PPARs:保护者或反对心肌的功能?

文摘

在美国有超过500万人患有心脏衰竭的并发症(高频),这是一个迅速扩大的健康并发症。障碍导致高频包括缺血性心脏病、心肌病、高血压。过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)是核受体家族的成员。有三个PPAR亚型:PPARα,PPARγ,PPARδ。他们可以激活内源性配体,如脂肪酸,以及药物。活化剂的PPARs用于治疗一些代谢并发症,如糖尿病和高脂血症,直接或间接地与心力衰竭有关。然而,一些这些药物的副作用,影响心脏功能。本综述旨在总结当前的基础和临床研究结果有利或不利影响的PPAR生物学对心肌功能。

1。介绍

心力衰竭(HF)是一个主要的健康问题,预计到2030年将影响超过800万人(1]。缺血性心脏病、心肌病和高血压的主要危险因素,最终导致心力衰竭。此外,各种药物,用于治疗代谢紊乱,与高频。具体来说,药品类过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)受体激动剂受到巨大的争议不良对心脏功能的影响。PPAR激动剂是治疗各种代谢紊乱,如糖尿病和高脂血症,通过个人或组合激活PPAR亚型。

PPARs是二级核激素受体超家族的成员。三个PPAR亚型,PPARα,PPARγ,PPARδ,应对各种各样的内源性配体,如类固醇类维生素a,胆固醇代谢产物(2,3]。所有PPARs可以激活大量的内源性配体,如饱和和不饱和脂肪酸(4- - - - - -6]。PPARs二聚化类维生素a X受体(RXR)和绑定到cis-acting DNA元素,称为PPAR响应元素(ppr),从而增加基因的转录。

PPARα,PPARγ,PPARδ调节脂质代谢的几个方面的心,骨骼肌、肝脏和脂肪组织(图1)。组织分布PPARs是广泛的3]。PPARα主要是肝脏中表达也出现在心脏、小肠,脂肪组织,骨骼肌和肾脏。PPARγ主要表达于脂肪组织和大肠是脂肪细胞的分化和存储的主要监管机构。PPARδ是所有组织中表达。

本文旨在总结基础和临床研究结果将PPARs与有益或加重对心肌功能的影响。

2。转录调节PPARs

的转录PPARs可以由多个因素,如药物、激素受体和脂肪酸(表1)。心脏PPAR明显减少α伴随着有限合伙人管理(7,8]。导致减少的机制目前尚不完全清楚。物的信号通路与减少有关心脏PPARα基因表达(9]。其他因素,如高频(10),心肌梗死(MI) [11,缺氧12,13),il - 1β(14),il - 6 (14),PPARδ(15,16),NF -κΒ[17)、葡萄糖(18,19)、胰岛素(20.),一种蛋白激酶(21),原癌基因(22),Janus激酶/转录信号传感器和催化剂(JAK / STAT)途径23)、活性氧(17)、生长激素(24),雄性激素(25),血管紧张素ⅱ(26也被报道表达下调Ppara表达式。有几个因素已知的增加Pparα表达式,如糖皮质激素(27),farnesoid X受体(FXR) [28),活化蛋白激酶(AMPK) [29日- - - - - -31日),雌激素相关受体(ΕRR)α(32),视黄酸(33类维生素a, X受体(RXR) [34],phorbol-12-myristate-13-acetate [35),运动训练(36),热休克因子- 1 (37]。Ppara基因表达水平和随后的脂肪酸氧化(FAO)是由雌激素调节相关的受体(ΕRR)α结合PPAR行为γ共激活剂1α(PGC1α)和直接绑定到PPARα启动子(32]。

PPARγ检测在多个组织和它是受多种因素的调节,如C / ebp [38,39),雌激素(40),MEK / ERK信号[41],c-Fos [42),TGF -β(43],Smad1 [44),p38激酶,早期增长回应因子- 1 (Egr-1) [45),多不饱和脂肪酸(19,46,47),孤儿核受体RORα(48],锌指蛋白Zfp423 [49],和维生素E [50]。Downregulation PPAR的γ是由多个因素,包括有限合伙人(51,52)、物(53- - - - - -55),肿瘤坏死因子α(56- - - - - -59],IL-11 [58),CCAAT / enhancer-binding蛋白质同源蛋白质(切)60),视黄酸(33,61年)、雌激素受体(ER)α(62年),JAK / STAT通路(23,38,39],移行细胞[51,63年),瘦素(64年),血管紧张素ⅱ(26],禁食[65年)和雄激素66年]。Kruppel-like因素(KLFs)也被证明影响PPARγ以不同的方式和脂质代谢。例如,KLF5 [67年]和KLF15 [68年)诱导PPARγ表达式和脂肪生成而KLF2 [53,69年]和KLF7 [70年产生相反的效果。KLF6诱发PPAR的转录γ和脂肪细胞的分化71年),尽管它也已被证明导致相反的效果(72年]。

