回顾PPAR的结构和动态机制γ部分激动

文摘

PPARγ(过氧物酶体扩散者激活受体γ)是一种配体激活的核转录因子受体超家族控制多种基因的表达参与脂肪酸代谢,脂肪形成和胰岛素敏感性。虽然PPAR的内源性配体γ包括脂肪酸和类花生酸,合成的受体激动剂受体,包括成员thiazolidinedione (TZD)类,广泛规定治疗2型糖尿病(T2DM)病人体内。不幸的是,使用完整的受体激动剂已经受到严厉的副作用从市场在许多国家。相比之下,PPAR的部分受体激动剂γ已被证明保留有利的胰岛素敏化作用而表现出没有副作用,因此代表了一类新的潜在疗法治疗2型糖尿病。已发现部分受体激动剂不仅显示不同的转录和细胞的结果,但也通过不同的配体结合腔内结构和动态机制相比,完整的受体激动剂。

1。介绍

PPARs(过氧物酶体扩散国激活受体)是核受体超家族的成员,作为配体诱导转录因子。有三种不同的、高度同源的PPAR亚型:PPARα,PPARδ(也称为PPARβ),PPARγ,每一个由不同的基因编码和不同组织表达和配位选择性[1]。PPARα中最高度表达肝细胞、心肌细胞、肠上皮细胞和肾近端小管细胞(2]。PPARδ表达几乎无所不在地,通常发现在较高的浓度PPAR吗γ最强烈的表达在脂肪组织和免疫系统2]。所有PPARs角色在脂肪和碳水化合物代谢和体内平衡,以及细胞增殖和分化、炎症、血管生物学和癌症(1]。名称和联系过氧物酶体增殖来自最初的PPAR的识别α在啮齿动物;然而,PPARs没有功能在人类(过氧物酶体增殖3]。PPARs核受体形式的一个例子是一个专异质二聚体与RXR(视黄素X受体)4]。的三个亚型PPARγ是最充分的研究。有两种不同的PPAR亚型γ由于不同的启动子和可变剪接:PPARγ2包含一个额外的30 n端氨基酸的PPAR相比γ1 (5]。PPARγ1有一个广泛的组织表达模式(白色和褐色脂肪组织、心肌和肝脏组织),而PPARγ2表达是独家脂肪组织(6]。

数以百计的基因是PPAR的控制下γ,许多参与能量、碳水化合物和脂质代谢。PPARγ还可以作为调制器的炎症和流体内稳态(了7])。它被描述为一个主调节器的脂肪形成,是必要的和足够的脂肪细胞形成8]。代表基因PPAR的控制下γ位于表1。基因由PPARγ是不同的监管不仅通过兴奋剂绑定,还通过磷酸化PPAR的配体结合域γ(9- - - - - -11]。

PPAR的作用机制γ是由配体结合导致受体的构象变化。这导致任何辅阻遏物复合物的分离(如组蛋白脱乙酰酶活动)和辅活化因子的招聘12]。当PPAR-RXR异质二聚体不是绑定到一个与辅阻遏物蛋白质配体形成一个复杂的包括NCoR(核受体辅阻遏物1)和SMRT(沉默中介的视黄酸和甲状腺激素受体)。这些功能块PPAR激活转录,保持基底PPAR-mediated转录水平最低。在全部或部分激动剂绑定,辅阻遏物使分离PPAR-RXR复杂,使招聘的辅活化因子。这些促进转录辅活化因子可以执行不同的功能,包括改变染色质结构和招聘目标基因启动子转录机械。辅活化因子的PPARγ包括海关与边境保护局(绑定蛋白质分子),MED1(中介1;也称为PBP / TRAP220 DRIP205), SRC1(类固醇受体共激活剂1),SRC2 SRC3, PGC1α(过氧物酶体扩散者激活受体γ共激活剂1α)[13]。

