过氧物酶体Proliferator-Activated受体在女性生殖和生育能力

文摘

生殖功能可能被暴露在大量的内生和外生药物,药物或环境污染物,会影响基因转录通过过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)激活。PPARs作为配体激活转录因子和调节代谢过程,如脂质和糖代谢,能量体内平衡,炎症和细胞增殖和分化。所有PPARs同形像表达沿着hypothalamic-pituitary-gonadal轴和严格参与生殖功能。既然女性生育能力和能量代谢是紧密联系在一起,研究女性不孕指向潜在的勘探PPARs激活/得罪化合物,主要属于一类thiazolidinediones噻唑烷二酮类)和一类,作为有用的药物代谢体内平衡的维护女性卵巢功能紊乱。在目前的审查,我们将讨论最近的证据关于hypothalamic-pituitary-gonadal PPARs表达式的轴和他们参与女性生殖。最后,他们的操作通过一些药物的治疗潜力。

1。PPARs

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)配体激活转录因子属于核受体家族;三个同形像已确定到目前为止:PPARα,PPARβ/δ,PPARγ从青蛙到人类(1]。众多的代理商可以绑定PPARs,影响他们的活动。内源性化合物包括花生四烯酸及其类二十烷酸代谢物(2- - - - - -4),而合成配体主要是由一类药物(降血脂药)5),thiazolidinediones噻唑烷二酮类)(抗糖尿病的药物)6),及非甾体类抗炎药(7]。PPARs等环境污染物也可以激活某些邻苯二甲酸酯类增塑剂,除草剂和有机溶剂8]。这些化合物的结合特异性对PPAR亚型不严格;也就是几个前列腺素激活所有三个PPAR亚型,而大多数一类服用tzd和选择性地绑定到PPARα和PPARγ分别为(9]。配体结合后,PPARs进行构象变化导致辅阻遏物的分离10,11和招聘辅活化因子11]。PPARs二聚化9-cis-retinoic酸X受体(RXR NR2B)形成PPAR / RXR复杂,绑定到一个特定的DNA序列称为PPAR-responsive元素(PPRE),通常5′-AACT AGGNCA一AGGTCA-3′(10]。PPRE通常位于关键目标基因的启动子区域主要参与脂质和胆固醇代谢(10,12,13],细胞分化[14,15],器官发生[16),抗血管新生的活动(17)和胰岛素敏感18]。PPAR家族是细胞代谢适应脂质/葡萄糖可用性通过控制能量稳态的基因。所有三个PPAR同形像调节内分泌途径。

PPARs表达女性hypothalamic-pituitary-gonadal轴和他们的行为在卵巢功能的关键过程。例如,PPARs / rxr可能抑制transactivation之前绑定(雌激素受体通过竞争的19]。众所周知PPAR的猪卵泡γ可以表达下调芳香化酶表达的抑制NF -B通路(20.),其合成催化剂罗格列酮能够刺激PPARγ表达影响重要的酶的表达参与类固醇生成(21]。关于PPARα,在活的有机体内实验小鼠卵巢显示非诺贝特抑制基因表达的酶参与卵巢雌激素合成和功能PPARα对这种抑制作用是必不可少的22]。

所有这三个PPAR同形像调节配子形成,排卵,黄体回归,和植入过程(1,23]。关于男性配子形成编码PPAR mrnaα,PPARβ/δ,PPAR在区分胚芽发育表达和支持细胞;特别是,PPAR调节的主要脂质代谢基因的表达模式支持细胞(24]。

原位杂交研究大鼠卵巢卵泡发展和periovulatory期间收集,和同事(25),证明了PPAR信使rna本地化主要为颗粒细胞,其表达式不会改变在卵泡发育;相比之下的治疗动物与人类CG (hCG)导致24 h后PPAR的不均匀下降γ。特别是,在24小时后hCG PPAR的水平mRNA出现减少64%,但一些毛囊保持高表达。PPARgydF4y2Ba和PPAR信使rna水平,主要存在于膜和基质细胞,不改变甚至在治疗。在体外研究证实,PPAR参与卵泡发展,因为,在颗粒细胞从老鼠PMSG-primed培养48 h PPAR吗γ配体,增加孕酮和E2分泌是观察到的25]。