PPARδ在粮农组织中起着关键作用,尤其是在脂肪组织和骨骼肌。类似于PPARα,这也是引起AMPK-PGC1a轴和运动训练73年]。其他因素也会增加Ppard表达式如早幼粒细胞白血病(PML)肿瘤抑制基因(74年),extracellular-signal-regulated激酶5 (ERK5) [75年)、肝脂酶(HL)水解活动(76年),有限合伙人(77年hiv - 1 R), hiv - 1病毒蛋白(冲程体积)(78年]。PPARδmRNA水平提高后禁食,回到基线与重新喂料79年]。其他变量表达下调PPARδ表达il - 6 (80年),NF -κB (81年),脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)不足82年]。总之,PPARs回应各种各样的信号,这使得他们的生物学复杂。

3所示。转译后的监管PPARs

PPARs进行转译后的修改,改变他们的活动。通过磷酸化调节,小ubiquitin-like修饰符(SUMOylation),泛素化,O-GlcNAc修改和乙酰化作用已被记录。

3.1。磷酸化

PPARα和PPARγ活动可以被磷酸化调节。PPARα和PPARγ可以在丝氨酸残基磷酸化ERK / MAPK、蛋白激酶A (PKA),蛋白激酶C (PKC), AMPK,物、糖原合成酶激酶3 (GSK3)和细胞周期蛋白依赖性激酶5 (Cdk5) [83年,84年]。由这些激酶磷酸化导致微分修正的蛋白质活动,依赖于同种型,磷酸化的网站,和细胞状态(83年]。PPARγ磷酸化在Ser273 Cdk5被PPARγ受体激动剂和减少PPAR的磷酸化γCdk5现场与改善胰岛素敏感性(84年]。与预期相反,adipose-specific Cdk5 PPAR胜过老鼠(Cdk5-FKO)增加γSer273磷酸化和葡萄糖稳态尽管不变食物摄入量和体重作为野生型小鼠(85年]。这是发现PPARγSer273由Cdk5和磷酸化ERK和Cdk5抑制MEK / ERK通路。进一步抑制ERK途径改善血糖和胰岛素耐受性Cdk5-FKO老鼠(85年]。PPARγ转录激活磷酸化也能减少患。S84A突变PPAR增加γ活动来衡量与荧光素酶报告系统(86年]。PPAR磷酸化导致转录激活的一个例子是与胰岛素和脂肪酸刺激。前一个在体外研究表明,胰岛素增加PPARα磷酸化(87年]。除了胰岛素,PPARα磷酸化也可以增加大鼠脂肪细胞文化钒酸治疗,胰岛素模拟,冈田酸。增加PPARα磷酸化译成PPAR的增加α转录活动。尽管PPARδ磷酸化并没有研究到相同的程度上,这个同种型包含共识的网站被预测为磷酸化的潜在目标。然而,PPARδ转录活性被激活或抑制激酶调制,比如PKA [88年]和p38 MAPK [89年]。

3.2。泛素化和SUMOylation

泛素是一种翻译后修饰符最出名的角色在nonlysosomal蛋白水解途径。各种各样的蛋白质可以通过泛素系统退化包括PPARs [90年]。残留在PPARγ被文献所示为泛素化目标包括K184和K185在脂肪细胞90年]。相扑是一个共价结合转译后的修改与镇压PPAR激活(相关联91年- - - - - -93年]。SUMOylation发生在赖氨酸残基的所有三个PPAR亚型(91年,94年]。报告包括PPAR K185 SUMOylation网站α在COS-7和人类肝癌细胞(HuH-7);K358 NIH3T3和HepG2细胞;K77、K107 K365, K395 PPARγ293年人类胚胎肾(HEK293) HepG2, NIH3T3 [92年];和K185 PPARδ。尽管有证据表明PPARs可以由泛素和相扑在几个细胞类型,有有限的研究在心肌细胞和心脏组织。罗德里格斯等人表明,增加肌肉的活动环图一(MuRF1), PPAR泛素连接酶,减少α活动和粮农组织新生大鼠心肌细胞(医疗保险)95年]。PPAR MuRF1 monoubiquitination提供中介α在残留K292、K310 K358导致核出口。PPAR MuRF1没有目标δ或PPARγ,但其他泛素连接酶可能调解这些亚型的泛素化。

3.3。O-GlcNAc修改

O-GlcNAc转移酶(油气痕迹)催化的N-acetylglucosamine (O-GlcNAc)目标蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基(96年,97年]。O-GlcNAcase(简称OGA)催化去除O-GlcNAc [97年]。油气痕迹修改PPARγ主要在Thr54但不是PPARα或PPARδ(97年]。抑制简称OGA阻塞O-GlcNAc, PPAR下降γ转录活性和脂肪生成,抑制胰岛素信号(98年]。有研究表示O-GlcNAcylation心血管应激信号,这种类型的修改PPAR正成为一种很有潜力的治疗目标96年]。

3.4。乙酰化作用

还有另外一个乙酰基乙酰化作用是指在赖氨酸残留基质,由组蛋白乙酰转移酶催化(帽子)和组蛋白去乙酰酶抑制剂可以抵消(hdac) [99年]。

乙酰化作用可以发生在许多蛋白质,包括PPARs。它已经表明,HDAC3与PPAR交互γ和压制其活动One hundred.]。HDAC3和PPAR之间的互动γ通过视网膜母细胞瘤(RB)蛋白,结合两个(101年]。HDAC3存在于心脏和心脏能量代谢。小鼠cardiomyocyte-restricted HDAC3删除(Hdac3cko显示适度upregulation基因参与粮农组织如酰coa氧化酶1 (AOX)和PDK4, PPAR响应基因,没有伴随PPAR基因表达水平的变化(102年]。然而,PPARs的乙酰化状态并没有阐明在这个研究。确定乙酰化调节PPARs心中会便于理解这种转译后的修改可能调节PPAR活动。

