药物基因组学在2型糖尿病的药物反应:对个体化治疗的定义?

文摘

2型糖尿病是一种与发病率迅速增加死亡率的主要原因。药物治疗失败后的第一个推荐方法在改变生活方式。然而,大量的节目或开发时间和疾病的患者progression-drug阻力。此外,并不是所有的2型糖尿病患者对药物治疗有相同的反应。尽管nongenetic因素的存在(肝、肾和肠道),大多数这样的变异是由于遗传的原因。药物基因组学研究描述单核苷酸变异和耐药之间的联系,尽管仍有相互矛盾的结果。到目前为止,最可靠的方法来调查等位变异是下一代测序,允许同时分析,在全基因组范围内的核苷酸变异和基因表达。在这里,我们审查药物响应之间的关系和在药物代谢基因多态性(CYP2C9)和胰岛素信号(ABCC8,KCNJ11,PPARG)。我们也强调了测序技术的发展,到目前为止,研究人员可以执行全面的药物基因组学研究。等位基因变异与耐药相关的识别将构成一个坚实的基础来建立定制的治疗方法治疗2型糖尿病。

1。介绍

糖尿病是死亡的主要原因之一,在当代社会1]。国际糖尿病联合会在2013年的最后报告表明发作率约8.4%的成年人和全球总数的3.82亿例糖尿病。据估计,这个数字非常上升到2035年5.92亿例(1),因此世界卫生组织(世卫组织)这种现象定义为“全球疫情。“有两个更频繁的形式的糖尿病,由于胰岛素缺陷行动:1型糖尿病(近年来),也称为“胰岛素依赖型糖尿病”或“青少年糖尿病”2)和2型糖尿病(T2D),也称为“noninsulin-dependent糖尿病。“这前的特点是早发性和胰岛素的绝对缺乏是因为[3),而后者(最常见的形式),发病年龄,是因为胰岛素缺陷的功能(4]。T2D影响超过5%的人口的全球发达国家和增加其优势。

糖尿病是一种慢性疾病,随着时间的推移会导致心血管疾病和血管损伤和神经,肾脏内科,视网膜病,一个戏剧性的对健康的影响和高成本国家卫生系统(2]。

密集的程序考虑改变生活方式来减少T2D风险揭示了一个温和的功效降低糖尿病发病率在个体5]。当改变生活方式并不足以改善T2D患者的临床特征,有必要设计一个适当的药理方法。在这个场景药物基因组学是一门学科,研究最佳治疗患者的重要性,从知识的遗传和分子疾病的病因。很多研究都已经证明了广泛变化的血糖反应耐受性,和大量的变量影响患者类似的抗糖尿病的药物(6,7]。这些证据代表药物基因组学的起点4]。一般来说,个人间的变化主要是由单核苷酸多态性(snp)。具体来说,相关的遗传变异中观察到T2D病人被发现在基因直接(或间接)相关的活动(或新陈代谢)口服抗糖尿病的药物(外形尺寸)。这些药物的假设是T2D管理干预的第一步,之后的失败改变生活方式。因此,识别相关的遗传变异改变药物反应是糖尿病研究的关键,因为它将改善治疗方法以定制的方式。然而,其他生物nongenetic因素可以影响药效学的外形尺寸,如肝、肾、肠功能。这些注意事项强调的重要性考虑的表现型(临床和patho /生理参数)和T2D患者的基因型,以选择最适当的治疗方法(5]。

出现在过去的十年中,全基因组关联研究(GWAS)逐渐转移的基因T2D一步,肯定把药物基因学变成药物基因组学。的确,而前者主要集中在单一的药物相互作用,后者面临着继承核苷酸变化之间的关系和药物反应,也考虑到基因表达,其他基因组学特性,和表观遗传学因素潜在国际米兰——和个体内的变异4,5]。尽管许多GWAS揭示了协会之间的遗传变异和复杂特征/疾病,许多因素仍低估或未知的,显然值得进一步调查。例如,一个新的兴趣是新兴从所谓的“垃圾”DNA (8]。的确,众所周知,绝大多数的核苷酸变异相关的复杂特征,包括T2D、定位为非编码区域。因此,基因内的一小部分和基因间的非编码rna (ncRNAs),与仍未定义的监管职能9,10),可能在发病中发挥作用和/或多因子疾病的进展。非编码rna水平也可能解释变量T2D患者的药物反应观察。

在本文中,我们描述了T2D患者的药物反应和单核苷酸多态性之间的关系,还描述了器官,有一个重要的角色在药物代谢或活动(图1)。我们还讨论最近的测序技术的进步,强调如何对药物基因组学研究提供重要的贡献。识别新技术前沿的等位基因变异与改变相关药物反应肯定会构成一个坚实的基础在T2D设计个性化的治疗方法治疗。