PPAR的影响γ在孕酮合成取决于细胞类型,细胞分化阶段,阶段卵巢周期,和/或动物(26]。

例如,PPAR的角色研究了在黄体pseudopregnant兔子的早、中期和后期。PPAR的信使rna和蛋白质含量γ从早期到后期下降。在体外研究黄体对待PPARγ激动剂显示,能够增加孕酮分泌和3-beta-hydroxysteroid脱氢酶(3-beta-HSD)早期活动和黄体中期阶段,而减少在同一阶段prostaglandin-endoperoxide合酶2 (PTGS2)活动和前列腺素F2a。治疗与一个特定的PPAR的拮抗剂γ有相反的效果27]。定量分析PPARs mRNA的猪子宫内膜通过发情周期和怀孕早期显示所有三个PPARs在这个组织的存在。尤其是,这分析显示PPAR的显著增加γ信使rna水平天13 - 15的发情周期和PPAR的减少β/δ在天怀孕11 - 12表明PPARs订婚了,分别在luteolysis (黄体回归)和孕产妇妊娠的识别猪28]。此外,PPAR配体影响孕酮(P4)和17 b-estradiol猪(E2)的分泌黄体在怀孕期间(29日]。

PPARgydF4y2Ba似乎发挥重要作用在胚胎植入;实际上,一些证据表明PGI2的影响,主要的PG必不可少的植入和decidualization,被PPAR介导(30.]。此外,使用分子、药物和遗传方法,康和他的同事,2001年,表明PGI2-induced PPAR激活加速小鼠囊胚孵化(31日]。

此外,PPARs表达式可以调制促性腺激素活动;也就是说,PPAR信使rna和蛋白质水平受到严格监管的卵巢促黄体激素(LH)在大鼠(32),在恒河猴颗粒细胞(33]。特别是在灵长类动物获得的数据表明,最初的行动之一LH / CG排卵期前的卵泡是迅速减少PPAR目标基因表达及其NR1H3酶,促进periovulatory基因的表达,如SCARB1和明星(33]。

此外,对人类基因阵列研究显示,PPAR积云细胞是基因差异表达LH补充FSH在什么时候在体外受精(34]。

最近我们发现微分的影响控制卵巢刺激因为协议PPARs及其steroidogenic目标与LH和促性腺激素来源。特别是,PPAR的基因和蛋白质表达的分析α,PPAR,PPAR显示相关r-hLH r-hFSH暴露影响的所有三个PPARs调制的相对丰度不同的同形像。特别是,PPAR的显著减少α观察蛋白质,虽然mRNA水平没有显著变化。PPARgydF4y2Ba和PPAR明显调节在r-hFSH / r-hLH治疗[35]。

最后,PPARs / rxr,正如上面暴露的,可以通过竞争抑制雌激素受体的transactivation之前绑定调解内分泌干扰物的影响,其中许多是PPAR配体。这些事件可能会导致不孕,证明在许多水生物种和啮齿动物。事实上,在一些物种,PPARs表达在体细胞和生殖细胞的卵巢和睾丸。这些受体的失效这些受体的小鼠或刺激在活的有机体内或在体外显示每个受体的生理成熟配子或胚胎发展的角色。此外,合成PPAR配体是最近使用诱导排卵女性多囊卵巢疾病。这些结果揭示了积极行动的PPAR繁殖。另一方面,外源性物质分子(除草剂、增塑剂或个人护理产品的组件),激活PPAR的能力,可能会扰乱正常的PPAR功能在卵巢或睾丸,影响配子和胚胎的质量1]。

2。女性生殖系统

女性生殖系统需要精确的协调在下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)、垂体促性腺激素,卵巢和子宫。脑下垂体激性腺素释放素脉冲响应通过释放两种促性腺激素:促卵泡激素(FSH)、促黄体激素(LH)。FSH活动在early-midfollicular阶段至关重要的招聘和成熟卵泡,LH受体的表达,和分化内分泌系统活跃的膜层能够合成雄激素对LH (36]。然后香化的雄性激素雌二醇的颗粒细胞。雌二醇和卵巢抑制素的产量的增加,肽,抑制垂体合成和FSH的分泌,降低FSH水平,提高LH响应,并诱发LH飙升(37]。LH水平保持增加36-48小时排卵发生在16岁到20小时LH峰后的激增。恢复减数分裂和发展第二次减数分裂中期和极体挤压前发生排卵。发布后oocyte-cumulus复杂,雌二醇水平下降和黄体化孕激素(卵泡导致增加产量的38]。孕激素水平的升高诱发显著减少促/ LH脉冲频率和准备生殖道可能胚胎植入增加子宫内膜腺体的分泌活动,通过改变宫颈粘液的合成变得厚和粘性39]。因此,卵巢周期需要一个很好的协调hypothalamic-pituitary-gonadal轴和卵泡排卵的高潮的增长驱动类固醇生成一个完全称职的卵母细胞。改变了促性腺激素的分泌和穷人卵巢甾族的反应与生殖障碍(40,41描述一个大比例的女性接受在体外受精(IVF)治疗。在体外受精,促性腺激素治疗中起着举足轻重的作用在卵巢刺激和影响鸡蛋检索,受精、胚胎培养,子宫内的转移(42]。