4所示。基因调控的PPARs

PPARs绑定到ppr脂肪酸代谢的基因编码,炎症,蛋白质和脂肪细胞的分化。在1990年代早期,一个相关的第一证据PPAR亚型和粮农组织被发现;结果表明:PPARs,尤其是PPARα,上调酰coa氧化酶催化脂肪酸的第一步β氧化(103年]。进一步的研究提供了额外的证据表明PPARs主监管机构脂肪酸代谢。

心肌细胞PPARα,这是由细胞内激活TG-derived脂肪酸(82年,104年),调节基因编码等FAO-related酶集群的区别(Cd我)36,肉毒碱棕榈酰转移酶(Cpt1),二酰基甘油酰基转移酶(Dgat),malonyl-CoA脱羧酶(价格上调)和脂肪酸结合蛋白(Fabp)[105年]。老鼠缺乏PPARα减少了粮农组织的水平,增加了葡萄糖氧化,增加肝脏脂质含量(106年]。另一方面,过度的PPARα增加粮农组织和减少葡萄糖氧化,同时意外导致心脏脂质积累(107年]。心脏过度的PPARα老鼠(αMHC-PPARα棕榈酸)氧化速率增加,测量通过增加营业额从triacylglyceride(标签)商店108年]。PPARα激活也可以增加细胞脂肪酸吸收通过CD36和线粒体脂肪酸酰coa通过upregulation进口Cpt1基因表达(109年]。这是最近发现KLF15和PPARα合作协同诱导基因表达(110年]。总之,PPARα粮农组织在控制中起着核心作用,脂肪酸的吸收。

PPARγ是至关重要的脂肪形成的监管,因此表达在白色和棕色脂肪组织,以及3 t3-l1细胞(111年]。目标基因包括脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(aP2), CD36,脂蛋白脂肪酶(LPL),磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase (PEPCK),类型和葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4) (112年]。尽管PPARγ心脏组织中高度表达不如PPAR吗α对于心脏功能,它仍然是至关重要的。四和八个月大的老鼠overexpressing PPARγ₁(αMHC-PPARγ1 h)显示,增加表达的下游目标:CPT1, CD36, FA合成酶(FAS),蛋白质和脂肪differentiation-related (ADRP) [113年]。GLUT4和GLUT1也调节αMHC-PPARγ1 h。心从αMHC-PPARγ1 h显示一个扩大和扩张表型与降低部分缩短控制相比,这表明PPARγ心脏重塑的影响。

类似于PPARα,PPARδ是粮农组织的监管机构。PPARδ是一个重要的激活脂肪细胞的基因参与粮农组织和细胞79年,114年]。Cardiomyocyte-specific淘汰赛PPARδ老鼠(CR -Ppard^−−/)显示在粮农组织的基因包括减少50%Cpt1长链酰coa脱氢酶(Lcad),3-oxoacyl-CoA硫解酶(硫解酶)和丙酮酸脱氢酶激酶4 (Pdk4)[115年]。从CR -降低基底粮农组织驻心中Ppard^−−/与肥大、扩张和增加纤维化(115年]。此外,PPARδ对high-fat-diet-induced肥胖有保护作用[114年]。

5。PPAR动物模型

5.1。PPARα

基因小鼠模型显示PPAR的重要性α对心脏(表2)。已经证实PPARα^−−/老鼠有降低心肌脂肪酸代谢116年- - - - - -118年]。然而,这些老鼠有正常的心脏功能在基线根据几项研究[118年- - - - - -120年]。然而,其他人已经报道,PPARα^−−/在基线老鼠心脏功能下降,这与纤维化有关(117年,121年),线粒体的嵴数量增加,增加内皮细胞在心肌的小窝117年),并增加氧化应激(122年,123年]。氧化应激是由MnSOD活动下降,抗氧化治疗防止左心室功能障碍,表明氧化损伤导致缺乏PPAR的心脏功能障碍的小鼠α(123年]。这些衰老期间心脏畸形发展117年]。PPARα^−−/老鼠也有受损的代谢反应压力。饥饿后,高温度应力和高工作负载,PPARα^−−/老鼠的心脏ATP浓度也较低(117年,120年]。高工作负载的挑战也减少了收缩性能(120年]。的刺激肾上腺素能受体由异丙肾上腺素导致减少正性肌力作用[121年]。短期饥饿(106年,119年]和CPT1抑制[116年)引起的肝和心脏脂质积累和低血糖。CPT1抑制也增加了死亡率。

