内皮功能的恢复Pparα^−−/老鼠被Tempol

文摘

过氧物酶体扩散者激活受体α(PPARα)是PPAR属于核激素受体亚型总科,调节脂质和脂蛋白代谢基因。PPARα存在于血管壁中,被认为是参与预防血管疾病。以确定PPARα导致内皮功能、管道和脑动脉阻力进行了研究Pparα^−−/老鼠用等距和等压张力myography分别。主动脉瓣收缩到PGF_2α和大脑中动脉收缩苯肾上腺素没有野生型(WT)和之间的不同Pparα^−−/;然而,放松/膨胀乙酰胆碱(ACh)受损。在放松和WT之间没有差别Pparα^−−/治疗主动脉与一氧化氮(NO)代理指示在内皮功能障碍。内皮没有水平以及合酶表达减少Pparα^−−/主动脉,而过氧化物水平升高。两周的喂养与活性氧(ROS)清道夫,tempol、规范化ROS水平和拯救了受损endothelium-mediated放松Pparα^−−/老鼠。这些结果表明,Pparα^−−/老鼠内皮功能受损引起的任何生物利用度下降。因此,PPAR的激活α受体可能是一个治疗目标维持内皮功能和预防心血管疾病。

1。介绍

过氧物酶体扩散者激活受体α(PPARα)是PPAR属于核激素受体亚型总科。PPARα绑定到特定DNA序列称为PPAR响应元素(PPRE)与类维生素a耦合后X受体(RXR)和功能主要是为了改变基因表达。PPARα主要表现在心脏、肝脏、肾脏和肌肉,调节脂质和脂蛋白代谢基因。PPARα也存在于血管壁内皮细胞和平滑肌细胞和被认为是参与预防血管疾病(1,2]。

内皮作为重要的监管机构通过释放vasorelaxing血管平滑肌松弛因子如一氧化氮(NO)。内皮没有生产主要由内皮控制合酶(以挪士)和生物利用度不可以更改的活性氧(ROS)可以与没有形成过氧亚硝基反应(3]。没有直接对血管功能的研究Pparα^−−/老鼠;然而,PPAR治疗α受体激动剂改善小鼠的主动脉功能(4在高血压大鼠()和恢复以挪士活动5]。这些发现表明,PPARα在心血管系统保护作用通过调制的血管功能,但是行动的机制尚不明了。

在这项研究中,我们调查了内皮功能Pparα^−−/老鼠用等压和等长张力myography的大脑中动脉(MCA)和主动脉,分别。过氧化物水平测量主动脉使用lucigenin-enhanced化学发光。主动脉没有被DAF-FM荧光测量,以挪士表达式是由蛋白质印迹。为了恢复内皮功能,老鼠饮用水与tempol补充,一种超氧化物歧化酶模拟物。

2。材料和方法

2.1。动物和试剂

雄性C57BL / 6 j (WT)和PPARα不足(Pparα^−−/老鼠(年龄在12到16周)从杰克逊实验室购买(巴尔港,我)。老鼠被公司实施安乐死₂吸入和斩首前组织收割。删除的Pparα证实了基因从杰克逊实验室数据库使用的引物序列可用使用标准PCR条件。WT和内皮功能恢复研究Pparα^−−/老鼠常规饮用水和tempol补充水的剂量为2周1毫米。所有试剂都是来自σ(圣路易斯,密苏里州)除非另有注明。动物保健和使用委员会批准密苏里-堪萨斯城大学的所有协议。