3所示。PPARs在女性生殖功能的作用

大量的研究表明,PPARs在整个女性生殖系统功能表达表明PPARs可能发挥重要作用在繁殖主要是由于能源体内平衡(图的含义1)。此外,角色PPARs一直在诱发卵巢障碍与肥胖相关(43,44),血脂异常(45,46],hyperandrogenemia [47- - - - - -50)和胰岛素抵抗51- - - - - -54]。

3.1。垂体轴

所有PPAR同形像表达在鼠标脑下垂体55];对老鼠的最近的证据表明,禁食增加PPAR的mRNA水平α目标与脂肪酸的氧化,如酰coa氧化酶、肉碱palmitoyltransferase-1,中链酰coa脱氢酶和酮生成,也就是说,线粒体3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA合成酶在脑下垂体。此外,研究PPARa零老鼠显示PPARα增加垂体催乳素的生产和LH-beta基因在禁食(56]。

PPARgydF4y2Baγ是正常的人类脑下垂体中高度表达(57和大鼠下丘脑58,59]。据报道,PPARγ服用tzd激活,防止垂体腺瘤在小鼠和人类的发展由于其抗增殖效果,所以提出了服用tzd小说口服治疗垂体肿瘤(60]。PPARgydF4y2Ba表达和功能在hypothalamopituitary-ovary轴绵羊Froment和他的同事们研究了2003年。他们发现,PPARγ表示在下丘脑和脑垂体而不是通过与一个向量在垂体细胞瞬时转染实验包含ppr驾驶萤火虫荧光素酶基因(PPRE-Luc);他们发现了一个小但重要的罗格列酮对内源性垂体PPAR的影响γ,这表明它是功能和可能发挥生理作用在这个组织61年]。因为PPAR的确切作用γ在调节hypothalamic-pituitary-gonadal轴仍不清楚,最近沙玛和同事,2011年,曾试图解剖这种转录因子的作用在脑下垂体62年]。他们表明罗格列酮会使GnRH-mediated磷酸化的物和p38MAPKs Lhb Fshb基因表达在LβT2细胞。因此,PPAR激活可以通过减少基底活动促性腺激素基因的启动子。因为这些激酶被激活,许多细胞因子和炎症信号,作者假设TZD效应与已知抗炎的行为是一致的。作者另外显示垂体cre相同PPARg击倒(PKO)小鼠血浆LH升高和降低垃圾大小相比控制cre-negative同窝出生的。女性PKO老鼠现在还生育缺陷如10 - 12超表达的转基因老鼠LH的稳定形式。这些观察结果支持PPAR的可能角色在调节垂体功能在体外和在活的有机体内。

