB还能抑制PPARγ转录活动作用于组蛋白脱乙酰酶3 (43]。

2.1.3。监管PPARs在皮下和内脏窟

三种亚型的PPAR, PPARα,PPARβ/δ,PPARγ组织监管职能。每个PPAR的tissue-specificity同种型是由于不同组织表达和特定目标基因的每个PPAR同种型。组织分布、目标基因和PPAR亚型总结在表的主要功能1。在三个PPAR亚型,PPARγ脂肪组织中高度表达,刺激葡萄糖摄取和adipokine分泌1]。通过其发病与,PPARγ参与脂肪生成、脂质代谢葡萄糖体内平衡,脂肪重塑,窟布朗宁在窟2]。PPARγ受体激动剂已经被敏化电池用作口服降糖药物对胰岛素的行动;然而,这些药物的应用往往是有限的,因为他们的影响增加身体脂肪含量(3]。的PPARγ受体激动剂thiazolidinedione (TZD)选择性地诱导分化不成熟preadipocytes皮下脂肪。新分化的脂肪细胞是小和展览增加胰岛素敏感性不改变窟的总重量(44]。有趣的是,内脏脂肪垫的相反;TZD治疗大脂肪细胞的数量减少内脏脂肪通过增加细胞凋亡在大型和相对胰岛素抵抗增强内脏脂肪细胞(45]。脂肪沉积在皮下脂肪组织是相对有益而增加内脏脂肪含量的代谢综合征和心血管疾病的风险(心血管病)。脂蛋白脂肪酶(LPL)建议参与PPARγ端依赖从内脏脂肪重新分配在PPAR皮下组织γagonist-treated实验模型。的质量和催化活动LPL在皮下脂肪增加,但不是在内脏脂肪仓库,伴随着改变因素参与LPL活性的规定,脂肪酸运输、和脂肪生成46,47]。尽管如此,除了增加皮下脂肪,其他副作用,包括不良心脏结果,在接受罗格列酮的病人已报告,导致罗格列酮撤出市场。新方法已经申请PPAR的使用γ受体激动剂和抗糖尿病的药物,包括开发新类型的PPARγ受体激动剂、双PPARα和PPARγ受体激动剂,结合剂可以抑制脂肪细胞分化和脂肪积累。特别是,双重PPARα和PPARγ受体激动剂已被接受是很有前途的治疗2型糖尿病和血脂异常。lobeglitazone saroglitazar总局是有效降低糖化血红蛋白和改善血糖控制和血脂水平在2型糖尿病的受试者48- - - - - -51]。这并不意味着这些双重PPARα和PPARγ受体激动剂没有副作用。例如,体重还观察到lobeglitazone-treated糖尿病受试者(50]。总的来说,现有的证据表明,双PPAR的使用α和PPARγ受体激动剂相对容忍和接受的考虑疗效和副作用之间的平衡。

2.2。监管PPARs的蝙蝠

2.2.1。棕色和浅褐色脂肪细胞的细胞起源

至少两个新陈代谢明显的棕色脂肪细胞被发现在人类:布朗“经典”和“米色”脂肪细胞(52- - - - - -54]。经典的棕色脂肪细胞具有分子属性类似于肩胛间的蝙蝠(iBAT)基于本构的啮齿动物解偶联蛋白1 (UCP1)表达式,均匀多腔的形态和肌原性的起源(Myf5⁺)[55,56]。相反,米色脂肪细胞分化从nonmyogenic世系祖细胞(Myf5^{- - - - - -}),具有低水平的UCP1如果条件下表达。尽管仍有一些争议关于细胞身份,解剖位置和招聘与米色脂肪细胞的分化转移(57,58),浅褐色脂肪细胞的代谢相关性的能量消耗(52,59)成立于响应环境刺激,如低温(60,61年,体力活动(62年]。因为蝙蝠活动是与肥胖相关的负面,胰岛素抵抗(IR),和老化,治疗目标蝙蝠招聘和活动吸引了关注小说作为一个潜在的治疗策略。PPARγ调节褐色脂肪细胞的分化程序和代谢功能以及白色脂肪细胞。鉴于新陈代谢代谢相关性的蝙蝠,我们将总结PPARs的作用在调节棕色和浅褐色脂肪发展在这一节中。我们还建议减少PPARγ活动可以解释妥协蝙蝠活动肥胖和代谢综合征。