2.2。等长张力Myography:主动脉

胸主动脉的Pparα^−−/老鼠和年龄WT老鼠迅速切除和放置在冰冷的汉克的缓冲盐溶液(哈佛商学院,表达载体,卡尔斯巴德,CA)血液、脂肪和结缔组织过度小心地删除。段3 - 4毫米的长度被安装在销的DMT 610线肌动描记器系统(丹麦Myo技术/ S,奥尔胡斯N,丹麦)含有柠檬酸缓冲饱和在37°C与O气体混合物含有20%₂/ 5%股份有限公司₂/ 75% N₂(中南Airgas Inc .,塔尔萨)。动脉环逐步延伸到0.75 g等效力被动张力在0.1 g的步骤和允许平衡45分钟前面描述的(6]。主动脉环被暴露于等渗氯化钾(40和80毫米)来评估质量的准备。前列腺素F浓度响应曲线_2α(PGF_2α)(10⁻⁹-10年⁻⁴米)。评估内皮功能,船只被预约10⁻⁵M PGF_2α,乙酰胆碱浓度响应曲线(Ach) (10⁻⁹-10年⁻⁴米)。同样,硝普酸钠浓度的响应曲线(SNP) (10⁻⁹-10年⁻⁴米)与10 precontraction后进行⁻⁵M PGF_2α评估平滑肌功能。收缩反应曲线5 -羟色胺(5 -)(10⁻⁹-10年⁻⁵米)也被执行。船只被冲洗一次用新鲜克雷布斯每15分钟后,几次浓度响应曲线。放松在PGF靠测量_2αpreconstricted主动脉内皮后剥蚀,由轻轻地擦拭的血管腔钳。力变化记录使用ADinstruments(科罗拉多斯普林斯,CO) PowerLab 4/30和相关LabChart Pro软件(v6.1)上运行一个标准的Windows XP电脑平台。

2.3。等压容器研究:MCA

大脑很快被删除并放置在冰冷的汉克的缓冲盐溶液(哈佛商学院,表达载体,卡尔斯巴德,CA)。血流的研究在一个加压动脉肌动描记器(DMT-USA,安阿伯市,MI)如前所述[6- - - - - -9]。短暂,mca仔细解剖离开大脑,清除血液和软脑膜,安装在玻璃微量吸液管和加压至70毫米汞柱与柠檬酸缓冲(4.7 mM: 119氯化钠,氯化钾,0.24 NaHCO₃1.18 KH₂阿宝₄1.19 MgSO₄5.5和1.6 CaCl的葡萄糖₂)。提高外部K⁺缓冲区是等渗氯化钠和氯化钾的替代克分子数相等的基础上。mca暴露在等张氯化钾(40和80毫米)来评估准备工作的质量。去甲肾上腺素浓度响应曲线(PE) (10⁻⁹-10年⁻⁴米)决心评估收缩。评价内皮功能,船只被preconstricted 10⁻⁵M PE,疼或者缓激肽的浓度响应曲线(10⁻⁹-10年⁻⁴米)。

2.4。DAF-FM染色

没有在主动脉瓣环水平评估和成像使用membrane-permeable染料4-amino-5-methylamino-2′, 7′二乙酸-difluorofluorescein (DAF-FM;表达载体,卡尔斯巴德,CA)。WT和Pparα^−−/主动脉瓣环(~ 3毫米长度)清洗的脂肪和结缔组织,在室温下平衡在哈佛商学院为30分钟。DAF-FM (10μ米)被添加到缓冲在黑暗中30分钟。主动脉环洗两次用新鲜hbs缓冲区并立即snap-frozen与10月嵌入化合物异戊烷prechilled液氮。冷冻环被切成10µ米部分和成像显微数字化使用奥林巴斯IX71(中心山谷,PA)倒置显微镜装有滨松ORCA-R2 CCD相机(布里奇沃特,新泽西),萨特LB-XL光源(诺瓦托,CA)和Semrock过滤器(罗彻斯特,纽约)优化的激发和发射波长(DAF-FM 495/519 nm)。所有图片都被下不断的曝光时间和收获。内皮细胞层的荧光强度量化使用Slidebook(丹佛市智能成像创新Inc .)。每个环的内皮地区通过平均荧光强度是随机选择和量化。

2.5。西方墨点法

短暂,瞬间冷冻主动脉段被玻璃均质机均质蛋白提取缓冲(1% SDS、EDTA 10毫米,和完整的迷你蛋白酶抑制剂鸡尾酒(罗氏诊断、巴塞尔、瑞士)]。样本加热到85°C 15分钟和离心机15000 g×15分钟在4°C。蛋白质浓度的上层清液是由使用直流蛋白质化验(Bio-Rad实验室、大力神、CA)。样本稀释6 x Laemmli缓冲区(30%的甘油,50 mM EDTA,溴酚蓝0.25%,和10%β巯基乙醇)和在装货前加热到85°C。蛋白质样品(40µg)运行在7.5%钠十二烷基sulphate-polyacrylamide凝胶电泳(sds - page)和蛋白质被转移到聚乙烯二氟化物膜分离。非特异性结合网站被封锁BSA为5%。膜被孵化的单克隆抗体以挪士(1:1000)(BD转导实验室)。之后,膜被孵化与anti-rabbit或anti-mouse免疫球蛋白(免疫球蛋白)peroxidase-conjugated二级抗体(1:2500)。发射极耦合逻辑结合抗体进行检测免疫印迹检测设备(美国Amersham生命科学,阿灵顿高地,IL)。确保平等的蛋白质加载,膜被剥夺和reprobed反α肌动蛋白抗体(1:5000;Abcam)。