2。PPARγ域结构

PPARγ类似于其他核受体,保守结构域组成的5个域命名为a e N -糖基(图1(一))[14]。氨基监管领域,包括域A和B,包含内在无序激活函数1 (AF1)参与ligand-independent coregulator绑定(15,16]。这个区域是守恒的,不善核受体不同的大大不同。C域函数作为DNA结合域和是最保守的地区之间的核受体,主要和三级结构。两个高度保守的锌指参与特定DNA half-sites称为过氧物酶体扩散国的识别反应元素(PPRE) [17]。这些half-sites要么直接或间接重复,由1到5个碱基对之间的间隔。每个锌指包含4个半胱氨酸残基允许协调锌离子。的锌指核受体有别于其他DNA结合蛋白质。DNA结合允许DNA转录的激活和招聘机械或转录的镇压。DNA结合域还参与核受体二聚作用,依赖DNA的,合作的方式。核受体超家族的所有成员结合DNA作为异质二聚体或为;DNA结合发生的异质二聚体RXR PPARs的情况下。每个DNA结合域单元half-site绑定到一个单独的DNA。保存不善D域函数作为旋转柔性铰链允许之间的DNA结合域和配体结合域,以及包含核本地化的信号。 The ligand binding domain (E domain) is the largest domain in PPARγ和第二个最保守域核受体DNA结合域。核受体家族中的配体结合域内的二级结构比主保守氨基酸序列。配体结合域的有四个主要功能:第二个二聚作用界面,配体结合口袋,coregulator绑定表面,和激活函数2 (AF2)。配体结合稳定配体结合域的结构和设施的交互与coregulator分子改造染色质和招募转录机器,导致基因表达(18]。当配体结合域是高度保守的,差异在配体结合的口袋里,如大小和氨基酸成分,赋予配体特异性。配体结合的大小口袋经典受体之间的不同,真正的孤儿受体,收养孤儿受体。PPAR收养的孤儿受体的一个例子,有一个较大的配体结合口袋相比经典受体(19]。在稳定的活跃,配体位置AF2充当coregulator蛋白的结合位点。

3所示。类维生素a X受体

许多nonsteroid核受体,包括视黄酸受体,维生素D3受体,甲状腺受体,PPAR,肝X受体和farnesoid X受体,heterodimerise RXR [20.]。RXR由配体激活9-cis-retinoic酸,以及合成受体激动剂称为类维生素a (21]。在一个复杂heterodimerised RXR可以有两个不同的角色。它可以形成一个非许可的复杂与视黄酸受体的受体,甲状腺受体,维生素D3受体配体结合到受体激活转录的异质二聚体是必要的。与PPAR RXR也可以形成一个宽松的复杂,肝X受体,和farnesoid X受体配体结合只有一个受体的转录活动的异质二聚体是充分的。

4所示。内源性配体的PPARγ

所有三个PPAR亚型被发现之前的发现他们的激活配体。考虑到配体结合口袋的滥交的性质,所有内生PPAR的识别γ配体仍然是一个活跃的研究领域。到目前为止,已知的内源性配体通常显示低亲和力和有限的亚型选择性。这是一个不同寻常的发现的数量和交互模式合成PPAR的受体激动剂γ已经更容易定义相比,内源性配体。迄今为止的许多内源性配体识别是膳食代谢物。迄今为止发现的最大的类包括氧化低密度脂蛋白代谢产物(22]。这包括各种各样的单链不饱和脂肪和多不饱和脂肪酸已被证明与PPAR交互γ。脂肪酸代谢产物来源于花生四烯酸和亚麻油酸和亚麻酸包括受体激动剂如5-oxo-15 - (S) -HETE和5-oxo-ETE PPAR的受体激动剂γ只有温和的亲和力。大多数长链脂肪酸已被证明有有限的PPAR亲和力γ和长链脂肪酸已被证明为PPAR没有亲和力γ。基本类花生酸等8 - (S) -hydroxyeicosatetraenoic酸(8-HETE)和15-deoxy-D12 14-prostaglandin J₂(15 d-pgj₂)也被确认为PPAR的内源性配体γ(23]。有趣的是,5 -羟色胺(5 -也称为5 -羟色胺)被证实是一个高亲和力PPAR激动剂γ;这一发现的生理重要性仍在研究[24]。总之,细胞内的PPARγ可以激活大量的温和的亲和力饮食代谢物或由几个关键高亲和力受体激动剂仍被发现。