2。药物基因组学的抗糖尿病的药物

目前,T2D的更广泛使用的药物治疗磺脲、二甲双胍,thiazolidinediones (troglitazone、吡格列酮和罗格列酮)。图2计划中涉及的主要蛋白质吸收和新陈代谢的口服抗糖尿病的药物或激活他们的政府。

一般来说,药物基因学研究考虑一些临床端点来评估药物反应。其中,糖化血红蛋白水平的成就< 7%,中定义的指导方针,全面降低糖化血红蛋白是最合适的参数考虑T2D药物基因学研究[11]。另一个重要考虑因素是是否感兴趣的药物已经使用在疾病的早期或晚期阶段,哪里有一个非常低的概率达到显著的治疗效果。

在表1我们总结的snp图解目录,根据gwas,通常在T2D改变药物反应相关。在许多情况下,这些研究显示缺乏重大协会在单核苷酸多态性和最近的基因的表达水平,显示出广泛的变化。这些协会研究也强调了种族特定表达谱的snp组织至关重要的是参与葡萄糖稳态(12]。

3所示。多态性的影响ABCC8,KCNJ11,TCF7L2,CYP2C9,IRS1,CAPN10基因在磺脲作用

磺脲(SUs)是广泛使用的药物治疗T2D。尽管这些药物的广泛使用在临床实践中,不同的副作用,如体重增加和增加低血糖的风险,一直频繁(13,14]。格列本脲、格列齐特、格列吡嗪和glimepiride SUs目前主要用于T2D治疗(15]。

所有SUs绑定到磺脲受体1 (SUR1)和增强分子从胰腺释放胰岛素β肽。因此,SUs行为诱导关闭ATP-sensitive钾(诱导)渠道与形式的蛋白质绑定。4 K⁺离子位于atp敏感性钾通道内部孔隙,而外部通道是由四个SUR1分子(16]。葡萄糖氧化产生的ATP在线粒体ATP敏感性钾通道关闭等原因与随之而来的去极化β肽膜,增加Ca的条目^{2 +}离子,其次是presynthesized胰岛素的释放β肽。最终,磺脲诱导这些通道的关闭和释放胰岛素通过绑定到特定的受体诱导外的通道。

核苷酸的差异基因编码通道诱导蛋白质,如钾通道内部整流亚J成员11 (KCNJ11)和磷酸腺苷磁带,亚C,成员8 (ABCC8),与新生儿糖尿病的发病有关。SUs的研究显示,这些药物可能有效地行动以应对缺陷引起的KCNJ11和ABCC8突变T2D患者(17,18]。KCNJ11基因编码的内向整流钾6.2 atp敏感性钾通道亚基(Kir6.2),这是涉及glucose-dependent胰腺的胰岛素分泌β肽。GWAs揭示了一个强大的多态性rs5219之间的联系KCNJ11(C / T核苷酸替换导致K23E氨基酸变化)和T2D19]。Javorsky et al。(2012)展示了K23E氨基酸替换影响SUs 101年一群白种人患者的治疗效果。研究显示,“K-allele”纯合子的航空公司有一个更高的治疗6个月后降低糖化血红蛋白水平比“EE”航空公司(与%;)[20.]。类似的研究也进行了中国人口。在这项研究中,100名患者治疗与repaglinide[24周21]。作者报道明显降低糖化血红蛋白水平在“艾克”和“乐”患者相比,“EE”携带(“EE”:%,“艾克”:%,“乐”:%,)。

几项研究已经报道,磺脲(还有glinides)能够改善,T2D患者,胰岛素分泌缺陷。尽管如此,这一点经常被观察到,长期治疗导致进步的SUs有效性下降。这种现象可能由于累进胰腺的胰岛素生产能力的缺乏β肽。此外,SUs已被证明是特别有益如果结合二甲双胍,减少胰岛素抵抗的程度(15]。