2.6。Lucigenin-Enhanced化学发光

主动脉瓣环(2毫米长)从水和tempol WT和补充Pparα^−−/老鼠preincubated 45分钟在哈佛商学院37°C。主动脉瓣环的井被转移到96孔板,每一种都含有200μL HBSS-based试验解决方案组成的5μM lucigenin。和过氧化物之间的光反应lucigenin微型板块中检测出光度计(美国Promega GloMax)和tissue-dependent光子发射每秒每口井的监测在20分钟内如前所述[10]。在完成试验,主动脉环在60°C烤箱干24小时,使过氧化物生产干组织重归一化。

2.7。统计数据

数据被绘制,表示为±SEM和手段值详细的传奇人物。在肌动描记器实验中,等距张力的变化表示为%放松。直径的变化加压MCAs被计算成%膨胀如前所述[11]。双因素方差分析是用来确定浓度响应曲线之间的差别。一个Bonferroni事后测试是用于多个浓度响应曲线之间的比较。单因素方差分析和图基的多重比较事后测试是用于免疫印迹分析数据。一个过氧化物以及被用来比较值分析以及DAF-FM分析。数据绘制和统计计算与Graphpad棱镜(v5.01,圣地亚哥,CA)。意义是接受。

3所示。结果

3.1。Pparα^−−/小鼠主动脉:血管功能

调查PPAR的角色α在血管中,我们研究了主动脉功能Pparα^−−/老鼠比同龄WT控制老鼠。我们首先检查PGF的收缩反应_2α(10 nM 100µ米)的主动脉环收缩,没有区别Pparα^−−/和WT老鼠(;图1)。收缩5 -羟色胺(5 -)更高Pparα^−−/主动脉瓣环与WT (:图1)。虽然PGF_2α抒发收缩,仅5 -从内皮不能释放,引起平滑肌收缩。因此,增加收缩表明有内皮功能障碍Pparα^−−/老鼠。证实这一猜想,endothelium-dependent放松ACh被29%受损Pparα^−−/主动脉瓣环(;图1)。没有代理,SNP,被用来确定受损松弛是由于血管内皮和平滑肌功能障碍。SNP的放松反应是相似的两组老鼠(;图1)表明Pparα^−−/小鼠主动脉有受损endothelial-dependent放松方式。确认空调采暖是endothelium-dependent松口Pparα^−−/主动脉,ACh反应评估动脉内皮的剥蚀。正如所料,在endothelium-denudedPparα^−−/主动脉ACh没有诱导放松方式表明在WT老鼠ACh刺激诱导的内皮平滑肌松弛。SNP一起响应这些数据表明,内皮功能障碍。

3.2。Pparα^−−/小鼠大脑中动脉:血管功能

除了主动脉外,我们还研究了脑电阻使用MCA动脉功能。WT老鼠相比,PE收缩反应是不变的Pparα^−−/老鼠(;图2),但是缓慢的反应ACh和血管舒缓激肽显著降低(;图2)。MCA,疼或者缓激肽可以通过多种机制包括刺激诱发扩张以挪士,没有生产,PGI2、epoxyeicosatrienoic酸,和释放endothelium-derived超极化因子(EDHF)。因此,虽然没有降低生物利用度可能负责受损的扩张中观察到Pparα^−−/鼠标mca,仍可能其他不慌不忙的途径受到影响,尽管EDHF高度抗氧化应激。总的来说,这些数据表明,内皮功能受损管道和脑动脉阻力Pparα^−−/老鼠。

3.3。没有水平内皮

我们从内皮成像和估计没有水平层从WT和主动脉部分Pparα^−−/使用DAF-FM荧光小鼠。我们发现没有减少主动脉的基础水平Pparα^−−/与WT老鼠(;图3)。没有水平下降是一致的发现刺激释放没有从主动脉内皮也受损,血流Pparα^−−/老鼠。这些数据确认Pparα^−−/小鼠动脉展览没有生物利用度降低导致血管功能受损。