2.2.2。转录调节PPARγ棕色和浅褐色脂肪细胞

PPARγ是管理的最重要的TF白色脂肪细胞的分化。然而,PPARγ本身是不足以驱动整个棕色脂肪形成的转录程序,及其转录伙伴,公关domain-containing蛋白质16 (PRDM16),也是必需的。尽管如此,PPARγ活动是必不可少的经典的棕色和浅褐色脂肪细胞的发展。使用一个棕色preadipocyte细胞株,研究人员表明,PPARγ绑定的PPAR响应元素需要UCP1 UCP1[的转录活动63年]。抑制PPARγ活动使用显性负突变促进美白肩胛间的棕色脂肪的64年]。此外,分析表明,PPAR全基因组绑定γ结合许多其他基因独特的棕色脂肪细胞,这表明PPARγ绑定PPRE响应元素在布朗目标基因赋予谱系特异性棕色脂肪分化(65年,66年]。除了促进古典褐色脂肪细胞的分化,PPARγ也被卷入white-to-beige转换。缺乏功能性PPARγ活动会导致有缺陷的米色脂肪招聘,这表明米色脂肪发展是PPAR依赖γ函数(64年]。相反,合成PPARγ在TZD类配体,特别是线粒体生物起源的有力监管机构并导致显著增加brown-specific表型白色脂肪细胞,包括UCP1 upregulation和非耦合呼吸67年- - - - - -73年]。在以后的研究中,Ohno等人表明,PPAR white-to-beige转换γ激动的稳定可以解释PRDM16蛋白质,主棕色脂肪细胞的转录监管机构74年]。有趣的是,不增加能量消耗TZD-treated动物。这可能是由于观察到TZD-mediated全身脂肪生成阴影笼罩着改善线粒体功能和抑制β3-adrenergic受体(ADRB3)介导的激活在活的有机体内(75年- - - - - -77年]。PPAR的另一个重要机制γ激动了蝙蝠活动涉及SIRT1激活,Sir2同系物和NAD-dependent脱乙酰酶(78年]。此外,SIRT1激活和PPAR的脱乙酰作用γ白藜芦醇增加招聘的PRDM16,导致实现布朗标志性基因(转录级联的74年]。除了PPARγ,PPARα棕色脂肪细胞形成中扮演了重要的角色。因为PPARα线粒体的主要监管机构吗β氧化,PPAR并不奇怪α棕色脂肪细胞的表达水平更高比白色脂肪细胞。尽管PPARα表达式是通常被视为下游布朗标志基因,其他研究已经表明,PPARα功能与PPAR同时γ增加brown-specific表达PRDM16, PGC1α,UCP1 [79年,80年]。PPARβ/δ是无处不在的,表现出最高的表达在肠道,但现在被认为是重要的运动white-to-beige转换和生热作用[81年]。总之,脂肪细胞的可塑性,以应对不同环境刺激很可能受TFs之间的动态关联(例如,PPARs和PRDM16)及其coregulators(例如,PGC1α和SIRT1)。这些环境和转录监管机构之间的相互作用决定脂肪形成的祖细胞的谱系的承诺,也就是说,白色、棕色、浅褐色脂肪细胞,和现有脂肪细胞的代谢的命运,也就是说,褐变或其逆转,美白。

2.2.3。破坏活动PPARs在肥胖和新陈代谢健康的蝙蝠

慢性激活ADRB3是一个关键的信号事件加强蝙蝠活动和/或质量。在健康人类,至少三个不同的代谢反应同时发生反应ADRB3信号:(1)增加蝙蝠活动既存的古典褐色脂肪细胞,(2)代谢的开关,如果不是全部的话,现有的白色脂肪细胞米色脂肪细胞在皮下脂肪,和(3)新的米色脂肪细胞形成脂肪形成的祖细胞(82年,83年]。证据显示,这些蝙蝠的代谢适应之前通过2型的细胞重构窟先天免疫反应,也就是说,il - 4和IL-13分泌84年,85年),M2巨噬细胞极化86年),和当地儿茶酚胺生产从巨噬细胞和嗜酸性粒细胞86年,87年]。不幸的是,蝙蝠在人类活动与身体脂肪量呈负相关(88年,89年)、年龄、和血糖水平(90年,91年]。妥协蝙蝠激活条件的肥胖和代谢脆弱性与损伤相关的免疫重建窟ADRB3激活。鉴于在蝙蝠PPARs监管的重要作用,这些有缺陷的免疫反应的分子机制影响的转录调节PPARs / PRDM16,这些蛋白质brown-specific目标基因的招聘需要定义。其中最可信的和合理的肥胖中有缺陷的蝙蝠激活机制涉及到逆调节NF -κB和PPARγtransactivation [92年- - - - - -95年]。toll样受体4 - (TLR4)介导的NF -κB激活肥胖严重损害诱使2型免疫反应(85年),会使PPARγ和PPARα表达,显著降低了米色脂肪发展(96年]。同样,Goto等人表明,il - 1β导致系统性IR,强烈降低PPARγ表达和块蝙蝠发展在寒冷暴露97年]。因此,药物或营养策略恢复PPAR NF -活动κB抑制应该重新审视作为一种新的方法来恢复2型免疫反应和PPAR /米色脂肪发展PRDM16招聘。

