文摘
过氧物酶体proliferator-activated受体-γ(PPARγ配体依赖性转录因子)是一个属于核受体超家族,它在调节脂质和糖代谢中起着重要的作用。然而,越来越多的证据表明,PPARγ受体激动剂有可能减少炎症,影响免疫细胞的平衡,抑制氧化应激,并改善内皮功能,所有参与心脏纤维化的细胞和分子机制。因此,在本文我们讨论PPAR的角色γ在各种与心脏纤维化相关的心血管疾病,包括糖尿病、高血压、心肌梗死、心力衰竭、缺血/再灌注损伤、心房纤颤,和其他几个心血管疾病(CVD)条件,并总结了PPAR的发展现状γ受体激动剂的心血管疾病的临床管理。
1。介绍
心脏纤维化是一个不可避免的过程品种的心血管疾病(心血管病),特点是异常积累在心肌间质细胞外基质(ECM)。ECM,由胶原蛋白、弹性纤维、粘多糖、糖蛋白(1),主要是从成纤维细胞。在生理条件下,ECM必须保持心脏的正常结构和功能,的形成和降解ECM保持动态平衡,而在病理条件下,由于过度激活肾素血管紧张素醛固酮系统(老城)失调的基质金属蛋白酶(MMP)和过度分泌的调节细胞因子如转化生长因子β(TGFβ),动态平衡将被打破,导致ECM沉积,最终心脏纤维化(2]。这个病理过程是心脏重构的开始,直接导致心律失常3)、心脏功能受损(4,5)心力衰竭(HF),甚至心脏性猝死(6]。
虽然并没有有效的策略治疗心脏纤维化的现在,坚信抑制或逆转心肌纤维化的预防和治疗将是一个前途的高频在附近的将来的7]。目前,心脏纤维化的治疗策略主要目标老城系统和炎症反应;然而,越来越多的其他分子机制被认为涉及心脏纤维化的规定(8]。
有趣的是,过氧物酶体proliferator-activated受体-γ(PPARγ)已被确定的函数antimyocardial纤维化(9- - - - - -11]。据调查,PPARγ有一个广泛的功能调节新陈代谢,衰减炎症,免疫细胞维持的平衡,抑制细胞凋亡和氧化应激、改善内皮功能(12]。所有这些生物功能将有利于防止心脏功能恶化。然而,PPAR的下属机制γ在心脏纤维化的规定还没有充分体现。本文将主要对PPAR总结报告γ及其受体激动剂在调节心脏纤维化。
2。PPAR的结构和功能γ
PPARs,属于核激素受体组成的总科和三个亚型,PPARα,PPARβ/δ,PPARγligand-inducible转录因子。它们是由三个独立的编码基因和分布在不同的器官和组织14]。因为不同的表达和分布,每个人提出了独特的生物功能(14- - - - - -16]。激活他们的特定的配体,PPARs可以转移到细胞核,形成与类维生素a X受体形成。heterodimeric复合物然后带目标基因的启动子区域携带过氧物酶体扩散者反应元素(ppr)和调节目标基因的转录17,18]。是类似于其他核受体,PPAR亚型拥有五六个结构区域内四个功能域(14,17,19]。激活函数1主题(AF-1)位于n端和磷酸化激酶的目标。dna结合域(DBD)包括两个高度保守的锌指PPRE图案和负责绑定。铰链域(BD)作为对接网站代数余子式。配体结合域(小黑裙)位于c端(E / F域)负责配体特异性和激活的PPARs PPRE绑定,从而增加目标基因表达(图1)[14,17,19]。
(一)
(b)
的PPARγ3 p25基因位于人类染色体(20.]。七个成绩单已确定,称为PPARγ1,PPARγ2,PPARγ3,PPARγ4,PPARγ5,PPARγ6,PPARγ7 (17]。的PPARγ1,PPARγ3,PPARγ5,PPARγ7 mRNA转录翻译PPARγ1蛋白质和PPARγ2 mRNA收益率PPARγ2蛋白质,而PPARγ4和γ6 mRNA转录翻译PPARγ4蛋白(21- - - - - -23]。因为不同的转录、翻译、和组织分布,每个蛋白质都有不同的生物功能在不同的器官和细胞(表1)[13]。所以PPAR并不意外γ扮演重要角色在高血压等心血管病(17,24,25),动脉粥样硬化(26),高频(27),糖尿病心肌病(11,28),血管生成(29日],瓣膜钙化[30.),主动脉瘤(31日)后再狭窄心血管干预措施(32),和缺血/再灌注(I / R)损伤(33,34]。