3.4。以挪士的表达

因为PPARs调节基因的表达和以挪士产生内皮松弛因子,不,我们相比总以挪士从主动脉体内提取的蛋白质的表达Pparα^−−/和WT老鼠。归一化后α肌动蛋白,以挪士蛋白质主动脉的低28%Pparα^−−/相比WT老鼠(;图4)。因此,免疫印迹数据表明,内皮功能受损中观察到Pparα^−−/老鼠是由于,在一定程度上,减少了表达以挪士和受损没有生物利用度。

3.5。Tempol治疗,过氧化物水平,和血管功能

确定内皮功能受损和没有生物利用度下降是由于清除活性氧(ROS),我们检查过氧化物水平的主动脉Pparα^−−/和WT老鼠tempol或水为两周。Lucigenin-enhanced化学发光显示,过氧化物水平两方面的更大Pparα^−−/比WT老鼠(;图5)。Tempol治疗主动脉的ROS水平正常化Pparα^−−/老鼠(;图5)。减少过氧化物水平以lucigenin tempol治疗后证实tempol和SOD模拟有效地工作。确定过氧化物的作用削弱endothelium-dependent放松、主动脉反应ACh测量水和tempol WT和治疗Pparα^−−/老鼠。Tempol补充改善ACh反应Pparα^−−/小鼠主动脉恢复它WT水平(;图6)。类似于我们之前的发现,SNP介导的松弛(没有区别;图6)。因为函数被治疗救起一个活性氧清除剂,这些结果表明,内皮功能受损和减少的主动脉Pparα^−−/小鼠由于活性氧水平升高。虽然tempol可以清除其他ROS除了过氧化物,过氧化物直接反应没有形成过氧亚硝基从而减少没有生物利用度,因此是最有可能ROS参与障碍,虽然不能排除其他物种内皮损伤中也扮演了一定的角色。

4所示。讨论

PPARs脂质和脂蛋白的代谢至关重要。这些受体也扮演着一个关键的角色在正常血管功能的规定,但在很大程度上是未知的机制。显性负内皮特异性突变的老鼠Pparγ证明内皮功能障碍在应对高脂肪饮食而平滑肌细胞特异性主导负突变小鼠Pparγ显示妥协NO-mediated血管舒张和收缩性高血压(12,13]。同样,血管内皮特异性Pparδ^−−/老鼠也会显示明显受损endothelium-dependent endothelium-independent放松方式在主动脉和颈动脉(14]。然而,的影响Pparα^−−/缺乏小鼠血管床上是未知的。

这是第一个研究直接检查血管功能Pparα^−−/老鼠。具体来说,我们探索PPAR的角色α在血管平滑肌和血管内皮功能的关系以及ROS的脉管系统。我们发现血管平滑肌收缩功能正常Pparα^−−/老鼠而内皮功能受损管道和脑动脉阻力。以挪士的表达在动脉导管的减少Pparα^−−/老鼠,过氧化物含量升高,没有水平下降。此外,活性氧清除剂、tempol归一化过氧化物水平和恢复endothelium-dependent放松在主动脉表明没有生物利用度降低活性氧导致内皮功能障碍所致。

内皮功能受损可能发生由于许多原因;然而,一个突出的原因是ROS增加,特别是超氧化物,减少内皮公布的没有的生物利用度。这种机制尤为重要的内皮损伤带来的疾病,如糖尿病或动脉粥样硬化(15- - - - - -18]。有可能是PPAR的激活α有必要维持一个稳定的状态的ROS水平这也解释了为什么超氧化物升高和降低的吗Pparα^−−/主动脉。治疗PPARα受体激动剂、非诺贝特已被证明能够提高小鼠的endothelial-mediated主动脉放松(4]。我们观察到的障碍的生物利用度Pparα^−−/动脉支持这些发现可能有助于提供一个机制来改善,在这之前的研究。类似于我们的发现、治疗和超氧化物清道夫的基底动脉内皮功能在恢复内皮特异性Pparγ^−−/高脂肪饮食的老鼠(12]。此外,内皮功能障碍的主动脉内皮特异性Pparδ^−−/老鼠也归因于活性氧水平升高(14]。因此,越来越多的证据表明这三个PPAR受体对血管保护很重要。阐明特定角色为每个受体在个人血管床和各种疾病的设置值得未来研究。