3所示。营养PPARs调制的影响

3.1。脂肪酸(FAs)及其衍生物

食物的组件作为PPARs可以显示多个配体的影响,包括抗糖尿病的,antiadipogenic,抗炎作用[98年- - - - - -One hundred.]。广泛的PPAR激动剂已确定;合成PPAR激动剂如一类TZD、以及天然PPAR配体,如饮食FAs及其衍生品,已被证明绑定并激活PPARs (101年- - - - - -103年]。事实上,一类和TZD已经用于治疗高脂血症和糖尿病,分别。Ligand-activated PPARs发挥重要作用在调节代谢活动与脂质代谢有关,葡萄糖代谢和炎症状态99年]。如各种配体结合化验所示,PPARs通常喜欢与不饱和FAs,而饱和FAs可怜的PPAR配体。因此,可以调制PPARs FAs的活动源于饮食;然而,FAs PPAR-dependent激活基因转录的能力,根据不同类型的FA (101年,104年]。各种FAs及其衍生物PPAR配体如表所示2。

FAs随处可见生物分子作为代谢燃料和重要组成部分的细胞功能(101年]。尽管FAs生物至关重要的组件,高浓度的循环FAs是最常见的代谢紊乱密切相关,如心血管疾病、高脂血症、肥胖、和红外(105年]。并不是所有的脂肪都是平等的;高消费的食物富含饱和FAs已被证明是与常见疾病的发展,如冠状动脉疾病、肥胖、糖尿病和癌症,而高不饱和FAs的饮食消费(欧米伽),如鱼油,似乎保护作用对动脉粥样硬化和心脏病(106年,107年]。FA传感器,PPARs评估时还应该考虑不同FAs的截然不同的生理效应由于小结构变化FAs和他们的衍生品99年,108年]。

欧米伽被归类为n3和n6 FAs受体信号的调制,具有相反的效应和基因表达;n6(即。,arachidonic acid [AA])-derived eicosanoids are mostly proactive, whereasn3(即。,eicosapentaenoic acid [EPA])-derived eicosanoids are inhibitory [109年]。后基本FAs亚油酸(洛杉矶,n6)和α亚麻酸(LNA、n3)消费,他们是由各种desaturases和elongases进一步代谢生成的长链FAs包括AA、EPA,二十二碳六烯酸(DHA);n3)(110年]。AA、EPA和DHA由环氧酶进一步代谢,脂氧合酶,和/或epoxygenases各种FA-derived二十烷类,其中一些表中列出2作为PPAR配体(111年]。直接向PPAR FAs绑定α在生理水平和相关诱导转录激活。事实上,不饱和FAs和欧米伽PPAR绑定α在μ米范围内,可以通过饮食摄入量(108年]。关于激活能力,n3 FAs EPA和DHA作为更有效在活的有机体内活化剂的PPARα比n6 FAs [112年- - - - - -114年]。此外,各种类花生酸激活PPARα具有更强的亲和力比PUFA前体(103年,115年,116年]。最近的研究结果表明,acylethanolamides (AEs),比如叫花生四烯酸乙醇胺(AEA), palmitoylethanolamide(豌豆)和oleoylethanolamide (OEA) biosynthesized在胃肠道,也作为PPARα催化剂(117年]。PPARα激活OEA导致抑制食欲和脂解作用,而PPAR的激活α通过豌豆结果在抗炎作用118年]。已知的PPARβ/δ配体是PPAR类似α水平低得多的激活(108年]。PPARγ配体包括不饱和FAs,如洛杉矶,LNA、CLA, DHA, EPA,随着生理相关范围[FA衍生品119年]。此外,PPARγ受体激动剂可以有全身抗炎作用[One hundred.]。例如,预防高脂或高能食源性由长链脂肪组织炎症和重塑n据报道,3欧涉及PPARγ激活(120年,121年]。集体,各种FAs PPARs及其衍生物是自然的配体,与大量的重叠的三个PPAR亚型,而这些分子作为代谢监管机构通过控制PPAR活动。尽管许多研究有助于阐明在FA-mediated PPARs激活的作用,还需要更多的研究来确定人类PPAR亚型的组织分布和评估FAs及其衍生物浓度和可用性的人体组织。

3.2。共轭亚油酸(cla)