5。噻唑烷二酮类)和2型糖尿病

2型糖尿病是一种复杂的疾病,其特征是胰岛素抵抗,导致胰岛和β细胞功能紊乱、高血糖、血脂异常和炎症(25]。2型糖尿病占所有糖尿病病例的90%和诱发因素被认为是环境,即不良饮食和缺乏锻炼,疾病与肥胖往往是重合的。病人需要更多的为适当的葡萄糖和胰岛素代谢体内平衡,通过增加内源性多肽生产或直接注入,但这反过来导致中断正常的胰腺功能和β胰岛细胞功能障碍。病人也有增加心血管疾病的风险问题,是心血管疾病死亡的主要原因。PPARγ通过完整的受体激动剂激活改善胰岛素敏感性和血糖控制,以及降低循环脂肪酸的水平和其他心血管疾病的标记(26,27]。出于这个原因,强有力的PPARγTZD类的催化剂已用于治疗2型糖尿病胰岛素增敏剂。服用tzd thiazolidinedione头组命名他们的特征。他们充当药物胰岛素增敏剂在骨骼肌、肝脏以及促进脂肪生成胰岛素敏感组织。作为单一疗法服用tzd产生1 - 1.5%时糖化血红蛋白的减少,增加了几个百分比coadministered与其他药物(28),标志着其血糖水平的长期效益。

服用tzd作为有效的胰岛素增敏剂PPAR T2DM病人,因为他们的高亲和力γ。Troglitazone (Rezulin)是第一个TZD介绍在1997年初,但很快就从美国和欧洲市场在1997年底和2000年,分别,因为肝毒性与受体激活(29日]。罗格列酮(文迪雅)在1999年首次批准但被撤回在欧洲和在美国访问被限制,因为连接充血性心力衰竭;进一步考虑后在2013年这些限制被取消的数据(30.]。吡格列酮(Actos)也在1999年发布但限制后因为可能的副作用包括增加膀胱癌风险(31日]。尽管限制,吡格列酮仍然是主要规定和2.5亿美元在2014年出售,尽管年复一年的销售减少,因为担心可能的副作用。的TZD rivoglitazone(第一三共制药)目前正在进行临床试验。是建议服用tzd的完全激动剂活动负责的范围与这些药物相关的副作用如罗格列酮。这些副作用包括贫血、血液稀释、水肿、体重增加,脂肪形成,肾液体潴留,骨密度(导致潜在的骨折),心脏肥大,并增加其他心血管事件的发生率32]。充血性心力衰竭的确切原因并不完全理解而被认为是与肾钠潴留。同样,水肿和增加等离子体体积被认为是引起肾小管转运蛋白的增加和减少肾脏的肾小球滤过率(33]。而某些肾脏转运蛋白的表达,如水通道蛋白3 (AQP3)是PPAR的转录控制下γ,这些副作用的具体病因机制仍在研究。

6。部分作为选择性PPAR受体激动剂γ调节器(SPPARMs)治疗2型糖尿病

已投资于分离PPAR的胰岛素敏化效应γ从基因的转录激活受体激动剂导致麻烦的副作用。这是通过使用局部受体激动剂的定义只是部分激活转录基因相比,任何给定的输出一个完整的兴奋剂。重要的是要注意,部分受体激动剂保留高亲和力的受体;PPARγ部分受体激动剂通过不同的结构和机械的方法比完整的受体激动剂而不是简单地展示降低转录输出效能不佳和/或关联。PPAR的部分受体激动剂γ有减少的副作用而完整的受体激动剂和被创造为SPPARMs [34,35]。SPPARMs治疗在动物模型显示了非常有限的迹象水肿、充血性心力衰竭,和骨矿物质密度问题相比完全激动剂治疗,同时仍保留胰岛素敏化效果。虽然这些副作用的改良与部分受体激动剂相比,完整的受体激动剂被连接到一个upregulation下降的许多基因认为负责不利的副作用,胰岛素敏化作用的确切机制仍在研究。