3所示。PPARγ和心脏纤维化
主要的PPAR的激活γ是降低血清葡萄糖和提高胰岛素敏感性。在临床实践中,PPAR的特定的配体γ已经接受了治疗糖尿病。然而,越来越多的研究表明,PPAR的激活γ呈现多向性的生物效应,包括调节炎症和能量代谢。因为它的多效性的影响,PPARγ被公认为心脏纤维化的治疗目标。PPAR的特点γ在不同的心血管病如下所述调节心肌纤维化。
3.1。糖尿病性心肌病
糖尿病心肌病是伴随着心肌肥厚,扩张室室,和纤维化49]。具体的PPARγ配体,thiazolidinediones噻唑烷二酮类),在临床实践中用于改善胰岛素敏感性在2型糖尿病(T2DM)病人体内。如表所示2,证据表明,服用tzd可以减少心肌纤维化和改善心脏功能障碍。在动物实验中,事实和他的同事们发现,PPARγ配体、罗格列酮、显著降低心肌纤维化的大冢Long-Evans德岛脂肪(OLETF大鼠(35]。底层机制可能参与抑制核转录因子-κB (NF -κB)激活心肌。这种生物功能直接受体的差别导致了对这些先进的糖化终端产品和结缔组织生长因子(CTGF)表达(35),相信心脏纤维化中发挥关键作用[50,51]。正如我们所知,激活老城也可能导致胶原蛋白沉积,导致心脏纤维化2,52]。研究表明,吡格列酮PPAR的激活γ可以减弱在糖尿病大鼠心肌纤维化,部分改善心脏重构和功能通过抑制RAS活性(36]。有趣的发现是,罗格列酮能减少心脏纤维化和增强心肌血管化的老鼠的后代编程妊娠期间,低蛋白饮食,这可能是与罗格列酮管理可减少血管紧张素II (Ang)和内皮素- 1 (ET)和增加内皮一氧化氮合酶(以挪士)37]。此外,罗格列酮减少房颤心房间质纤维化和促进通过调节氧化应激和炎症在糖尿病兔子(38]。选择性PPARγ吡格列酮,可以通过移植减弱心肌纤维化和胶原蛋白浓度胰岛素样生长因子1 (igf - 1)、磷酸化Akt,以挪士OLETF大鼠(39]。此外,PPARγ受体激动剂ciglitazone可能缓解MMP-9和纤维化和改善糖尿病小鼠心脏的舒张期结束直径(40]。不幸的是,最近的一项研究在同一动物模型做了一个负面的结论,用罗格列酮治疗小心脏保护,没有迹象表明了NF -的监管κB信号通路(41]。但罗格列酮和洛沙坦明显减弱心脏间质纤维化和胶原沉积通过抑制TGFβ和肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子α),以及促炎细胞因子、白介素- 1 (IL)β,il - 6 (41]。因此,作者宣称的好处不可能来源于PPAR的激活γ。此外,与罗格列酮联合治疗和非洛地平可以改善代谢异常,降低TNFα,TGFβ,胶原蛋白,胶原蛋白MMP-2三世和增加,而仅用罗格列酮治疗没有影响衰减的高血压,只有施加最小影响减少心脏纤维化和改善血脂异常和高血糖(糖尿病高血压大鼠28]。因此,一方面,是否PPAR的激活γ这可能减弱心肌纤维化尚不清楚,心脏功能的改善可能不是相关的心脏纤维化的衰减。另一方面,这种差异结果可能部分是由于观察时间的剂量和长度。第三,选择性的配体,罗格列酮,呈现更多的差异在发布数据,因此不同结构的选择性配体可能显示不同的生物功能。需要更多的调查来澄清这些困扰。
最近有报道说,肌肉特定的泛素连接酶肌肉环finger-2 (MuRF2)和MuRF3 PPAR进行监管γ1活动来预防糖尿病心肌病(53,54]。尽管MuRF2−−/心在纤维化和PPAR显著增加γ1-regulated心脏基因,PPAR的表达γ1 mRNA在MuRF2没有差异−−/心和野生型老鼠。不幸的是,只有最少的纤维化是MuRF3检测−−/心与野生型相比没有差异的控制。此外,PPARγ1目标基因显示MuRF3增加−−/和野生型的心,但mRNA表达水平两组之间没有差异。由此可见,MuRF2 MuRF3抑制心脏PPAR亚型表达来防止高脂肪食源性糖尿病心肌病,主要改善心脏收缩功能障碍和减弱心脏左心室质量和重量,但不包括心脏纤维化。因此,需要更多的研究来证明不同的PPAR的角色γ心肌纤维化的亚型。