一堂课是主要的FAs中发现来自反刍动物的食物(122年]。一堂课是几何和位置异构体(顺式或反式-双键定位在7,9;8、10;9、11;10、12;或11、13)父分子拉(独联体9日,独联体12-18:2,n6)。的独联体9日,反式-11 (9Z,11E-octadecenoic酸,C18:2)异构体,也称为rumenic酸,生成通过biohydrogenation膳食拉斯维加斯的反刍动物微生物区系,是最丰富的天然CLA异构体(超过75 - 80%的总高)。由于其多种健康益处,一堂课目前正在作为膳食补充剂来改变身体成分在人类和牲畜123年,124年];然而,关于这些有益的机制所知甚少的属性。

CLA同分异构体是PPAR的配体α,PPARβ/δ,PPARγ(125年,126年),表现出不同的健康益处,PPAR激活(124年,127年]。例如,9Z,11E班是一个强有力的PPARα配体在低nM范围和施加强有力的抗癌效果125年,128年]。相比之下,10E,12Zcla导致脂肪细胞delipidation、IR和充当PPAR炎症γ拮抗剂(129年]。此外,CLA同分异构体的混合物以及9Z,11Z班和9Z,11Ecla同分异构体可以显著激活PPARβ/δ在preadipocytes [108年]。因此,有重要的细胞机制,能够区分细微的结构性变化在各班同分异构体,允许组织——和种专一性反应130年,131年]。综上所述,这些研究结果支持CLA影响类花生酸直接或间接的生产,提高PPARγ激活,NF -变弱κB通路,直接减少促炎细胞因子对炎症产生有益的影响,最终影响代谢syndrome-related条件,包括肥胖、红外光谱、和动脉粥样硬化(132年]。因此,课堂上可以直接通过调节炎症介质的表达起到抗炎作用,可能通过NF -κB-dependent和/或PPARγ端依赖途径(133年,134年]。

3.3。类黄酮

黄酮类化合物是一类多酚化合物,二次植物产品(135年]。黄酮类化合物的结构是基于C6-C3-C6,涉及两个芳香环(A和B)与杂环(C)包含一个氧气和3个碳。被归类为黄烷醇类黄酮、黄酮、黄酮醇、黄烷酮类,异黄酮,花青素根据C环的结构差异。许多研究报告类黄酮的功能。类黄酮的主要功能之一是其抗氧化效果,例如,金属螯合活性[136年)、活性氧(ROS)扫137年,138年),抗氧化酶激活(139年),而α生育酚(减少140年),共同导致ROS-mediated抑制细胞老化(141年),抑制突变(142年],抗癌作用[143年),抑制低密度脂蛋白氧化和心血管病144年- - - - - -146年),和减少缺血性损伤(147年]。此外,许多研究已经研究了类黄酮的抗肥胖对能量消耗和脂质代谢148年- - - - - -151年]。然而,还需要更多的研究,因为类黄酮的抗肥胖仍不清楚。因此,在本文中,我们讨论在PPAR类黄酮的影响γ基于PPAR的作用介导的肥胖γ主调节器的脂肪形成。充分的证据表明,PPARγ影响脂肪形成的转录级联作为脂肪形成的主监管机构(26,152年]。PPARγ还参与血糖和胆固醇代谢。PPAR的监管γ激活是一个重点的研究控制肥胖和2型糖尿病。TZD, PPAR的合成配体γ激活,用于治疗2型糖尿病。然而,由于TZD有很大的副作用,如水肿,体重增加,心脏衰竭,许多研究人员试图确定自然PPARγ催化剂(153年- - - - - -155年];事实上,有效治疗调节器PPAR的识别γ无副作用或减少副作用已经成为一个主要的研究重点。许多研究调查了治疗效果的自然物质由于合成药物的潜在或实际的负面影响。天然物质来自植物和水果通常用于治疗各种疾病。此外,天然物质的价值作为新药发现的来源正在增加,因为天然物质可以用作合成药物的治疗策略,以避免副作用(156年]。综上所述,这些研究结果突出的作用在PPAR天然物质γ介导机制。在这次审查中,我们讨论最近的报告的影响类黄酮PPAR活动基于一个典型的观点。

最近的研究结果表明,膳食中类黄酮抑制脂肪形成分化preadipocytes PPAR的差别和预防肥胖对这些γ表达式。儿茶素显著抑制体内脂肪积累和会使PPARγ在内脏窟5]。槲皮素也会使PPARγ在窟但不会改变体内脂肪的数量(18]。值得注意的是,大多数证据已经报告了在体外研究而不是在活的有机体内研究。多种黄酮类化合物,包括hesperetin [12],异黄酮[13),licochalcone (15),毛地黄黄酮(16),槲皮素(19],tangeritin [21),已被证明有抑制作用在preadipocytes分化为脂肪细胞脂肪形成,PPAR的差别伴随着对这些γ。激活PPARγ诱发upregulation各种下游靶基因参与脂肪生成和FA合成。虽然不清楚的直接通过PPAR发生抑制脂肪细胞的分化γ活动,它是可行的,类黄酮可能有效地抑制PPAR的转录活动γ通过抑制脂肪细胞分化PPAR的差别,通过对这些基因γ(13]。