部分受体激动剂迄今报告一般不TZD类的和没有FDA的批准;然而,一些PPARγ部分受体激动剂目前在临床试验中。最著名的也许最有前途的例子是INT131(以前amg - 131),已完成二期临床试验(36]。血管紧张素ⅱ受体激动剂替米沙坦,通常规定为高血压,PPAR也被观察到γ部分激动剂的影响,尽管被认为不是这样的(37]。其他PPARγ部分受体激动剂有先进或通过二期临床试验包括mcc - 555, drf - 2593, Metaglidasen, Halofenate [38- - - - - -40]。部分受体激动剂没有通过临床前试验包括nTZDpa BVT.13, GW0072, MRL24 [34,41,42]。很少如果任何部分受体激动剂在临床试验中没有几个有未测试后期的临床试验。PPAR的部分受体激动剂γ可以展示一个广泛的转录激活相比,罗格列酮;例如,BVT.13更多的是一个中间受体激动剂罗格列酮的转录输出80%(在PPRE转录记者分析),而部分受体激动剂如MRL24有转录输出罗格列酮的大约20%。部分受体激动剂显示胰岛素敏化效应,而不是展示脂肪酸储存在脂肪细胞的细胞模型等3 t3-l1细胞。此外,那些已被测试ob / ob老鼠和Zucker肥老鼠没有增加体重以及降低血糖和胰岛素水平(43]。有趣的是,部分受体激动剂通常显示一个微分共激活剂等完整的受体激动剂罗格列酮相比招聘模式。这通常包括一个减少p300, CBP, DRIP205 / TRAP220招聘(44,45]。有限数量的PPARγ部分激动剂晶体结构是可用的和那些显示高效(> 10μ米电子商务₅₀在转录分析)可以在表2。虽然这些初始晶体结构信息,还有待发现和精确的原子和机械部分受体激动剂的性质仍然是难以捉摸的。

7所示。PPAR的结构γ

第一个PPAR的x射线晶体结构γ只包括配体结合域和解决了诺尔特et al ., 1998年(19]。配体结合域由13α螺旋线,贴上H1-H12 H2′,以及一个β片地区。丝带图结构的图中可以看到2(一个)。配体结合域是大约32 kDa,是由270个氨基酸组成的。配体结合口袋位于中心的配体结合域(其规模大约是1200³),被描述为一个大Y -或t形腔和三个分支,每个分支都有不同的属性和绑定的偏好。组成的分支,H3, H5 H11、H12,亲水的性格和酸性的交互网站群配体如罗格列酮。相比之下,分支二世,H2′包围,H3,类推和H7以及β表,是疏水性的性格,而分支三世,包围了β表、H2、H3和H5,疏水性和亲水性区域。PPAR的配体结合的大口袋γ允许滥交绑定许多较低的配体的亲和力。AF2表面是由H12, H3, H4, H5和形成疏水表面绑定裂PPARγ的LXXL辅活化因子结合的主题。

虽然没有PPAR的真实完整的晶体结构γ受体的存在,“完好无损”形式,包括域汉英(DNA结合域、铰链和配体结合域)在复杂RXR和绑定到PPRE DNA片段在2008年解决了钱德拉et al。14]。这个几乎完整的PPAR丝带图γrxr异质二聚体DNA可以在图上1 (b)。这是第一个多畴的任何核受体的晶体结构。结构表明,PPAR / RXR配体结合域二聚以完全相同的方式作为配体结合域的先前的晶体结构单独表示。这是第一个PPAR的视图γ显示锌指DNA结合域,其他相似核受体DNA结合域。铰链区是由线圈很大程度上缺乏二级结构物的作用,允许运动的两个域(配体结合域和DNA结合域)。令人惊讶的是,没有多少接触表面观察RXR和PPAR DNA结合域。PPAR配体结合域附近β表、近端环和小螺旋(H2和H2′)接触RXR DNA结合域(而非配体结合域表面附近AF2)允许投机的信号可能会传播从配体结合域DNA结合域,反之亦然。一个悬而未决的问题是如何通过辅活化因子促进信号传送部分兴奋剂transactivation少。