Tg-PPARα老鼠有轻微心脏肥大,收缩功能障碍,lipotoxicity,超过50%在30周[死亡124年,125年]。Cardiomyocyte-specific PPAR的过度α增加粮农组织和减少葡萄糖吸收和氧化107年]。心室肥大和功能障碍,这些老鼠有类似糖尿病心肌病的表型,因为他们有深厚的积累短期禁食后心肌内的甘油三酸酯(107年]。

这些研究表明,PPARα是重要的激活心脏粮农组织和抑制葡萄糖的利用率。有可能是PPARα^−−/老鼠并不总是有明确的心脏功能障碍在基线,因为upregulation葡萄糖利用率(119年]。然而,这在心肌压力补偿是不够的。

5.2。PPARγ

转基因和基因敲除PPARγ小鼠模型(表已经生成了2)。全球PPARγ^−−/是致命的和胚胎心脏异常造成的胎盘缺陷(126年]。Cardiomyocyte-specific PPARγ^−−/老鼠发展与保留收缩期心脏肥大心脏功能和最有可能有正常的心脏代谢127年- - - - - -129年]。增加NFκB表达(127年)或巨噬细胞浸润(128年可能导致肥厚的发展。从PPAR分离出心肌细胞γ^−−/老鼠增加了长度,这可能也有助于观察肥大(130年]。更严重的表型也发现cardiomyocyte-specific PPARγ^−−/老鼠(131年]。这些老鼠增加了氧化损伤。在3 - 4个月大的时候开始,他们发展进步的心脏肥大和线粒体异常,最终死于扩张性心肌病(131年]。抗氧化治疗在很大程度上阻止病变。PPARγ相关基因表达谱在这些模型的PPAR没有改变γ^−−/,可能由于代偿机制可能涉及其他PPAR亚型。诱导cardiomyocyte-specific PPARγ^−−/减少FAO-related基因的表达和蛋白质和足总利用率下降,而葡萄糖利用率是没有改变132年]。这导致了只有温和的肥大和减少心脏功能。小鼠cardiomyocyte-specific PPARγ1超表达心肌脂质积累增加,线粒体轮廓的失真,扰乱嵴和扩张型心肌病。表型的时间和严重程度是依赖PPAR的水平γ表达式[113年]。

5.3。PPARδ

PPARδ在心血管系统中提高兴趣和有很多的小鼠模型来研究它的作用(表生成2)。总PPARδ^−−/结果在胚胎杀伤力133年,134年]。Cardiomyocyte-specific PPARδ^−−/导致减少粮农组织和葡萄糖氧化,增加心脏脂质积累、肥大和纤维化115年,119年]。此外,这些小鼠线粒体异常,生存发展扩张型心肌病,减少了(115年,119年]。诱导心肌细胞PPARδ^−−/导致心脏功能障碍与氧化损伤和线粒体异常和心脏肥大(119年,135年]。有趣的是,尽管心脏功能障碍的发展随着时间的推移,它没有减少生存(135年]。

与此同时,cardiomyocyte-specific PPARδ超表达葡萄糖利用率和糖原含量增加,而英足总利用率仍然正常。这些老鼠心脏脂质积累和发展没有正常的心脏功能(136年]。同样,诱导cardiomyocyte-specific PPAR既定的过度活跃δ也会增加葡萄糖利用率(137年]。然而,这些老鼠也有增加粮农组织和减少糖原含量。此外,他们增加了线粒体DNA内容和增加线粒体生物起源没有氧化应激和增加心脏性能(137年]。

5.4。动物模型与组合激活或抑制PPAR亚型

的PPAR亚型有重叠函数并结合激活或抑制PPAR亚型可能加重或对心脏功能。心脏功能障碍引起cardiomyocyte-specific PPARγ可以提高了PPAR超表达α^−−/老鼠,尽管仍有增加粮农组织和深刻的脂质积累(138年]。脂质再分配和减少线粒体和ER应激可能有助于改善心脏功能和生存。在心肌细胞PPARδ^−−/老鼠,PPAR的治疗α受体激动剂非诺贝特增加Cd36和Cpt1基因表达但并不影响心肌脂质含量(129年]。

心脏功能障碍引起cardiomyocyte-specific PPARδ^−−/既不能被PPAR获救α^−−/也不恶化比PPAR表型δ^−−/(119年]。双PPARδ^−−/;PPARα^−−/没有进一步减少粮农组织;它也减轻线粒体异常、氧化应激、肥大,心脏功能障碍的观察cardiomyocyte-specific PPARδ^−−/。

尽管贝多因人等人的研究主要侧重于骨骼肌,他们的研究表明,PPAR的双重淘汰赛α和PPARδ不影响心脏的重量。心脏活动,反映β氧化的活动,只在PPAR下降α^−−/但是是PPAR不变δ^−−/或者双基因敲除139年]。这表明,PPARδ^−−/能在PPAR救援减少粮农组织α^−−/。此外,心脏柠檬酸合成酶(克雷布斯循环活动)或LDH(糖酵解)活动是没有改变单一或双基因敲除小鼠。这表明PPARδ^−−/有心脏代谢和PPAR不变吗α^−−/减少了粮农组织可以被PPAR获救吗δ^−−/矛盾,在其他报告(115年,119年]。