最近,许多天然物质可能调节PPAR已报告γ活动是PPAR的来源γ配体;天然化合物参与调解这些效应已经被确认为黄酮类化合物,木酚素和对称二苯代乙烯157年]。特别是,PPAR的黄酮类化合物的调控作用γ活动一直得到广泛的研究由于这些分子的受体激动剂潜力。此外,几项研究已经报道了类黄酮的作用是潜在的PPARγ受体激动剂对GW9662或T0070907 (PPARγ拮抗剂)[6- - - - - -8]。PPAR的格斗类黄酮的影响γ介导的肥胖,然而,根据类黄酮的化学性质各不相同。一些黄酮类化合物选择性地调节PPARγ活性和抑制脂肪生成或肥胖5,12,13,15,16,18,19,21]。相比之下,其他类黄酮促进脂肪生成PPAR的激活γ(6- - - - - -11,14,17,20.),如表所示3。抑制PPAR的转录激活γ由类黄酮抑制脂肪形成密切相关(13,158年]。因此,PPARγ活动可以改变通过各种途径,包括转译后的修改,配体类型,或配体结合域。例如,PPAR的抑制γ由PPAR磷酸化丝氨酸273γ用更少的副作用,因为配体导致抗肥胖273丝氨酸磷酸化防止各类典型基因的转录(156年,159年]。尽管黄酮类化合物是已知的展示向PPAR论争的影响γ,抗肥胖的详细分子机制尚未完全阐明。综上所述,这些研究结果支持识别调节PPAR的小说类黄酮的重要性γ活动通过转译后的修改,例如,通过磷酸化,为了提高我们理解的交互PPAR的类黄酮γ;这样的研究将提高黄酮的治疗潜力。此外,额外的研究PPAR-dependent类黄酮对组织的影响的事件,例如,在窟和蝙蝠,是必要的。基于PPAR的组织角色的重要性,正如本文所演示的,未来的研究可能会专注于组织PPAR监管类黄酮。

4所示。Nutrigenetics和PPARγ多态性

4.1。PPARγ基因多态性

PPARα位于染色体22 q13.3,跨度为93.15 kb。单核苷酸多态性(SNPs)PPARα,L162V V227A,基因内区7 g > C,与代谢相关功能,如血脂异常、心血管疾病,二型糖尿病160年]。在本文中,我们关注PPARγ单核苷酸多态性与致胖环境关联起来,因为有限的临床信息的可用性/生物遗传变异的影响PPARα和PPARβ/δ。

的PPARγ基因编码一个特遣部队属于同一家族的关系,类固醇激素受体,是一个主调节器的营养物质(如FAs)之间的关系,前列腺素类,insulin-sensitizing代理,对肥胖、肽从脂肪细胞释放的控制,和胰岛素敏感性161年]。在巨噬细胞,PPARγ可以调节炎症细胞因子的抑制生产和改善胰岛素敏感性(162年]。选择启动子区域内PPARγ基因允许三的形成PPARγ子类型:PPARγ1,PPARγ2,PPARγ3所示。虽然PPARγ1信使rna在许多组织已被确认,包括心脏、肝脏、骨骼肌、脂肪组织,PPARγ2信使rna是脂肪组织中大量表达,而PPARγ3信使rna表达在巨噬细胞、上皮组织和脂肪组织(163年]。的PPARγ基因延伸超过100 kb,包括9个外显子,产生三种不同的PPARγ成绩单与微分推广使用和微分拼接(PPARγ1,PPARγ2,PPARγ3)。的PPARγ1和PPARγ2表示在3 t3-l1分化为脂肪细胞来源于两个替代记录分享六个相同的c端外显子。尽管PPARγ众所周知在脂肪生成的作用,也起着至关重要的作用在维持正常的生理机能,包括胰岛素敏感。