至于PPAR很少有人了解它的作用在这个组织。

3.2。卵巢

卵巢的卵泡的基本单位,一个功能性合胞体形成的卵母细胞和卵泡细胞周围。期间有生殖能力的生命,从池中卵母细胞的静止卵泡发展到成熟和排卵。一旦招募在增长阶段,原始卵泡发育成小学,中学,最终窦的卵泡促性腺激素刺激下到达排卵期前的阶段。窦的卵泡的特征是存在一个腔充满滤泡液洗澡一个卵母细胞积云细胞包围。内衬的卵泡颗粒细胞形成的,它主要是负责androgens-estrogens转换。外边界被定义为鞘细胞,血管形成的细胞层,提供对颗粒细胞雄激素。LH飙升,占主导地位的卵泡排卵的成熟卵母细胞准备受精,而剩下的膜和颗粒细胞成为黄体,有助于循环孕酮的生产(63年,64年]。所有PPAR在卵巢组织同形像已经观察到。PPARgydF4y2Baα和PPAR主要表达在膜和间质组织(65年]。PPARgydF4y2Ba表达报道卵巢的老鼠,鼠,猪,羊,牛,颗粒细胞和人类,高水平和低水平膜细胞和黄体的啮齿动物和反刍动物(66年]。特别是,PPAR已被确定在毛囊的发展阶段,它已经表明,增加在卵泡增长和减少后,LH水平飙升(25,26]。在大鼠,PPAR含量较低的新形成黄体组织相比,从先前的排卵,黄体组织(67年]。PPARgydF4y2Baγ也被发现在从牛卵母细胞68年和斑马鱼69年),这表明进化保守的作用在女性生殖细胞同形像。自从PPAR表达式是主要在颗粒细胞,它可以推测,其活动影响颗粒细胞和卵母细胞相声,支持他们共同成熟(26]。在这方面,一些研究调查PPAR的可能影响激活卵母细胞成熟。在活的有机体内PPAR管理受体激动剂罗格列酮在食源性肥胖小鼠显著提高卵母细胞能力支持PPAR的结论γ积极影响卵巢功能(70年]。然而直接接触罗格列酮不会产生相同的影响从正常小鼠cumulus-oocyte复合物。在本实验系统,尽管卵母细胞线粒体活动增加,脂肪酸代谢减少和后续观察胚胎发展的障碍71年]。这些研究之间的差异可能是由于考虑到PPAR的有利影响激活在肥胖老鼠可能由于减少循环胰岛素和血脂等系统性影响。此外,它可以推测,大只卵母细胞脂质可用性与PPAR从肥胖老鼠可能受益于增加活动。这些观察结果可能有助于调查PPAR的潜在能力γ受体激动剂后提高卵母细胞的能力在体外在肥胖的成熟女性。最后,一些蛋白酶参与卵泡破裂排卵和黄体形成期间,如矩阵metalloprotease-9,纤溶酶原激活物和纤溶酶原激活物抑制剂,由PPAR规定和PPAR(72年,73年]。相比之下,很少有人了解PPAR的角色在这个组织。

关于卵巢功能,能够很好的证明,类固醇激素的合成和代谢受到所有PPARs。PPARgydF4y2Ba积极调节17β-hydroxysteroid脱氢酶IV (17βhsd IV),酶催化17的转换雌二醇,雌酮,其活动的形式74年]。尽管PPAR表达很低在颗粒细胞(25,67年),证明其激活负责减少芳香化酶的表达和活性22]。此外,饮食补充脱氢表雄酮(DHEA), PPARα配体和雄烯二酮的前体,最近成为一个有益的干预提高卵母细胞质量不良反应和老年妇女(75年,76年]。根据福特提出的一个模型75年)、脱氢表雄酮行动可能涉及PPAR的激活α目标基因已知线粒体功能的关键。因此,upregulation PPARα在卵泡内微环境可能支持已知氧化能量代谢在生理或病理损害卵巢衰老(77年]。此外,在PPAR脱氢表雄酮的有益的行动α激活也可以归因于神经酰胺水平下降,分子参与细胞凋亡水平增加毛囊岁(75年]。此外,在人类积云细胞的一系列基因研究显示,PPARα和RXRβ基因差异表达的是当LH补充FSH在体外受精(34),从而强调他们对促性腺激素的敏感性和显示其重要作用卵泡发展以及在类固醇生成。在我们的研究小组最近的一项研究中,我们调查的影响不同的卵巢刺激方案仅根据r-hFSH, r-hFSH / r-hLH,或高度纯化人绝经期促性腺激素(hMG-HP)基因和蛋白质表达的PPAR同形像和他们的目标与类固醇代谢,如3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶a还原酶(β-红色),细胞色素p - 450 (CYP19A1), 17岁β-hydroxysteroid脱氢酶IV型(17βHSD IV) 3β-hydroxysteroid脱氢酶2型(3βHSD II)在颗粒细胞(35]。我们也证明PPARs及其steroidogenic目标影响的存在和源LH的卵巢刺激协议。这些数据揭示了一个关键角色的PPARs卵泡增长和能力和拓宽知识的影响卵巢刺激卵巢生理议定书。此外,众所周知,环氧酶的作用2 - (COX2)派生内皮胚胎发育所必需的因素,孵化,植入30.,31日)是由PPAR。事实上,囊胚孵化是减少PPARb零环前列腺素的老鼠和有益效果是在WT胚胎和胚胎暴露于合成PPAR配体(78年]。因此,PPAR可能被认为是小说的治疗目标提高体外受精结果。