长期治疗的老鼠pan-PPAR受体激动剂FA tetradecylthioacetic酸(TTA)变化成分,包括减少饱和脂肪和花生四烯酸和n - 3 PUFA的增加140年]。治疗小鼠TTA 8天增加粮农组织和减少葡萄糖氧化,增加心肌收缩性,和减少心脏效率(141年]。这些影响似乎通过PPAR介导α由于没有在PPAR TTA治疗的效果α零老鼠。治疗糖尿病小鼠的dual-PPARα/γ受体激动剂GCP-02增加心脏甘油三酸酯含量(142年]。治疗db / db老鼠与dual-PPARα/γPPAR激动剂aleglitazar心脏重量增加,而α/δ受体激动剂GFT 505没有影响心脏重量143年]。此外,长期治疗的猕猴没有心脏不良影响(143年]。治疗大鼠dual-PPARα/γ受体激动剂LY510929诱导心脏肥大(144年]。

6。在保护心脏病理:参与PPAR亚型

一些药理学方法旨在激活或抑制PPARs已被用于治疗各种并发症的心脏功能(图2)。PPAR激动剂治疗心力衰竭的动物模型主要是有益的,但PPAR的有益或加重的作用α激活在缺血/再灌注(图还存在争议3)。

6.1。PPARα

但是。老龄化带来的心脏功能障碍

心脏PPARα在老化(水平下降36,145年]。PPARα^−−/老鼠有减少寿命146年]。尽管这项研究没有发现增强PPAR的心肌病α^−−/老鼠,最小的在这些小鼠心肌矿化发生更频繁。代谢组学分析显示年龄相关性心肌葡萄糖含量下降和酮供应减少的迹象,改变FA合成(147年]。PPAR的心脏异常发现α^−−/小鼠随着年龄增长,进展(117年]。

治疗与降脂药物阿托伐他汀增加PPAR 20个月大的老鼠α,PPARδ,PPARγ表达式[148年]。阿托伐他汀减少心脏肥大,胶原蛋白沉积,氧化应激,炎症细胞因子的表达,老化的标志β在老年大鼠牛乳糖。PPARs已知有抗炎作用[149年,150年]。预处理和PPAR抑制剂的抑制作用减弱了阿托伐他汀对炎性细胞因子的表达,表明有益的阿托伐他汀对心脏的影响衰老的一部分可能会被抑制炎性细胞因子介导通过PPAR信号(148年]。另一项研究也表明,PPAR的激活α在老年小鼠减少炎症145年]。

6.1.2。压力超负荷心肌肥大

大多数研究表明PPAR下降α在压力超负荷诱导心脏肥大。PPARα在1周(水平下降151年,152年),9天(153年主缢痕[],4周后154年,155年]。然而,增加PPARα主动脉水平4周后收缩也已报告(124年]。

几项研究表明,与PPAR治疗α受体激动剂非诺贝特提高LV肥大和改造后在小鼠和大鼠压力过载。与非诺贝特治疗小鼠减少肥大,心脏收缩性,改善和减少LV扩张横向主缢痕(在4周后154年升主动脉(收缩)和8周后156年]。与非诺贝特治疗大鼠4周后腹主缢痕减少肥大和纤维化155年,157年]。非诺贝特阻止NFATc4的易位和p65细胞质核压力超负荷引起的(155年]。非诺贝特治疗自发性高血压大鼠(月)减少肥大、纤维化,氧化应激在年轻月心脏肥大。相反,非诺贝特严重肥大、纤维化,氧化应激在旧月心脏肥大和减少粮农组织(158年]。PPARα受体激动剂WY14643治疗大鼠心脏肥大和升主动脉后保存心脏力量收缩阻止能量底物交换但减少心脏的力量(152年]。

TAC 4周后,小鼠显示增加了PPAR的肥大,心脏收缩性下降α^−−/小鼠与野生型小鼠(159年]。此外,肥厚性、纤维化和炎症标记物在PPAR更高α^−−/老鼠(159年,160年]。相反,PPARα^{+ /−}老鼠TAC(后减少肥大和收缩功能障碍124年]。

6.1.3。心肌缺血

PPARα表达式是减少在4周后小鼠心肌梗死(161年在大鼠心肌梗死后4 - 6周),增加(162年MI),维持在20周后大鼠(163年]。治疗PPAR的老鼠α受体激动剂从8到12周后MI增加LV肥大但没有恶化或改善心脏功能163年]。治疗的老鼠接受与PPAR MIα受体激动剂AVE8134 MI后10周减少纤维化和改善心脏功能164年]。因此,心脏Pparadownregulation似乎构成MI的最初反应,还原在稍后的阶段。这可能表明一个mi后增加在其他心脏细胞的代谢状态,如成纤维细胞。

6.1.4。缺血/再灌注损伤

在包括老鼠心脏缺血30分钟,其次是2小时再灌注,PPARα受体激动剂WY14643安妥明或改善心脏收缩功能和减少梗塞大小(165年- - - - - -169年]。在包括老鼠心脏缺血30分钟,其次是30分钟的再灌注,PPARα抑制剂GW6471阻塞的有利影响二甲双胍的心脏收缩和线粒体功能但本身没有不利的影响170年]。有利影响对梗塞大小和心脏性能也发现在老鼠和老鼠在活的有机体内缺血再灌注和PPARα受体激动剂治疗(171年- - - - - -175年]。