这个角色的PPAR符合许多人类基因研究各种单一氨基酸的突变,如Pro12Ala Pro115Gln, Cys114Arg, Cyc131Tyr, Cyc162Trp, Val290Met, Pro388Leu, Arg425Cyc, C1431T,和Pro467Leu位于几个域(164年]。这些发现的突变PPARγ多态性基因,一种常见的发生在PPARγ2特殊的外显子b Pro12Ala多态性rs1801282 (C34G)和沉默C1431T突变(His449His CAC478CAT)经常被观察到PPARγ2。许多突变PPARγ基因与肥胖和糖尿病引起的表型(165年]。例如,Pro115Gln变异与肥胖相关联但不是红外和突变Val290Met Pro467Leu严重IR相关但不肥胖164年]。的CCA-to-GCA错义突变的外显子在密码子12 B的PPARγ基因编码一个定义了adipocyte-specific NH2-terminal残渣PPARγ2同种型(166年]。肥胖是一种多因素疾病,涉及食物摄入和能量消耗的规定,和ethnicity-dependent-genetic因素发挥重要的致病作用。PPARγ基因独立或非独立调节目标基因的转录与肥胖相关的流程,如脂肪生成、红外光谱、血管生成,和炎症,tissue-dependent的方式。因此,PPARγ2基因多态性影响肥胖以复杂的方式,可能涉及ethnicity-dependent与肥胖相关的表型的变化。

4.2。常见的PPAR Pro115Ala多态性γ和肥胖

PPAR Pro12Ala多态性γ2在1997年被首次发现,发现B外显子点突变的NH2-terminal PPAR吗γ在12的位置(rs1801282)被证明导致转录活动和适度降低脂肪形成的潜在的蛋白质(162年]。白种人的稀有等位基因频率很高(12%)和相对较低的亚洲人(4%的日本和中国的1%)和非裔美国人(3%)(167年]。Pro12Ala生成的阿拉巴马州等位基因多态性与肥胖和授予II型糖尿病的风险降低25%,红外,心血管疾病在高加索人(167年]。然而,尽管PPARγ与红外光谱和II型糖尿病,阿拉巴马州的12个等位基因不降低糖尿病的风险在南亚,中国,马来西亚人168年,169年]。12 pro - 161 t单体型与较低的身体质量指数(BMI)和降低空腹血清甘油三酯(TGs)在韩国而不是伊朗人170年,171年]。BMI荟萃分析的子组,阿拉巴马州等位基因被证明与BMI指数的增加0.96个单位35以上,这个协会是在27岁患者BMI指数小于35岁或35岁以上的BMI指数在荟萃分析仅限于高加索人(172年];这种模式并不是亚洲人。进一步分析表明,这种差异可能解释为体重分布差异和生活方式的民族(173年]。在意大利人口,航空公司的PPARγ2阿拉巴马州等位基因被发现bmi指数和脂肪量水平高于野生型等位基因的携带者,虽然与新陈代谢健康型概要文件PPARγ2阿拉巴马州等位基因由于更有利的脂肪组织的分布。研究人员还发现,有一个基因之间的交互Pro12Ala和ACE I / D对身体质量指数和脂肪量174年]。据gene-diet交互分析PPARγPro12Ala多态性,有一个逆关联PUFA饱和FA (SFA)比(P, S)和BMI /胰岛素水平在阿拉巴马州航空公司。因为平均P: S比率变化超过10倍,例如,在葡萄牙在匈牙利从0.11到1.2,这一比率可能是一个更有效的刺激脂肪形成的专业运营商比阿拉巴马州航空公司(175年]。这项研究表明,当饮食P:年代比率很低,体重指数在阿拉巴马州运营商大于职业比如。此外,尽管消费PUFA-containing饮食并不影响PPARγ2mRNA表达,Pro12Pro基因型的个体更有可能受益于PUFA-containing饮食消费(176年]。同样,摄入不饱和FAs已经显示出有此效果Ala12等位基因携带者。加拿大魁北克的一项研究显示,总脂肪和饱和脂肪的摄入量与体重成正比Pro12该变化量,而Ala12等位基因携带者从这种变化受到保护177年]。此外,Ala12Ala基因型也与更高的表达有关PPARγ2,LPIN1,固醇调节元件结合protein-1c mRNA的价格相比参与者窝藏Pro12Pro基因型。因此,它是可能的,民族之间不同的饮食模式可以调节体重指数之间的关系,这个特殊的SNP。

脂联素,adipocyte-derived激素,是由脂肪细胞编码C1q和胶原蛋白domain-containing (交直流)基因位于染色体3问。许多研究表明,脂联素与中央和周边脂肪分布,相互地相关红外光谱、炎症和动脉脂质代谢产物(178年]。在丹麦的一项研究中,几个交直流多态性是与身体脂肪分布有关,而Pro12Ala被发现与体内脂肪积累(整体肥胖)。此外,SNP - 11377 CC基因型,一个SNP的启动子交直流基因被证明与纯合子Ala12Ala基因型调解BMI (179年]。合作之间的相互作用交直流和PPARγ调制的胰岛素敏感性的基因也被证实在家庭协会最近的一项研究,揭示重要的SNP + 45 t / G之间的相互作用交直流台湾的人口基因和Ala12等位基因;然而,没有证据表明这种关联在意大利人口(180年]。