8。结构动力学的PPARγ和稳定的H12

第一个实验PPAR的结构动力学γ配体结合域被报道通过NMR方法(46]。虽然没有用于生产核磁共振PPAR的原子水平结构γ,定义3 d HNCO光谱被用来监测水平的受体蛋白质动力学。一些山峰能够被测量apo表明受体配体结合域是在非常高的分子运动不绑定到配体。反过来了罗格列酮增加,表明该模型完全激动剂能极大地稳定流动的受体。这些结果证实了hydrogen-deuterium交易所(HDX)强烈表明罗格列酮和选择性稳定H12和H3 (47]。初始假设假定全部受体激动剂通过H12 AF2表面稳定工作,允许更少的熵的罚金共激活剂绑定,因此完整的转录输出。同样,这是假定部分受体激动剂只是部分稳定AF2通过H12生成更多的熵的处罚共激活剂绑定,从而允许更少的转录输出。这是在协议与配体激活的共同哲学,尤其是受体激动剂,重新定位H12根据“捕鼠器模式”,即运动的配体结合后H12陷阱内的配体配位结合口袋(48]。尽管有这些模型涉及H12不错,稳定的重要性的H12 coregulator绑定和transactivation可能不是完全简单。HDX表明,令人惊讶的是,部分受体激动剂没有H12的稳定,包括BVT.13 transactivation输出近80%的罗格列酮(47]。相反,部分受体激动剂被证明优先稳定配体结合域的其他地区,尤其是β片地区。之间的联系的动态稳定签名部分受体激动剂,共激活剂招聘、和胰岛素敏化效果仍然是一个重要的问题在该领域被研究。

9。结构完整的服用tzd受体激动剂

罗格列酮附近形成一个马蹄构象集中对H3 (19,49]。罗格列酮正中央苯环后面H3使疏水接触和TZD头位于AF2附近的口袋里。满TZD类型的受体激动剂已经观察到形成一个广泛的氢键网络TZD头组和PPAR之间γ配体结合域。罗格列酮和PPAR之间的氢键网络γ可以看到图吗2 (b)。特别是,分子间氢键的扩展TZD PPAR的头群罗格列酮侧链γ残留H323 (2.9), H449(2.7),和Y473(2.6)允许AF2表面的稳定。罗格列酮也延伸到其他地区的绑定的口袋,占据第二和第三分支的口袋,增加亲和力和有效性。罗格列酮也使疏水性和范德华接触残留物H3, H5,类推,H7,β表。

10。吲哚

吲哚作为支架在PPAR的发展γ部分受体激动剂和是第一批部分受体激动剂的开发。的indole-based部分受体激动剂有晶体结构包括nTZDpa(衍生品SR147和SR145), SPPARγ平方米,MRL24 [47,50]。图3显示了这三个的结构细节indole-based地表铺面γ部分受体激动剂。这三个支架H3和撒谎β片区域,填充分支II和III的配体结合口袋里,与H12进行任何接触。经吲哚啉在所有三个结构是近端H3使疏水接触和范德华接触H3 Cys285和Arg288等残留物。这三个化合物使用酸组形成的氢键β片地区,特别是的支柱的胺残留Ser342 (2.6 - -3.3)。这些化合物也显著稳定β通过与Ile341联系表。这三个化合物也使疏水接触Leu330和/或Leu333 H5。有趣的是,nTZDpa MRL24和SPPAR是不同的γ平方米,它扩展了更深入第三部门的配体结合口袋里,一个介子与Phe264互动以及侧链的疏水相互作用Ile281 Met348。三个化合物都被卤素取代时,支架是宽容的卤素取代,没有特定的卤素化合物结合位点的共同点。

一些indole-based化合物可以抑制细胞色素p450导致脱靶效应(51]。这是证明是规避中加入一个额外的氮原子7-azaindoles的支架形式;抑制细胞色素P450与7-azaindole支架(未见51]。不幸的是,几个7-azaindoles导致减少贫穷的药代动力学特征在活的有机体内功效。最后,一些indole-based PPARγPPAR受体激动剂已被证明αtransactivation活动,限制他们的使用亚型选择性抑制剂。