3.2。高血压
,有相当多的证据显示关于动脉高血压导致心脏肥大和心肌纤维化10,55]。出于这个原因,它是重要的去探索新策略来保护相关的高血压心脏重构(56]。幸运的是,尽管心中低表达,PPARγ作为一个功能antifibrogenic因素在高血压心脏病42]。最近的研究表明,与PPAR治疗γ活化剂的减少导致ECM沉积和心脏纤维化而PPARγ拮抗剂GW9662或T0070907逆转这些变化10,42,43]。此外,观察显著负相关心肌间质纤维化和PPAR的mRNA表达之间的关系γ(56]。此外,小鼠PPAR的显性负点突变γ(P465L)开发更严重的心脏纤维化Ang II-induced高血压(57]。
尽管PPAR的角色γ在慢性压力overload-induced心脏纤维化已经提出之前(细节如表所示3)的分子机制尚未完全了解。有人建议,PPAR的激活γ抑制TGF的表达式β1 (10,42- - - - - -44,56]和磷酸化Smad2/3 [10]体内培养的新生大鼠心肌细胞和心肌成纤维细胞。此外,PPARγ受体激动剂吡格列酮显著降低心脏炎症反应通过抑制NF -κB和激活蛋白1 (AP-1)绑定活动,TNF的表达α的粘附血小板内皮细胞粘附分子在病患者自发性高血压大鼠(SHRSP) [45]。的差别,另一方面,对这些活性氧(ROS)由一个upregulation PPARγ可能在压力overload-induced心脏纤维化中发挥作用46,47,56]。然而,Shinzato et al。44)发现,ROS生产SHRSP吡格列酮治疗没有改善。此外,吡格列酮的长期变弱的发展左心室(LV)肥大和纤维化和抑制mTOR和p70S6激酶的磷酸化的心,这可能归因于AMPK的激活信号通过刺激脂联素的分泌和抑制的一种蛋白激酶信号(48]。
3.3。心肌梗死
心肌梗死后不良的LV重构的特点是肌细胞肥大和间质纤维化noninfarcted心肌(58]。越来越多的证据表明,血管紧张素ⅱ受体拮抗剂(arb)诱导PPAR的活动γ而抑制不利LV改造(41,58- - - - - -60]。PPARγ蛋白表达心肌细胞动作电位主要是成纤维细胞在梗塞的面积MI三周后,建议PPAR的至关重要的作用γ在心脏纤维化59]。一项由Maejima et al。58)验证了氧剂有效地抑制不利的LV重构通过减少巨噬细胞的浸润,激活MMP2和MMP9, TGF的表情β1、CTGF和骨桥蛋白,而PPAR的表情γ的组织抑制剂和激活metalloproteinase-1 (TIMP-1)增强noninfarcted心肌的老鼠。在体外实验中,他们得到了类似的结果。吡格列酮,PPARγ活化剂,已经证明降低TNFα,TGFβ,单核细胞化学引诱物蛋白1和减弱肌细胞肥大和间质纤维化心肌梗死小鼠(61年]。这表明,一个由PPAR抗炎作用γ激活小鼠在mi LV重塑中起着至关重要的作用。最近,一项多中心随机双盲研究表明Qiliqiangxin,中药,改善不利的急性心肌梗死后心肌重构包括改善心脏功能,减少细胞凋亡,减少了通过增加PPAR纤维化γ的水平。然而,众所周知的信号通路的表达包括一种蛋白激酶,SAPK / 6月北半球2终端激酶磷酸化(物),和ERK不是Qiliqiangxin改变的治疗(62年]。有趣的是,伯恩鲍姆等人表明,吡格列酮能够限制心肌梗塞大小通过激活一种蛋白激酶和移植胞质磷脂酶A2和cyclooxygenase-2 [63年]。这些表明,底层机制可能不同于不同的药物,但PPARγ在心肌梗死后心肌纤维化中发挥重要作用是毋庸置疑的。此外,服用tzd也有中性(64年)或有害的65年)对在心肌梗死后心脏重构和死亡率的影响。因此,服用tzd的确切作用在心肌梗死后心肌重构仍有争议,应该做进一步的研究来阐明精确的效果和机制。