中snp rs10865710 (c - 681 G), rs7649970 (c - 689 t),和rs1801282 (C34G Pro12Ala)的rs10865710 G等位基因PPARγ基因经常观察和已被证明是与易感性增加有关非酒精性脂肪肝病(NAFLD) [181年]。尽管在非酒精性脂肪肝的患病率民族差异,非酒精性脂肪肝的发病率是主要取决于生活方式、饮食习惯、肝代谢综合征。许多的致胖环境相关的基因变异,包括氧化应激,炎症,纤维发生的介质,血脂异常,和红外参与非酒精性脂肪肝的发病机制182年]。A12等位基因是降低空腹血糖,但不影响血压、体重指数或其他代谢参数在巴勒斯坦人。然而,在肥胖病人,阿拉巴马州的12个等位基因与血浆总胆固醇水平升高和倾向增加低密度脂蛋白(LDL)胆固醇(183年]。的PPARγPro12Ala多态性与降低心肌梗死(MI)的风险根据医生的健康研究,但带来的风险增加心肌梗死或猝死根据卫生保健随访研究(184年]。此外,我们发现12 PPAR的阿拉巴马州的变体γ2可能会影响心血管疾病风险通过影响脂质代谢与II型糖尿病肥胖的巴勒斯坦人(184年]。因此,额外的研究PPARγPro12Ala多态性是必要的,充分说明的作用PPAR基因在肥胖独立的心血管疾病,尤其是关于可用药理PPAR-targeted代理。

4.3。常见的PPAR C1431T多态性γ和肥胖

C1431T多态性,也称为His447His, His447His, C161T,或CAC478CAT沉默突变位于外显子6的PPARγ和被认为是一个更好的预测比Pro12Ala空腹胰岛素水平和IR。的多态性C1431T已被证明是与心血管病易感性相关,糖尿病,瘦素浓度异常、肥胖、代谢综合征与体重指数相关(185年,186年]。虽然C1431T多态性并没有被广泛地研究过了,难得T等位基因也已不一致导致体重的增加。因为Pro12Ala C1431T多态性连锁不平衡,两种稀有等位基因都与体重增加有关,和整体效果是添加剂当这些等位基因出现在一起(187年]。在中国糖尿病患者,Pro12Ala C1431T多态性可能不是为2型糖尿病的主要病因因素;然而,C1431T多态性与overweightness和肥胖有关,尽管没有差异的观察C1431T的频率,Pro12Ala,单在2型糖尿病患者和对照组(188年]。值得注意的是,Ala12等位基因是持续降低BMI,而T1431等位基因是一直与高BMI在苏格兰非糖尿病的人群(186年]。相比之下,heterogenotype和阿拉巴马州homogenotypePPARγPro12Ala明显肥胖的风险更高,而C1431T多态性不是个人从印度北部显著相关。没有一个单体型与病态肥胖相关联(189年]。在朝鲜人口,Pro12Ala C1431T snp已被证明与女性代谢综合症的一些参数(190年]。在伊甸园母子队列研究,母亲T等位基因的纯合子C1431T也更肥胖(分别为24%和9%,分别地;),三倍母亲妊娠期糖尿病(18%和6%,分别地;)。此外,Pro-T单体型授予最高风险的妊娠期糖尿病(or = 1.89, 95%可信区间[CI] = 1.05 - -3.40),而Ala-C单体型与妊娠期糖尿病的风险最低(or = 0.12, 95% CI = 0.52 - -1.70) (191年]。此外,一项研究显示,Pro12Ala和C1431T PPAR的变体γ不与代谢综合征相关或肥胖人口从印度南部192年]。然而,在英国和中国患有冠状动脉疾病(CAD)PPARγC1431T多态性明显与心血管疾病危险因素有关,如空腹血清血脂水平、上下文中的变异的基因型(CT + TT) (193年,194年]。T等位基因携带者Angiogram-positive TGs显著升高,血清c反应蛋白、空腹血糖水平,和肥胖病人带有至少一个CAT478等位基因有瘦素水平高于其他肥胖患者bmi指数相似,这表明PPARγ基因可能影响血浆瘦素在肥胖个体的水平195年]。芬兰女性阿拉巴马州和478只猫等位基因与其他等位基因脂肪量明显多于女性。因此,CAC478CAT多态性与BMI没有联系或与肥胖相关的其他变量在不同种族人群。先前的异黄酮的研究显示他们潜在的抗肥胖,虽然机制还不清楚;因此,含有高水平的异黄酮的食物,比如韩国发酵大豆食品(Doenjang),已作为功能食品的治疗或预防肥胖在韩国(196年]。的临床研究Doenjang,内脏脂肪面积明显减少了Doenjang在突变体T等位基因的个体补充PPARγ2相比之下,那些窝藏C等位基因(197年),这表明Doenjang与突变的等位基因PPARγ2在肥胖个体施加典型药物和抗氧化效果。