另一方面,一些研究报道PPAR的不利影响α缺血后再灌注。孤立的心从老鼠cardiomyocyte-specific PPAR的过度α受到18分钟缺血再灌注的40分钟紧随其后的减少心脏的力量与增加粮农组织和减少葡萄糖氧化(176年]。从PPAR发现相反的表现型的心α^−−/老鼠。也在活的有机体内研究报告增加梗死大小和减少心脏功能后缺血再灌注24小时与PPAR紧随其后α受体激动剂治疗(177年)或在小鼠cardiomyocyte-specific PPAR的过度α(136年,178年]。治疗的小鼠pan-PPAR兴奋剂TTA I / R后的8天减少恢复显著降低缺血后恢复显示主动脉流,心输出量,速压力产品(141年]。这些影响被PPAR介导α由于没有在PPAR TTA治疗的效果α零老鼠。因此,PPAR的激活α在I / R可能是有益的或有害的,最有可能由激活的时间。

6.1.5。败血性心脏功能障碍

在脓毒症,减少炎症和粮农组织导致心脏功能障碍。代谢组学研究脓毒症患者显示增加粮农组织之间的关联标记和改善生存,这表明粮农组织是一个潜在的治疗目标179年]。心脏PPARα表达式是减少后第一个24小时内LPS-induced脓毒症(7,180年]。诱导cardiomyocyte-specific过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂1测试版(PGC1β)超表达在很大程度上扭转了LPS-mediated PPAR的减少α表达和心脏功能(180年]。同时,抑制物防止PPAR的差别LPS-induced对这些α、粮农组织和心脏功能障碍(181年]。然而,PPAR治疗α受体激动剂不能防止LPS-induced心脏功能障碍,可能是因为深刻的抑制Ppara基因表达(182年]。

6.2。PPARγ

6.2.1。压力超负荷心肌肥大

治疗与PPAR的老鼠γ受体激动剂吡格列酮1前一周直到3周后腹主动脉收缩减少肥大(183年]。压力在PPAR overload-mediated心脏肥大更明显γ^{−/ +}小鼠与野生型小鼠相比。吡格列酮治疗更有效的在这些老鼠,暗示是通过PPAR吡格列酮的保护作用γ。吡格列酮治疗也减少了在达尔食盐过敏LV肥大和纤维化大鼠没有降低血压(184年]。相关的有利影响是增加血清脂联素和增加磷酸化AMPK的心脏,心脏粮农组织标明升高。

老鼠了PPARγ表达后TAC,当TGF逆转小鼠β信号阻塞(185年]。与罗格列酮治疗的老鼠从三天前到3周后TAC减少纤维化和肥大,而PPAR治疗γ对手有相反的效果185年]。与L-NAME诱导大鼠高血压、左卡尼汀规范化治疗高血压、肥大、纤维化PPARγ表达式,表达式的纤维化因素(186年]。PPARγ消极与纤维化在这些老鼠,这表明左卡尼汀至少部分通过PPAR行为γ激活。因此,心脏PPARγ激活是预防压力过载肥大。

6.2.2。心肌缺血

老鼠接受PPARγ受体激动剂罗格列酮从6小时8周后MI LV功能保存有部分,但治疗并没有阻止LV扩张或肥大。此外,它增加了死亡率(187年]。然而,与PPAR治疗小鼠心肌梗死γ受体激动剂罗格列酮从前3天到1或2周后心肌梗死导致减少梗塞大小、细胞凋亡和氧化应激和改善心脏功能和生存188年]。治疗增加脂联素水平和脂联素基因敲除小鼠的保护作用缺席,暗示PPARγ的保护作用是由脂联素介导的。

替米沙坦,AngII I型受体阻滞剂作为部分PPARγ受体激动剂,用于大鼠与MI改善LV重构和生存189年]。虽然梗塞大小没有影响,治疗减轻了LV扩张,肥大、纤维化、细胞凋亡、炎症细胞浸润,和射血分数。所有这些有利影响PPAR被治疗γ对手,这意味着通过PPAR替米沙坦改善心肌梗死后的LV重构γ激活。治疗与PPAR的老鼠γ受体激动剂吡格列酮从6个小时到4周后MI并不影响梗塞大小或生存但改善心脏功能和减少LV扩张,肥大、纤维化和炎症细胞因子(190年]。

6.2.3。缺血/再灌注损伤

几个PPARγ受体激动剂减少梗塞大小25分钟的大鼠缺血后再灌注2小时的(173年]。罗格列酮治疗大鼠缺血30分钟,其次是4小时再灌注减少梗塞大小;NF的参与κB通路是表示(191年]。然而,高剂量罗格列酮在缺血前不保护。

诱导cardiomyocyte-specific PPARγ^−−/梗塞大小增加缺血30分钟后紧接着4小时再灌注(192年]。PPAR治疗γ受体激动剂吡格列酮在野生型和PPAR减少梗塞大小γ^−−/老鼠,这表明吡格列酮是PPAR的有益作用γ独立的。然而,吡格列酮治疗也减少梗塞大小兔子再灌注的缺血后48小时内(193年]。这种效应被PPAR治疗预防γ拮抗剂(π)3-kinase抑制剂,或一氧化氮合酶抑制剂,但不是由线粒体诱导通道阻滞剂。