PPARs在甾类产生的重要影响与PPAR的能力为了抵消NF -之间的交互κB与芳香化酶启动子二世(20.)通过抑制p - 450的表达(CYP19A1),也称为芳香化酶或雌激素合成酶,限制酶的转换雄激素雌二醇。在最近的一项研究由Rak-Mardyła和Karpeta [21),观察罗格列酮显著增加PPAR的猪卵泡表情,孕激素分泌,3βHSDII活动,和蛋白表达但降低雄烯二酮和睾酮分泌减少17-hydroxylase的表达和活动,17日20-lyase (CYP17)和17β-hydroxysteroid脱氢酶(17βHSD)和雌二醇的分泌和CYP19A1活动没有影响。PPARgydF4y2Ba还会影响类固醇生成减少生产的雄激素前体膜细胞,得罪雄烯二酮的刺激,通常由LH /胰岛素组合诱导多囊卵巢综合征、肥胖症等疾病的胰岛素过多,oligoovulation,多毛症79年]。Veldhuis和他的同事证明了合成thiazolidinedione (troglitazone)和PPAR的天然配体阻碍共同LH和胰岛素刺激的在体外膜的细胞雄激素生产、CYP17基因表达和CYP17蛋白质磷酸化。在猪卵巢抵抗素,脂肪组织分泌的因素(ADSF)注册与肥胖女性的卵巢功能障碍相关上调PPAR反过来,减少抵抗素的表达。合成PPAR GW9662拮抗剂,能扭转抵抗素在类固醇激素分泌的影响80年]。在小鼠卵巢组织PPAR的删除导致subfertility,主要是由于减少移植胚胎数量和孕激素分泌减少,黄体(81年]。

3.3。子宫和胎盘

表达式的PPAR同形像一直在报道子宫和胎盘和相关性PPARs表达谱在子宫和胎盘的发展已经证明(82年]。一种特异的表达谱的PPAR同形像已经观察到。羊子宫内膜,PPAR主要表达在怀孕的早期阶段减少每天7和17岁之间。PPARgydF4y2Ba怀孕期间不断表达,而PPAR吗表达式是不规则的(13]。除了在这个动物模型中,PPARs的表达似乎无关rxr的表达,可能由于不同的异质二聚体组成83年]。在啮齿动物,PPARα和PPAR表达在胎盘迷宫和交界区,而在人类,他们观察到在绒毛滋养层特别是合胞体滋养层(84年]。老鼠,PPAR的表达却降低了子宫内膜基质细胞在植入(85年]。PPARgydF4y2Ba也发现在老鼠86年和大鼠胎盘87年分别由天8 - 11)。在人类胎盘,PPAR表示在早期和足月绒毛滋养层和extravillous在对于妊娠前三个月的胎盘滋养层88年]。在老鼠身上PPAR在spongiotrophoblasts表示,在血管迷宫孕产妇和胎儿所需的营养交换。在培养人类术语胎盘绒毛滋养层,PPAR和PPAR成绩单在合胞体滋养层细胞滋养层的水平高于89年]。PPARgydF4y2Baγ1是唯一PPAR同种型明显检测犬子宫/胎盘组织。胎盘PPAR的表达植入后升高midgestation,后跟一个。差别prepartal对这些所有的变化更明显的表明PPAR的蛋白质水平表达可能在转录后的调控水平(90年]。

PPARa基因敲除小鼠与增加孕产妇堕胎,虽然幸存的幼崽正常发育,而PPARg- - -PPARb基因敲除小鼠embryonic-lethal是由于胎盘总值在胎盘形态发生异常和缺陷,分别为(91年]。

PPARgydF4y2Ba零缺陷突变小鼠显示在胎盘发育,可能由于PPAR的参与在巨大滋养层细胞的分化92年];除了PPAR也是调节内皮COX2-derived I2的生产,这增强了小鼠胚泡入侵(78年]。此外PGI2-induced PPAR激活加速小鼠囊胚孵化(31日]。