4.4。罕见的PPARγ多态性和肥胖

Pro115Gln多态性,功能非常罕见的突变PPARγ与肥胖有关,但不是红外。由于成纤维细胞包含Pro115Gln突变积累的2.5倍TGs比相应的野生型细胞系,我们预计个人Pro115Gln突变将在现场研究往往是肥胖。罕见的变种Pro115Gln已被证明是与BMI在肥胖个体中,增加有关归因于PPAR的组成性激活产生影响γ蛋白质,导致加速细胞分化。显性负PPARγ变异与严重的红外、高血压和血脂水平变化(低高密度脂蛋白(HDL)、高TGs) (198年]。这些研究暗示肥胖Pro115Gln多态性具有病理生理意义;然而,在全国范围内德国流行病学现场研究,Pro115Gln多态性是显示没有相关对病态肥胖的影响(199年]。Val290Met和Pro467Leu多态性是最显性负突变的PPARγ2,可以显著减少的转录活动PPARγ2在体外,导致严重的红外与增加脂肪堆积、高血压和脂联素水平降低(165年]。

基于这些有趣的发现从先前的研究中,我们计划调查协会的罕见的或未知的多态性PPARγ2基因与BMI、肥胖和肥胖个体基础代谢率在未来。

5。结论

调制的PPAR活动造成重大影响新陈代谢,无论源于外部因素的修改,如激素、温度、营养过剩,和PPAR-targeted药物或基因变异还如多态性。太多激活和太少的激活PPARs都与脂肪酸处理不当和脂肪分布不均,导致代谢疾病的发病机理。在本文中,我们打算提供一个综合的观点PPAR监管通过总结最近的更新PPAR监管在白色和棕色脂肪,饮食PPARs配体,通过合并常见和罕见的PPAR多态性。我们想强调,PPARs的独特功能将额外的能量沉积在白色脂肪组织和脂肪在燃烧布朗/米色脂肪组织和肌肉应该维持代谢平衡健康。为了达到这个目标,明智和审慎的使用自然PPAR配体通过饮食可能是一个选项。同时,敏锐的理解组织——subtype-specific PPARs监管是特权药物来治疗代谢综合症的发展利用PPAR生物学。随着“组学时代”,我们的知识在个体变异在代谢易感性取得了巨大的进展。因此,个体基因改造PPARs应该考虑与他们的环境修饰符一个创新的方法来预防肥胖,如精度或个性化医疗。

缩写

AA:	花生四烯酸
交直流:	脂肪细胞C1q和胶原蛋白域包含
ADRB3:	β3-Adrenergic受体
AE:	Acylethanolamide
阿肯色州教育协会:	叫花生四烯酸乙醇胺
APC:	脂肪形成的祖细胞
蝙蝠:	褐色脂肪组织
体重指数:	身体质量指数
C / EBP:	CCAAT / enhancer-binding蛋白质
班:	共轭亚油酸
分子:	cAMP-response元件结合蛋白
心血管疾病:	心血管疾病
DHA:	二十二碳六烯酸
环保局:	二十碳五烯酸
费尔南多-阿隆索:	脂肪酸
FAS:	脂肪酸合酶
FGF:	纤维母细胞生长因子
格:	糖皮质激素受体
红外光谱:	胰岛素抵抗
IL:	白介素
拉:	亚油酸
低密度脂蛋白:	低密度脂蛋白
放大器:	亚麻酸
LPL:	脂蛋白脂肪酶
小姐:	心肌梗死
NAD:	烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
非酒精性脂肪肝:	非酒精性脂肪肝病
NF -κB:	核factor-kappa B
NR:	核受体
OEA:	Oleoylethanolamide
豌豆:	Palmitoylethanolamide
PGC-1α:	PPARγcoactivator-1α
PPAR:	过氧物酶体proliferator-activated受体
PRDM16:	公关domain-containing蛋白质16
PUFA:	多不饱和脂肪酸
ROS:	活性氧
国家林业局:	饱和脂肪酸
衬衫:	Sir2同族体
SNP:	单核苷酸多态性
STAT5A:	信号传感器和5的转录激活
TF:	转录因子
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子-α
TZD:	Thiazolidinedione
UCP1:	解偶联蛋白1
浓度:	内脏脂肪面积
窟:	白色脂肪组织。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究是由韩国国家研究基金会授予(MSIP: 2014 r1a2a1a11049611/1)。

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