6.2.4。败血性心脏功能障碍

小鼠cardiomyocyte-specific PPARγ过度保护从LPS-induced粮农组织和减少心脏功能障碍182年]。此外,PPARγ受体激动剂保护LPS-treated老鼠从粮农组织和减少心脏功能障碍182年]。PPARγ受体激动剂治疗并没有阻止心脏TG含量升高的cardiomyocyte-specific PPARγ超表达,但它在阻止线粒体数量和规模减少。这些治疗方法减少心脏的炎症反应(181年,182年]。还与PPAR治疗γ受体激动剂已被证明在LPS-treated保护老鼠,降低平均动脉压,增加心率,增加炎症标记物TNFα和il - 6,增加心脏损伤的标志乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸磷酸激酶(CPK) [194年,195年]。

6.3。PPARδ

6.3.1。压力超负荷心肌肥大

诱导PPAR cardiomyocyte-specific持续活跃δ超表达并不影响TAC-mediated肥大但提高LV扩张,LV功能、纤维化和线粒体异常(137年]。这些发现表明心脏PPAR的重要性δ作为缓解治疗目标的某些方面在肥大心脏病理。

再。心肌缺血

治疗大鼠与MI PPARδ受体激动剂MI后立即对LV功能没有有益的影响。然而,扭转了从粮农组织转变为葡萄糖氧化和规范化增加房车肥大和肺部堵塞196年]。也在老鼠身上,PPAR治疗δ受体激动剂从8到12周后心肌梗死并没有改变LV功能(197年]。因此,PPARδ激活似乎不是有利于mi LV功能。

6.3.3。缺血/再灌注损伤

Cardiomyocyte-specific PPAR的过度δ导致减少梗塞的面积30分钟后的缺血和再灌注24小时136年]。这与cardiomyocyte-specific PPAR的过度α可能是由于增加的葡萄糖氧化中看到αMHC-PPARδ老鼠,但不是αMHC-PPARα老鼠(136年,178年]。同样在老鼠,PPAR的激活δ通过治疗兴奋剂GW0742导致减少梗塞大小25分钟后缺血和再灌注2小时(198年]。治疗是否应用在缺血和再灌注开始时不影响改善。它提出了有益的影响是由GSK3 AKT通路的激活和随后的抑制β和NF -κB和炎症(198年]。

6.3.4。败血性心脏功能障碍

心脏PPARδ表达式是减少在4和16小时后LPS-induced脓毒症(7]。另一项研究报道PPAR增加δ在6小时后LPS-induced败血症和PPAR不变δ在12和24小时180年]。LPS-induced心脏功能障碍是PPAR恶化δ^−−/老鼠(199年]。相反,PPAR治疗δ受体激动剂GW0742减毒LPS-induced心脏功能障碍和改善生存在盲肠的结扎和puncture-induced脓毒症(199年]。的PPARδ激活与抑制炎症通路(199年]。

7所示。PPAR受体激动剂在临床心脏功能设置

PPARs通过PPAR激动剂药物目标中描述的大量研究。一般来说,PPAR激动剂结合提高其活性和增加下游目标转录。PPAR激动剂主要有四类:PPARα,PPARγ,PPARδ,双PPAR激动剂。

7.1。PPARα受体激动剂:一类

一类,如非诺贝特,苯扎贝特、环丙贝特和安妥明PPARα受体激动剂临床用于治疗血脂异常等主要高甘油三酯血症,高脂血症,和原发性高胆固醇血症200年]。一类一般耐受性良好管理和理论上有益降低低密度脂蛋白可以降低心血管类死亡率(200年- - - - - -202年]。据报道,一类没有影响或降低心力衰竭的风险(202年,203年]。协议目前研究表明,II型糖尿病患者服用辛伐他汀和非诺贝特在高频事件的数量没有显著差异(203年]。一个年长的双盲研究冠心病患者接受二甲苯氧庚酸而不是安慰剂非致死性心肌梗死的风险降低了23% (204年]。因此,一类似乎有助于保持心血管健康减少冠状动脉事件(202年,204年]。

7.2。PPARγ受体激动剂:Thiazolidinediones

服用tzd PPAR的主要类γ受体激动剂罗格列酮、吡格列酮和troglitazone。PPAR TZD绑定γ:RXR被认为防止辅阻遏物相互作用,从而增强转录活动(205年]。他们表示对II型糖尿病和有助于改善胰岛素敏感性在脂肪组织,骨骼肌,和肝脏通过增加脂联素水平(206年,207年)或通过增加葡萄糖摄取(205年]。尽管有这些好处,罗格列酮和吡格列酮心血管类效果受到巨大的争议。吡格列酮的使用也可能增加患膀胱癌的风险(208年]。Troglitazone已被删除从市场自2000年以来,由于其肝毒性(209年,210年]。在2003年,一个回顾性研究,包括1700万名患者和他们的处方,药店,提供者和设施要求得出TZD有关的风险增加60%高频由于直接的心血管效应或其他间接影响(211年]。