我们观察到的内皮功能障碍Pparα^−−/老鼠也可能是由于,在某种程度上,减少以挪士表达式。有可能是PPARα起着直接作用在改变受体激动剂的PPAR以来以挪士水平α以挪士表达增加牛主动脉内皮细胞(19]。另外,我们观察到的增加超氧化物可能负责以挪士表达式或活动减少。例如,治疗PPAR的活化剂α以挪士改善活动通过减少活性氧在高血压大鼠模型(5]。在老年小鼠血管内皮功能降低,治疗tempol恢复endothelium-dependent扩张增加以挪士,因此没有生物利用度(20.]。同样,在衰老大鼠肠系膜动脉,增加peroxynitrate水平负责减少endothelium-dependent风头的规范化tempol治疗后(21]。也有可能通过诱导基质删除形式的一氧化氮合酶(间接宾语)也可能导致内皮功能障碍,我们观察到。然而,我们没有观察到任何障碍agonist-induced平滑肌收缩,这发生在伊诺是活跃的22- - - - - -24]。因此,虽然可能伊诺被激活的动脉Pparα^−−/老鼠它似乎没有为我们观察到的内皮功能受损。

我们观察到的影响Pparα^−−/老鼠对心血管疾病有潜在的重大影响。在这项研究中,我们发现内皮功能是选择性受损管道和脑动脉阻力的Pparα^−−/。放松受损的动脉导管主动脉等可能导致在左心室后负荷增加,最终心脏肥大和重构。例如,主缢痕Pparα^−−/小鼠心脏肥大导致增加WT(小鼠相比25),Pparα^−−/高盐饮食的老鼠心脏重量/体重比增加而WT老鼠(26]可能证明后负荷效应更大Pparα^−−/。

一般损伤动脉的阻力也会导致系统性血压以及增加血流量减少到特定的器官。例如,angiotensin-infusedPparα^−−/老鼠显示升高平均动脉压与WT相比,和PPAR的激活α减毒和II-induced高血压在WT老鼠27]。有趣的是,Obih和他的同事没有观察基底平均动脉血压的增加Pparα^−−/老鼠,但看到明显更大增加血压高盐饮食挑战比WT以及明显的肾小管和肾功能的影响(26]。由于血压是一个复杂的集成多个系统的身体,可能不同器官工作补偿将血压控制在基础条件;然而,由于损伤在血压调节异常Pparα^−−/(或由PPAR心脏保护α受体激动剂)可能是最突出的只有在压力等,观察和II或高盐。

PPARα可能扮演着特别重要的角色设定的糖尿病。PPAR的低表达α已被证明是参与糖尿病小鼠的微血管并发症(15]。在糖尿病大鼠主动脉,PPAR治疗α催化剂能够恢复endothelium-dependent[松口28),和PPAR的激活α2型糖尿病患者显示改善血流介导endothelium-dependent血管舒张以及氧化应激的衰减29日- - - - - -32]。有趣的是,Tordjman等人证明PparαapoE-null老鼠喂食高脂肪食物的缺乏导致粥样硬化脂蛋白较高但降低空腹血糖水平,降低胰岛素抵抗,和更少的动脉粥样硬化病变。无统计差异在基线收缩压,但是有降低血压增加响应的高脂肪的饮食Pparα/apoE有缺陷的动物(33]。作者建议,降低血管壁的脂肪酸氧化Pparα缺乏的老鼠最终可能促进减少过氧化物生产,从而减少动脉粥样硬化和血压。然而,我们发现过氧化物含量增加Pparα^−−/船只,这可能表明,在这些特定条件下其他机制在起作用。这些结果强调脂肪代谢和运输之间的复杂关系,葡萄糖代谢、血管内皮功能、肾脏和肝脏的反应,和血压调节,这就需要更多的研究来弄清PPAR的角色α调节血流量和血压在不同压力下。

5。结论

我们的发现PPAR突出了重要的角色α在心血管疾病通过抑制ROS和内皮功能的维护。PPARα可能是一个重要的治疗目标,维护健康的内皮,尤其是随着年龄的增长,增加炎症,或改变内皮功能的疾病,如糖尿病。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢美国的资金支持博士后奖学金Neerupma Silswal (11 post7650044)和啊哈科学家开发赠款乔恩·安德森(西班牙- 0735053 - n)和迈克尔·瓦克(11 sdg5330016)。