3.4。高频
虽然最初的迹象表明PPAR激动剂治疗主要集中在高脂血症和糖尿病,有越来越多的数据表明,他们可能与减少纤维化,改善心脏功能改进的收缩性和内皮功能在收缩期心力衰竭的动物模型66年]。在一只兔子模型与非缺血型合并主动脉瓣返流引起的高频和主动脉瓣狭窄,减少射血分数和不利的心肌重构包括增加胶原蛋白observated体积分数。此外,活动和NF -的表情κB亚基p65 RhoA,ρGTPase显著增加。有趣的是,所有这些变化都是逆转,PPAR的mRNA和蛋白表达γ与辛伐他汀治疗显著增加。基于这些结果,作者宣称,辛伐他汀抑制RhoA和ρGTPase信号抑制NF -κB PPAR激活γ端依赖路径,从而衰减LV肥大和纤维化67年]。此外,吡格列酮治疗的持续时间降低房颤(AF)和减毒心房结构重构包括心房纤维化通过衰减TNF的表达α,TGFβ1,ERK但影响p38和物激活兔模型与充血性心力衰竭(68年]。因此,可想而知,PPARγ激活抑制心肌纤维化引起炎症和肥厚性信号通路。同样,PPARγ作为一个调制器的心脏纤维化在人类。心脏重塑发生终末期心力衰竭患者由于缺血性心肌病是PPAR相关活动,即PPAR的失活α和PPARγ会导致增加生产ET-1和心脏纤维化的存在69年]。不过,罗格列酮治疗没有明显影响心肌纤维化与汽车集团MI-induced心衰大鼠(70年]。这个结果应该提出问题关于这些模型或特定的物种。还需要进一步的研究来测试不同和潜在机制。
3.5。I / R损伤
早期缺血心肌再灌注心肌组织需要救助最终死亡。然而,再灌注总是导致心肌细胞死亡,微脉管系统损伤,和心脏纤维化,最终导致心肌重构和功能障碍(71年,72年]。最近,研究表明罗格列酮减轻I / R损伤通过抑制炎症,改善内皮功能,降低氧化应激,和钙超载(33]。同样,罗格列酮治疗可以有效地抑制I / R损伤引起的炎症,促进心肌功能恢复(73年)的抑制物,AP-1 dna结合蛋白的活动,和NF -κB信号通路(33,73年]。这些数据表明罗格列酮限制缺血后损伤,建议PPAR的重要功能γ在心脏。
蜗牛、锌指转录因子活化诱发肺、肝脏和肾脏纤维化(74年- - - - - -76年]。最近,它的作用在I / R损伤后心肌纤维化和可能的潜在机制已经确定。李和她的同事们(77年)发现老鼠心脏I / R损伤显著增加蜗牛的表达。此外,作者表明,蜗牛诱导内皮细胞的细胞来源。此外,蜗牛overexpression-mediated endothelial-to-mesenchymal transition-like细胞明显刺激成纤维细胞通过分泌CTGF的myofibroblasts转分化。更重要的是,他们发现PPAR吗γ受体激动剂罗格列酮,蜗牛选择性抑制,显著抑制心肌纤维化,改善心脏功能,减少了蜗牛体内和CTGF表达。在此基础上,作者认为蜗牛可能是一个潜在的目标分子治疗心肌纤维化。
3.6。房颤
心房纤维化的相关性和房颤是建立和它们之间的因果关系是相互依存的。房颤的心房纤维化加快了发展导致电特性的变化78年];另一方面,本身促进房颤心房纤维化(79年]。尽管底层机制并不完全理解,炎症可能促进房颤的持久性和心房重构。一项由陈et al。80年建议PPARγ信使rna是高血压房颤患者和PPAR显著下降γ与炎性细胞因子肿瘤坏死因子负相关α、il - 6和il - 1。也观察到类似的结果老年人房颤患者(81年]。此外,吡格列酮能够减弱Ang II-induced电气和结构重构通过抑制TGFβ1 / Smad2/3和non-Smad TGFβ1 /肿瘤坏死因子受体相关因子6 / TGFβ相关激酶1信号通路在体外细胞模型(82年),这增加了进一步的证据PPAR的好处γ受体激动剂预防房颤。因此,PPARγ至少在一定程度上参与房颤的发病机制通过调节炎症的NF -κB通路;PPARγ受体激动剂是潜在有用的抑制心肌纤维化和预防房颤发生。