罗格列酮和吡格列酮相比,似乎与高频和其他心血管疾病的风险更高,像中风和心肌梗死212年]。服用tzd的另一项研究的相关性和因果关系和高频增加(43%)的MI风险与罗格列酮治疗的患者,与82人的死亡与二甲双胍治疗对照组,磺酰脲类,胰岛素和安慰剂209年]。TZD共识声明承认一个小型高频事件增加病人罗格列酮,但得出的结论是,病人和卫生保健提供者应该注意的风险(213年]。使用罗格列酮治疗的随机试验的荟萃分析发现罗格列酮和MI的风险增加之间的关联209年]。主动研究和随机试验的荟萃分析表明,尽管吡格列酮治疗糖尿病患者心衰发病率增加,后续的全因死亡率,心肌梗死或中风却降低了(214年,215年]。罗格列酮和吡格列酮相比,似乎与心力衰竭的风险更高,中风和心肌梗死等心血管事件(212年]。然而,记录试验表明罗格列酮治疗与心脏衰竭的风险增加有关,但不是为心肌梗死,中风,或心血管死亡率(216年,217年]。2010啊/ ACCF科学咨询评估服用tzd和心血管风险基于最近的临床试验和结果的荟萃和得出结论:罗格列酮之间的联系和高频不能建立210年]。2013年,FDA对罗格列酮的限制。

7.3。PPARδ受体激动剂

PPARδ受体激动剂既不像PPAR普遍也不发达α或PPARγ受体激动剂。目前,替米沙坦是一种药物PPAR的市场目标δ,以及PPARγ(218年]。对高血压、替米沙坦表示,因为这是一种血管紧张素ⅱ受体阻滞剂(ARB),但它也可以部分PPAR目标δ(218年,219年]。高频的列表中包含自发事件最频繁在上市后监测报告,但它仍然是未知具体如何PPAR之间的联系δ受体激动剂和心脏功能。一项研究评估患者的心血管事件的风险,最近遭受缺血性中风,使用替米沙坦,显示率略低于发展中MI和高频替米沙坦组(220年]。有两个试验替米沙坦的影响:ONTARGET和超越221年]。ONTARGET试验随机将25620例患者分成三组接受替米沙坦,雷米普利,或两者的结合222年]。观察两组之间无显著差异的主要成果(致命的心血管并发症,心肌梗死、心力衰竭或中风)和次要结果(血管再生、非致死性心力衰竭、糖尿病、心绞痛或肾功能损害)(222年]。超越试验,利用6000年接受替米沙坦或安慰剂的病人,也得出了类似结论(223年]。然而,女性使用替米沙坦MI的总体风险降低了20% (221年]。很难确定是否替米沙坦对心脏功能的有益影响占药物对心脏PPAR的直接行动δ或仅仅因为ARB瞄准。

7.4。双,Pan-PPAR受体激动剂:Glitazars

第四类PPAR激动剂包括dual-PPAR受体激动剂和pan-PPAR受体激动剂,也被称为glitazars。胰岛素PPAR的敏化效果γ受体激动剂结合PPAR的降脂效果α理论上来说,受体激动剂是有效的治疗代谢综合征或II型糖尿病患者。事实上,dual-PPARα/γ受体激动剂在发展极大的兴趣。虽然在美国没有批准,saroglitazar批准临床使用在印度(2013年6月224年]。Saroglitazar PPAR更高的亲和力α比PPARγ。Saroglitazar, PPARα受体激动剂,一般耐受性良好,显著有效()降低血浆甘油三酯水平,减少45%相比,控制(225年]。还为时过早saroglitazar是否有心血管的影响,尽管其产品信息包含一个警告和预防声明它的使用与充血性心力衰竭(II型糖尿病患者226年]。Saroglitazar仍处于第四阶段上市后监测研究。其他glitazars发展包括aleglitazar muraglitazar tesaglitazar, cevoglitazar。截至目前,由于副作用都被抛弃,包括心血管副作用。试验评估aleglitazar称为AleCardio, III期试验中被停止在2013年7月由于事件的增加胃肠道出血,患者的骨折,高频接收aleglitazar相比安慰剂(227年]。同样,muraglitazar,另一个dual-PPARα/γ受体激动剂,有负心血管疾病对患者的影响。在多个临床试验的分析,muraglitazar相比,吡格列酮和安慰剂为了评估心血管风险(228年]。作为单药治疗或联合治疗,Muraglitazar更高的高频事件,MI,短暂性脑缺血发作(tia)与控制。这些dual-PPAR心血管毒性的机制α/γ受体激动剂仍然是未知的,需要阐明(227年,228年]。

8。后记

PPARs主要角色在调节心脏代谢和功能在健康和疾病。管理PPAR受体激动剂或拮抗剂可以是有益的或有害的心脏功能取决于类型的强调,心脏经历和时间的管理。因此,改变PPAR激活可用于治疗方法旨在改善心脏功能。

信息披露

所有人对这个研究提供了相应的作者许可被命名。没有其他的人除了作者作出了实质性的贡献。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

本研究支持NHLBI“通往独立”R00奖Konstantinos Drosatos (HL112853)。

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