引用

1. b . Staels w . Koenig a Habib et al .,“人类主动脉平滑肌细胞的激活抑制由PPARalpha但不是PPARgamma活化剂,”自然,卷393,不。6687年,第793 - 790页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. a . Hiukka m . Maranghi n . Matikainen M.-R。Taskinen”, PPARα:一个新兴的治疗目标在糖尿病微血管损伤,”自然评论内分泌学》第六卷,没有。8,454 - 463年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. y . j . h . j . Taverne a·j·j·c·Bogers d . j . Duncker,和d . Merkus“活性氧和心血管系统,”氧化医学和细胞寿命862423卷,2013篇文章ID, 15页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. a . Tabernero k市检察院,l . Jesel Carpusca, j . Auwerx和r . Andriantsitohaina”的激活过氧物酶体proliferator-activated受体α防止心肌缺血性损伤和改善内皮血管舒张,”BMC药理学,卷2,第十条,2002年。视图:谷歌学术搜索
5. l . g . Cervantes-Perez m d l l . Ibarra-Lara b . et al .,埃斯卡兰特”内皮一氧化氮合酶损伤恢复的安妥明治疗高血压动物模型,”欧洲药理学杂志,卷685,不。1 - 3、108 - 115年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. n . Silswal n . k . Parelkar m·j·瓦克m . Brotto和j·安德森,“磷脂酰肌醇3,5-bisphosphate增加细胞内自由钙^{2 +}在动脉平滑肌细胞和抒发vasocontraction。”美国Physiology-Heart和循环生理学杂志》上,卷300,不。6,H2016-H2026, 2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. j·j·安德森,n . i .戴尔·w·杜兰特,和r . m .布莱恩·Jr .)“一氧化碳与血红素加氧酶抑制剂的影响在大鼠和小鼠的大脑血管,”美国Physiology-Heart和循环生理学杂志》上,卷291,不。1,H223-H230, 2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. r·m·布莱恩·Jr . j ., s . c .菲利普斯et al .,“证据二端口域钾离子通道在老鼠脑动脉,”美国Physiology-Heart和循环生理学杂志》上,卷291,不。2,H770-H780, 2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. n . k . Parelkar n . Silswal k .詹森j·沃恩·r·m·布莱恩·Jr .)和j·安德森,”2,2,2-Trichloroethanol激活钾离子通道模在脑血管平滑肌和大脑中动脉扩张,”药理学和实验治疗学杂志》上,卷332,不。3、803 - 810年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. n . Silswal c, d . Touchberry d·r·丹尼尔et al。”FGF23直接损害endothelium-dependent血管舒张增加超氧化物水平和减少一氧化氮的生物利用度,”《美国生理学杂志》-《内分泌学和新陈代谢,卷307,不。5,E426-E436, 2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. n . Silswal n . k . Parelkar m·j·瓦克·m·巴德尔,PPAR和j·安德森。α独立的PPAR动脉平滑肌松弛剂的影响α受体激动剂”,PPAR研究文章ID 302495卷,2012年,10页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. a . m .拜尔w·j·德兰格,c . m . Halabi et al .,“Endothelium-specific干扰过氧物酶体扩散者激活受体γ导致大脑血管功能障碍高脂肪饮食,”循环研究,卷103,不。6,654 - 661年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. c . m . Halabi a . m .拜尔w·j·德兰格et al .,“PPAR干扰γ平滑肌功能导致血管功能紊乱和高血压,”细胞代谢,7卷,不。3、215 - 226年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. 'Uscio l . v . d, t, a . v . r .桑L.-J。大,r·m·埃文斯和z s Katusic“血管功能障碍的机制与endothelium-specific删除PPAR-delta基因的老鼠,”美国Physiology-Heart和循环生理学杂志》上,卷306,不。7,H1001-H1010, 2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. l . y, y . Chen丁et al .,“致病作用的diabetes-induced PPAR -α微血管功能障碍下调。”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷110,不。38岁,15401 - 15406年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. f . Ismail-Beigi t·克雷文·m·a·纳杰et al .,“强化治疗的高血糖症对微血管的影响2型糖尿病的结果:随机试验的分析协议,”《柳叶刀》,卷376,不。