11。苯并咪唑

鉴于吲哚支架的成功,苯并咪唑支架是一个显而易见的选择进一步PPAR的设计γ部分受体激动剂为苯并咪唑是一种吲哚环组与一个氮原子取代小环。两个晶体结构可用于这类包括化合物13和替米沙坦52,53]。这两种化合物的结构细节图中可以看到4。这两个化合物形成一个马蹄形状的构象与罗格列酮相似。替米沙坦配体包含2苯并咪唑组:一个中心附近的苯并咪唑组结合H3和二苯并咪唑组结合分支深处我口袋H3的联系。在这两种结构的苯并咪唑环对H3为中心,将复合包装到分支我口袋里多分支II和III的口袋。虽然这两种化合物部分受体激动剂,配体的化合物延伸到分支我绑定的口袋里,它包含H12 AF2残留。同时也使氢键网络广泛的罗格列酮,两个化合物都参与氢键AF2残留。的侧链化合物13氢键Ser289 H3(2.8)和Tyr327 H5 (3.0)。替米沙坦氢键的侧链H12残渣Tyr473(3.1),基于距离,比类似的联系较弱的罗格列酮(2.6)。这两个化合物也使疏水接触Leu469 H12。有趣的是,这两个化合物还利用残留Phe363和Phe282低得多分支我口袋里比任何接触罗格列酮的残留。 Telmisartan makes an extensive介子与Phe363通过使用二级苯并咪唑组。疏水的接触是由两个化合物与H3 Cys285等残留物。而化合物扩展到第三部门的配体结合口袋,只有最小的接触β片地区也形成静电相互作用。例如,尽管替米沙坦轴承酸性组位于H3和β表。

替米沙坦是一个有吸引力的PPARγ考虑到它已经部分兴奋剂FDA批准;新衍生品在未来很有可能。其主要制药应用程序作为一个血管紧张素ⅱ1型受体阻滞剂(ARB),用于降低血压,治疗心血管疾病。arb的少数能够充当SPPARMs替米沙坦也诱导PPAR最强的能力γ活动。

12。(−)-Cerocosporamides

(−)-Cercosporamide来源于真菌是一种天然产品Cercosporidium henningsii。多个cercosporamides已发现部分与PPAR激动剂活性γ。几个cercosporamide衍生品必定PPAR的晶体结构γ存在包括Cerco-A和化合物23日17日21日和15 (54- - - - - -57]。的cercosporamides有晶体结构显示更少的化学多样性比本文中描述的其他类。这个类的所有的化合物共享一个核心,3-ring系统称为氧芴。氧芴甲酰胺组允许延伸的大组的替代。例如,Cerco-A (−) -cercosporamide熊的衍生物与萘氧芴环系统替换。化合物的结构细节23图中可以看到5作为一个群体的代表。化合物23结合分支II口袋里的氧芴一半H3和包装β表。进一步扩展的口袋里响了起来向大部分溶剂允许的静电作用Arg280(2.6),与其他部分受体激动剂并不常见。联系人的化合物23β表是非常小的。萘组从甲酰胺链接器允许Leu330和Met334 H5疏水相互作用。化合物23不延伸到分支我AF2口袋,但其他cercosporamide化合物改性引入替换在萘C3位置创建该扩展并允许H12交互。

13。磺胺类药

是一个多样化的PPAR磺酰胺化合物γ部分受体激动剂磺酰胺链接器。晶体结构对这些部分受体激动剂包括INT131 T2384,化合物1和化合物258- - - - - -60]。结构细节INT131,化合物2图中可以看到6。磺胺类药主要分支的时刻我说谎,II, III, H3的近端。他们不形式与H12残留物或静电相互作用的互动β表;然而,INT131并参与两个氢键Tyr327(2.7和3.1)。INT131和化合物2的形式介子与Phe363 H7的交互。其他疏水相互作用包括Met364 H3, Leu330 H5, Ile341的β表与INT131交互。与许多其他PPARγ部分受体激动剂,这类化合物往往是与卤素取代,但这些替换通常是复合特定的不常见的卤素结合位点。鉴于INT131进展通过II期临床试验是非常有效的,这类化合物可能在未来更广泛的研究。