PPARgydF4y2Baγ体内和在体外研究表明,PPAR的失活γ导致有缺陷的滋养层细胞分化,早期胚胎杀伤力,发展性胎盘损伤和严重,会影响胎盘迷宫区发展(93年- - - - - -95年]。例如,PPARγ活动影响滋养层分化通过调节的功能villocytotrophoblast (VCT)和extravillocytotrophoblast (EVCT) [91年]。

在结论我们可以断言PPARs扮演重要角色作为关键因素负责控制胎盘的过程开发(更多细节见评审默赫et al ., 201596年])。

3.4。乳腺

所有三个同形像的PPAR在啮齿动物中发现乳腺和人类乳腺癌细胞系(97年,98年]。孕期和哺乳期,PPAR和PPARmrna下降而PPAR信使rna在小鼠乳腺保持相对不变97年]。PPAR的变化γ和endocrine-related基因并酸(PFOA)治疗小鼠断奶(延迟乳腺发展99年]。PPARgydF4y2Ba脂肪组织基因敲除小鼠表现出缺乏真皮脂肪和乳腺发展没有损失的乳腺脂肪垫,建议PPAR的至关重要的作用乳腺发展(One hundred.]。此外,它的作用在调节山羊乳腺细胞轮廓的三酰甘油合成和分泌功能PPAR的重要性γ在哺乳期乳腺组织(101年]。PPARgydF4y2Ba乳腺分泌上皮细胞(MSE)损失导致减少PTEN的表达和其他因素导致protumorigenic环境(102年]。

4所示。在Subfertility PPAR的影响

女性生育能力和能量代谢是紧密联系的。期间有生殖能力的生命,性腺的生理活动,与他们的循环性荷尔蒙的生产,确保连续调节食物摄入量和能量消耗。在雌性哺乳动物性腺的活动的改变,包括年龄相关性降低卵巢功能,与中断相关的代谢体内平衡和由此产生的炎症反应,引发代谢的发病,心血管、骨骼、神经病理(103年]。PCOS是一个主要的代谢和生殖障碍以雄激素过多症,慢性停止排卵,卵巢多囊[104年),以及代谢障碍。一半的PCOS患者超重或肥胖(105年和血脂异常也普遍观察到的106年]。鉴于PPARs的作用在调节体内平衡能源和碳水化合物的新陈代谢,人们越来越感兴趣的受体激动剂的使用代谢体内平衡的恢复女性卵巢功能障碍(107年,108年]。合成PPAR激动剂用于治疗代谢疾病的治疗,包括血脂异常(109年],胰岛素抵抗[110年),和2型糖尿病111年]。一类,尤其是著名的PPAR受体激动剂,常用治疗血脂异常(112年]。一些服用tzd、结构类似物的一类包括吡格列酮和罗格列酮改善2型糖尿病患者的血糖控制或通过insulin-sensitizing葡萄糖耐受不良活动,主要是通过减少循环脂肪酸水平,提高胰岛素敏感组织葡萄糖摄取,如骨骼肌。当前数据表明,服用tzd可以有效降低胰岛素和PCOS患者的空腹血糖水平,但他们似乎不有效地降低雄激素水平和增加体重(113年]。进一步研究报道,低剂量与罗格列酮与二甲双胍治疗方案,使用降糖药物治疗糖尿病,可比有益对代谢的影响,激素,PCOS的形态学特征114年]。PPAR吡格列酮的积极作用活化剂,肉碱代谢和描述了PCOS患者体内的胰岛素敏感性的下降115年]。鞘细胞是唯一卵巢合成脱氢表雄酮,这是一个雄烯二酮的前体,PPAR的至关重要的配体,补充脱氢表雄酮改善贫穷应答患者卵泡微环境(76年]。最近的数据报道,Irbesartan管理局(IRB), PPAR受体激动剂,在由环磷酰胺化疗缓解卵巢毒性(CPM),化学治疗剂。IRB共同恢复卵巢的抗氧化防御系统,如增加谷胱甘肽(GSH)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)水平下降,脂质过氧化作用的指标。此外,E2的增加和减少FSH水平在IRB老鼠支持假设保护卵巢功能PPAR的激活信号导致CPM解毒和抗氧化反应116年),可以在oncofertility探索未来的影响。尽管PPARs在卵巢内稳态的作用,重要的是要突出,工业增塑剂等有毒物质,除草剂,有机溶剂可以作为强大的PPAR受体激动剂(8]。PPAR意外暴露于化学物质和PPAR织活动诱发显著的毒理学结果,如内分泌干扰(117年];尤其是mono (2-ethylhexyl)邻苯二甲酸二MEHP有别于几个结构相关的邻苯二甲酸盐,但类似于过氧物酶体扩散国王寅- 14643在其颗粒细胞雌二醇生产的行动。