3.7。其他心血管疾病的条件
它已经表明,心肌纤维化是一种常见的病理变化在辐射诱导心脏病(83年]。在Sprague-Dawley老鼠接受胸部辐射,TIMP-1和TGF的蛋白表达β1高于在大鼠心脏没有辐射;的PPARγ信使rna和蛋白质表达水平调节心里受伤的辐射。然而,upregulation PPARγ未能抑制TIMP-1和TGF的表达β1 (84年]。因此,它是一个PPAR的可能机制γ本身已经在应对放射性心脏损伤的保护作用。遗憾的是,作者没有使用PPARγ受体激动剂或抑制剂来进一步讨论其功能在放射性心脏疾病。此外,实验动物研究表明tenascin-x, ECM糖蛋白专门用成纤维细胞表达,可以通过upregulation的TGF抑制心肌纤维化β1 PPAR的差别,对这些基因γ在酒精性心肌病(85年]。这些数据表明PPARγ起着关键作用的抑制心肌纤维化;进一步了解的PPAR的属性γ激活来自吡格列酮对实验性自身免疫性心肌炎的影响的研究。作者建议吡格列酮可以减轻心脏炎症和纤维化通过抑制巨噬细胞炎性蛋白1α表达和调节Th1 / Th2平衡[86年]。
巧合的是,PPARγ显示了一个关键的角色在多个其他心血管疾病。辛格et al。87年]表明罗格列酮减轻心脏肥大和心肌纤维化剂量依赖性的方式可能通过其在半胱氨酸大鼠的抗氧化活性。此外,辛伐他汀治疗对PPAR的增加有很大好处γ,PPARα表达式,并减少心脏间质纤维化生化制造商包括MMP-9和组织蛋白酶S在载脂蛋白E-deficient与高脂肪饮食的老鼠(88年]。更重要的是,irbesartan阻止通过激活PPAR心肌肥大和纤维化γTGF和抑制β-CTGF-ERK信号在血管紧张素转换酶2基因敲除小鼠(9]。最后,PPAR的激活γ抑制异丙肾上腺素诱导心肌纤维化和通过NF -重构κ在大鼠(B和MAPKs-dependent机制89年- - - - - -92年]。
3.8。心脏成纤维细胞体外(CFs)文化
除了在体内实验中,PPARγ已报告有很多体内心血管属性。由于大量的压力包括增长和血管活性的因素,细胞因子和机械刺激(93年),成纤维细胞增殖和分化成myofibroblasts细胞分泌能力增加ECM (94年]。有令人信服的证据表明,PPARγ配体、罗格列酮、吡格列酮和15-deoxy-Δ12日,14日前列腺素J2,抑制Ang II-induced CFs增殖和分化,胶原蛋白合成,ECM生产(95年- - - - - -97年),心脏纤维化的发病机制中的关键步骤。此外,罗格列酮可以防止引起的心肌纤维化晚期糖化终端产品在培养的新生大鼠慢性疲劳综合症通过抑制CFs扩散,减少一氧化氮生产,CTGF表达(98年]。总的来说,这些数据表明,PPARγ激活antifibrotic效应。尽管有这些发现,PPAR的监管作用的潜在机制γ配体对心脏纤维化模棱两可和PPAR的特定角色γ在这个过程中尚未完全阐明。的分子机制可能涉及NF -κB / TGFβ/ Smad2/3和物信号通路(95年,99年- - - - - -101年]。
4所示。结论和未来前景
心脏纤维化与各种心血管疾病相关,因此在心脏疾病的临床结果的一个关键决定因素。虽然过去十年里经历了巨大的进步了解心脏纤维化,没有精确和有效的治疗。与此同时,越来越多的证据表明PPARγ产生广泛的生物学功能,包括减轻心肌纤维化的有利影响。然而,心脏保护机制目前尚未完全建立,和潜在的机制如图2。因此,深入了解PPAR的潜在的分子机制γ及其配体在预防心脏纤维化可能提供有价值的信息在小说在心力衰竭治疗策略的设计。