14。Thiazolidines

鉴于thiazolidinedione化合物如罗格列酮的成功,努力做成找到类似物使用相似或相关化学。两个这样的化合物,GW0072和GQ-16 PPAR的部分受体激动剂γ。同时可以归入thiazolidinedione GQ-16, GW0072 thiazolidine因为它缺乏一个两个羰基组需要列为thiazolidinedione [41,61年]。部分激动剂服用TZD非常化学不同,但通常利用TZD的中央一部分其他取代基均附呈。这与完整的兴奋剂服用TZD通常使用TZD组作为终端半个。晶体结构可用于GQ-16和PPAR GW0072及其交互γ可以看到图吗7。GQ-16和GW0072没有交互AF2分支我部分的配体结合口袋,而是H3和撒谎β表,从第二分支到分支III的配体结合的口袋里。GW0072几乎大多数其他PPAR的两倍大γ部分受体激动剂而GQ-16更接近的大小等部分受体激动剂nTZDpa占用这部分的配体结合的口袋里。GW0072稳定的β表和H3 PPARγ通过静电相互作用从其TZD氧原子的侧链Arg288 Ser342骨干胺。两种化合物使大量的疏水性和范德华接触侧链的残留H3和H5(如Ile281 Leu330 Ile326, Cys285)和H2′(Leu353)。

15。PPAR中常见的结构机制γ部分受体激动剂

虽然有一个明确的需要更多的结构性数据更好地定义PPAR的机制γ迄今为止部分受体激动剂,可用的晶体结构允许识别的一些初始部分受体激动剂的发展趋势。到目前为止,绝大部分受体激动剂不占领分支我配体结合口袋,因此未做过任何改动接触AF2残留。相反,大多数部分受体激动剂占据分支II和III部分H3和之间的配体结合的口袋里β表。虽然有些部分受体激动剂做的占领分支,他们形成积极强烈的静电相互作用与所有三个稳定的残留AF2 (His323, Tyr473, His449)罗格列酮。相反,部分受体激动剂确定到目前为止我只占用分支形成氢键的AF2残留物,经常显示一个长暗示一个较弱的相互作用或相互作用距离,另外,这些化合物使静电相互作用与其他邻近Tyr327或Ser289等残留物。配体的部分受体激动剂也延伸到分支我绑定的口袋里经常可以利用有限的疏水相互作用等H12 Leu469。所有部分受体激动剂与H3和大部分有一个围绕H3的脚手架。几乎每一个部分激动剂疏水的方式交互Cys285 H3和大多数与Arg288使用静电相互作用或疏水/范德华相互作用。此外,大多数部分受体激动剂稳定β表。这通常是通过氢键酸性集团骨干Ser342胺。然而,部分受体激动剂缺乏酸性组也可以稳定β表通过疏水相互作用特别是Ile341的侧链。最后,部分受体激动剂实现相当独特的相互作用在配体结合口袋的边缘,包括介子循环的互动Phe282 H3, Phe264毗邻H2′,和H7 Phe363。

几个生物问题相关的下游部分兴奋剂的事件仍有约束力。化合物如BVT.13怎么不占领分支我配体结合的口袋或稳定AF2残留仍承受80%的转录输出与罗格列酮相比?为什么偏微分共激活剂受体激动剂诱导招聘资料完整的受体激动剂相比?有二次共激活剂结合位点在配体结合域AF2以外的吗?怎么所有部分的受体受体激动剂块磷酸化Ser273吗?而PPAR的完整的晶体结构γrxr异质二聚体DNA提供了一些初步的线索β表附近地区和磷酸化网站将DNA结合域,更广阔的结构的研究需要回答这些问题。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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版权©2015爱丽丝j . krok和John b . Bruning。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。