在各种环境中的化学物质、MEHP,代谢物辛酯对苯二甲酸乙二醇酯bis (2-ethylhexyl) benzene-1 4-dicarboxylate (DEHP) transactivates PPARα和PPAR在人类和小鼠(118年];三苯基锡,用作杀菌剂,充当PPAR的配体(119年];diclofop-methyl除虫菊酯,两个常见的杀虫剂,诱发PPAR竞赛的活动在活的有机体内以及在体外(120年]。

在最近的一项研究中接触dhcp的影响卵巢雌激素受体的表达α(Esr1)和芳香化酶(Cyp19a1)三代Sv / 129野生型(WT,)和PPARα()基因敲除小鼠是研究。卵巢的表达Esr1减少响应DEHP治疗WT代,但在PPARα零老鼠这种治疗是无效的,这表明继代镇压卵巢Esr1 DEHP被PPAR介导的基因表达α端依赖途径(121年]。

5。未来的角度

总之,大量的研究已经证明,PPARs可能发挥重要作用在女性生殖,包括卵巢功能,怀孕,母亲和胎儿之间的沟通。使用合成PPAR配体用来改善代谢紊乱相关并发症最近扩大在生殖障碍区域。此外,PPARs之间的相关性,在卵泡类固醇生成分化支持进一步的研究旨在了解如果控制卵巢过度刺激体外受精周期可能会受益于他们的药理操纵。然而,研究在这一领域需要的知识相关联机制的潜在有害影响生育控制接触PPAR合成配体。

总之,PPARs新玩家在生殖领域的表达和功能在各种动物生殖组织。此外,从研究与PCOS女性115年,116年),现在澄清的配体PPARs改善生育能力。然而,PPARs的知识表达和功能及其配体在其他疾病导致不孕和干扰怀孕是有限的和值得进一步调查,特别是在人类。

缩写

ADSF:注册	脂肪组织分泌的因素
因为:	控制卵巢刺激
COX2:	环氧酶2
CPM:	环磷酰胺
CYP17:	细胞色素P450 17-alpha-hydroxylase / 17日20-lyase
CYP19A1:	细胞色素p - 450
DEHP:	Di-2-ethylhexylphthalate
E2:	17 b-estradiol
之前:	雌激素反应元件
Esr1:	雌激素受体
EVCTS:	Extravillous细胞滋养层
Fshb:	促卵泡激素、β多肽
FSH:	促卵泡激素
促:	促性腺激素释放激素
促:	人类CG
β-红色:	3-Hydroxy-3-methylglutaryl辅酶A还原酶
hMG-HP:	高纯度人绝经期促性腺激素
3βhsd:	3β-Hydroxysteroid脱氢酶
3βHSD II:	3β-hydroxysteroid脱氢酶
17βHSD四:	17β-Hydroxysteroid脱氢酶IV型
IRB:	Ibersartan
试管婴儿:	在体外受精
韩:	促黄体激素
Lhb:	促黄体激素β多肽
LH / CG:	促黄体激素/ choriogonadotropin
MDA:	丙二醛
MEHP:	Mono (2-ethylhexyl)邻苯二甲酸酯
均方误差:	乳腺分泌上皮
NF -B:	核因子k B
NR1H3:	核受体亚科1 H组,成员3
PCOS:	多囊卵巢综合征
全氟辛酸及其盐类(PFOA):	并酸
答:	前列腺素
PGI2:	环前列腺素
PKO:	穿孔素基因敲除
PMSG:	孕马血清促性腺激素
PPRE:	PPAR-responsive元素
PTGS2:	Prostaglandin-endoperoxide合酶2
r-hFSH:	重组人促卵泡激素
r-hLH:	重组人促黄体激素
SCARB1:	清道夫受体1 B类成员
SOD:	超氧化物歧化酶
明星:	Steroidogenic急性调节蛋白
服用tzd:	Thiazolidinediones
vct:	绒毛细胞滋养层。

相互竞争的利益

本文作者确认内容没有利益冲突。

引用

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