不幸的是,尽管许多PPAR的有益特性γ受体激动剂,他们也表现出负面影响与长期使用有关。它提出了PPARγ受体激动剂并非没有副作用包括水肿、头痛、低血糖症,肌痛,高频,体重增加,骨折,心肌梗死和死亡的风险增加,甚至膀胱癌(13,14,17,102年- - - - - -104年]。罗格列酮、吡格列酮和troglitazone已经被批准用于治疗2型糖尿病在临床实践中。吡格列酮相反,罗格列酮和troglitazone与重要的相关组织毒性相对短期暴露后(15,102年]。此外,双重PPAR激动剂ragaglitazar, mk - 0767年naveglitazar tesaglitazar, muraglitazar糖尿病没有由于各种安全隐患。Aleglitazar,最近的双重PPARα/γ受体激动剂,显示一个明显的剂量依赖性降低糖化血红蛋白和有利影响脂质小分支(14]。不幸的是,aleglitazar心衰的风险增加,肾脏功能障碍,骨折,胃肠道出血,和低血糖105年]。因此,新PPARγ指导治疗方法应考虑尽可能的方法减少服用tzd与当前看到的不良事件。选择性PPAR pan-PRAR受体激动剂苯扎贝特γ调节器S26948 INT131,部分PPARγ巴格列酮受体激动剂,mbx - 102, mk - 0533, - 1622, pam - 1616, kr - 62776和SPPARγM5,新的双重PPARα/γ受体激动剂saroglitazar,有减少趋势造成负面影响,可能会在不久的将来可以在临床管理(14]。
PPARγ受体激动剂传达有利影响作为心脏纤维化的治疗药物;然而,它们的功能还没有完全建立。因此,PPARγ对不同物种受体激动剂具有不同的属性,他们需要减弱心脏纤维化的机制在实验动物模型和人类(106年]。此外,PPAR的副作用γ受体激动剂和潜在机制负责这些影响应详细阐明,尤其在人类106年]。最后但不是最少,有必要关注PPAR之间的相互作用γ激活剂和其他心血管药物(106年]。集中研究这些目标应该援助的安全性和有效性PPAR的发展γ受体激动剂在不久的将来。
缩写
| PPARγ: | 过氧物酶体proliferator-activated受体-γ |
| 心血管疾病: | 心血管疾病 |
| ECM: | 细胞外基质 |
| 老城: | 肾素血管紧张素醛固酮系统 |
| MMP的: | 基质金属蛋白酶 |
| TGFβ: | 转化生长因子β |
| 心力衰竭: | 心脏衰竭 |
| ppr: | 过氧物酶体扩散者的反应元素 |
| AF-1: | 激活函数1的主题 |
| DBD: | dna结合域 |
| 小黑裙: | 配体结合域 |
| 我/ R: | 缺血/再灌注 |
| 服用tzd: | Thiazolidinediones |
| 2型糖尿病: | 2型糖尿病 |
| OLETF: | 大冢Long-Evans德岛脂肪 |
| NF -κB: | 核因子-κB |
| CTGF: | 结缔组织生长因子 |
| Angⅱ: | 血管紧张素ⅱ |
| ET-1: | Endothelin-1 |
| igf - 1: | 胰岛素样生长因子1 |
| 以挪士: | 内皮细胞一氧化氮合酶 |
| 肿瘤坏死因子α: | 肿瘤坏死因子-α |
| il - 1β: | Interleukin-1β |
| MuRF2: | 肌肉肌肉环finger-2特定的泛素连接酶 |
| AP-1: | 激活蛋白1 |
| SHRSP: | 病患者自发性高血压大鼠 |
| ROS: | 活性氧 |
| LV: | 左心室 |
| 小姐: | 心肌梗死 |
| ARB: | 血管紧张素ⅱ受体阻滞剂 |
| TIMP-1: | 组织抑制剂metalloproteinase-1 |
| 物: | 小君NH2终端激酶磷酸化 |
| 房颤: | 心房纤颤 |
| 慢性疲劳综合症: | 心脏成纤维细胞。 |
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
Huang-Jun刘和Hai-Han廖本研究同样起到了推波助澜的作用。
确认
支持这项工作由中国国家自然科学基金(81270303和81270303),湖北省优秀医学学术领袖项目,中央大学的基础研究基金(没有。2015301020202)。