9739年,第430 - 419页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. 沙玛,美国卖家:Stefanovic et al .,“直接内皮一氧化氮合酶激活提供atheroprotection diabetes-accelerated动脉粥样硬化,”糖尿病,卷64,不。11日,第3950 - 3937页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. m·马迪根和b . Zuckerbraun”治疗的潜力nitrite-generated没有通路血管功能障碍,”免疫学前沿第174条,卷。4日,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. k·戈雅,s . Sumitani x徐et al .,“过氧物酶体proliferator-activated受体α受体激动剂增加血管内皮细胞一氧化氮合酶的表达情况,”动脉硬化、血栓和血管生物学,24卷,不。4、658 - 663年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. b . s . Fleenor d . r .海豹,m·l·齐格勒和a . l . Sindler”Superoxide-lowering治疗TEMPOL逆转衰老小鼠动脉功能障碍,”衰老细胞,11卷,不。2、269 - 276年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. y l .叮,r . Cheng胡et al .,“过氧物酶体proliferatore激活受体视网膜的保护毛细血管的周,”美国病理学杂志》上,卷184,不。10日,2709 - 2720年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. c . a . Gunnett y, d . d . Heistad a . Loihl和f . m . Faraci”血管的影响有限合伙人在老鼠身上缺乏诱导一氧化氮合酶的基因的表达,”美国Physiology-Heart和循环生理学杂志》上,卷275,不。2,H416-H421, 1998页。视图:谷歌学术搜索
23. a . m . Briones m·j·阿隆索j .马林和m . Salaices”伊诺的角色在精氨酸诱导的血管舒张反应从正常血压和高血压的大鼠大脑中动脉,”英国药理学杂志》上的报告,卷126,不。1,第120 - 111页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. c . a . Gunnett d·d·隆德a·k·麦克道尔f . m . Faraci和d d . Heistad”机制诱导一氧化氮synthase-mediated血管功能障碍,”动脉硬化、血栓和血管生物学,25卷,不。8,1617 - 1622年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. p . j . h·史密兹b . e . j . Teunissen p h . m . Willemsen et al .,“心脏肥大是PPAR增强α- / -小鼠慢性压力超负荷,”心血管研究,卷78,不。1,第89 - 79页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. p . Obih和a . Oyekan”调节血压、尿钠排泄和肾噻嗪类/阿米洛利PPAR的敏感性α零老鼠。”血压,17卷,不。1,55 - 63、2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. j·l·威尔逊,r .段a . El-Marakby a . Alhashim d·l·李,“过氧物酶体扩散者激活受体受体激动剂降低高血压的发展,变弱血浆白细胞介素- 6水平和肾血管紧张素ⅱ的炎性标志物注入老鼠,”PPAR研究ID 645969条,卷。2012年,7页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. m . Olukman e . d .经济特区,s . Ulker e . y . Sozmen通用Cınar,“非诺贝特治疗增强抗氧化状态和变弱内皮功能障碍在糖尿病大鼠体外实验,”实验性糖尿病研究文章ID 828531卷,2010年,10页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. a . y . y . Cheng和l·a·莱特”PPAR-alpha:在糖尿病引起的心血管疾病的治疗作用,”糖尿病、肥胖和新陈代谢,10卷,不。9日,第698 - 691页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. a . Avogaro m . Miola a Favaro et al .,“二甲苯氧庚酸改善胰岛素敏感性和血流介导的血管舒张2型糖尿病患者,”欧洲临床研究杂志》上没有,卷。31日。7,603 - 609年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. m·埃文斯r·a·安德森,j·格雷厄姆et al .,“环丙贝特治疗改善内皮功能,降低餐后脂血和氧化应激在2型糖尿病,”循环,卷101,不。15日,第1779 - 1773页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. d·a·布雷福特·g·f·瓦特,j . d .最好和诉伯克,“非诺贝特对肱动脉血流介导扩张在2型糖尿病,”美国心脏病学杂志》上,卷90,不。11日,第1257 - 1254页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. k . Tordjman c . Bernal-Mizrachi PPAR l . Zemany et al。。α缺乏降低胰岛素抵抗和动脉粥样硬化apoE-null老鼠,”《临床研究杂志》上,卷107,不。8,1025 - 1034年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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