核苷酸的变化TCF7L2广泛与T2D发病相关基因以及苏治疗的有效性。蜀et al .(2008)报告说TCF7L2有必要维持分子的胰岛素分泌(GSIS)和β细胞的生存。因此,积极的水平的变化TCF7L2在β肽可能扮演着重要的角色在决定进步赤字在胰岛素分泌以及加速T2D进展(22]。

t细胞转录因子4 (TCF4)编码的蛋白质TCF7L2基因,是一种高机动组(HMG)盒子的转录因子,参与血糖稳态。它通过绑定β连环蛋白介导Wnt信号。它也参与在胚胎胰腺发育,也影响glucagon-like肽的分泌1 (GLP1) L-cells在小肠23]。两个等位基因,这个基因变体rs790314和rs12255372 (C / T和G / T核苷酸变化,职责。)已经与T2D有关。特别是,它已经表明,这种变异是最重要的预测因子T2D的风险增加了40%每等位基因(24,25]。糖尿病的遗传学审计和调查泰赛德区研究(GoDARTS)也显示这两个等位基因变异之间的关系和治疗结果患者T2D磺脲。GoDARTS研究招收了901名苏格兰T2D病人携带rs12255372,比如TT基因型。病人服用磺脲3 - 12个月,而与GG基因型个体。结果显示,TT接受早期SUs治疗的患者有更高的概率大约1/2失败(57%比17% TT和GG resp。) (26]。这些结果证实了另一个独立的研究101年斯洛伐克的病人。在这项研究中,与SUs T2D患者提供六个月。患者CT (,糖化血红蛋白基线)和TT (,糖化血红蛋白基线)基因型显示降低糖化血红蛋白水平显著低于CC纯合子患者(,糖化血红蛋白基线)[27]。

磺脲是由细胞色素P450在肝脏代谢的同工酶2 c9,编码CYP2C9基因(28,29日]。因此,很明显,一些等位变异CYP2C9可能与T2D易感性和/或改变药物SUs响应能力。到目前为止的主要风险等位基因这种基因的描述CYP2C9* 2 (rs1799853 C / T, Arg144Cys)CYP2C9* 3 (Ile359Leu rs1057910 C / T) [28]。

GoDARTS研究也是首次突出显示CYP2C9基因变异和治疗之间的关系对磺脲的反应。事实上,治疗1073年T2D SUs作者观察到6%的患者都扛着两个变异等位基因(* 2 / * 2 * 2 * 3 * 3 * 3)——降低糖化血红蛋白水平高于0.5% * 1 / * 1纯合子和高出3 - 4倍概率达到糖化血红蛋白水平(< 7%30.]。

一些研究也调查了第三代的影响SUs治疗患者(结合二甲双胍)多态性CYP2C9,KCNJ11,ABCC8基因。Klen等人在2014年报道的一项研究在156年一群斯洛文尼亚T2D患者(18 - 72岁)接受SUs单一疗法()或与二甲双胍()。葡萄糖水平监测(血糖化血红蛋白)和患者基因分型rs1799853和rs1057910(* 2 * 3等位基因、职责)CYP2C9rs5219和rs5215KCNJ11rs757110在ABCC8。这项研究表明,这些单核苷酸多态性显著影响血糖水平。尽管如此,CYP2C9* 3基因型诱导轻微低血糖发作治疗的老年患者(> 60岁)与第二代SUs比第三代药物更频繁。具体来说,这种区别报道glimepiride治疗使用格列齐特,而是表明CYP2C9基因型相关的药物磺脲(31日,32]。然而,作者找不到任何低血糖发作和单核苷酸多态性之间的联系ABCC8和KCNJ11基因(33]。

此外,一个核苷酸变异(G971A)IRS1(胰岛素受体底物1)基因被广泛研究由于其与SUs响应能力。特别是,实验证据表明其与风险增加二次未能SUs治疗。这个变异的等位基因频率是2倍相比,二次失败患者SUs T2D病人通常回应的血糖控制与SUs口服治疗。IRS1刺激PI3K / AKT1基因产物行为/ GSK3信号通路和葡萄糖运输和糖原的合成。Arg971多态性降低了磷酸化的底物和允许IRS1作为一种抑制剂PI3K的19,31日,34]。

最后,有些单核苷酸多态性CAPN10基因,如rs3842570 (intronic indel), rs3792267 (intronic核苷酸变化/ G),和rs5030952 (intronic核苷酸改变C / T)相关联,苏T2D患者的反应。然而,这种现象背后的机制还不清楚(19]。

4所示。多态性的影响SLC22A1基因在二甲双胍作用

二甲双胍是一种常用的药物治疗T2D,苏。它是带正电的生理pH值,因此在亲水改变了它的药代动力学特性35]。二甲双胍不是在肝脏代谢,如磺脲,但它是由尿排出。因此,二甲双胍降低葡萄糖效果不受遗传变异基因编码代谢酶的影响。即使在这种情况下,药物基因学从gwas利用了解二甲双胍转运蛋白编码基因单核苷酸多态性的影响在其临床效果。

周等人进行了GWAS分析约700 K多态性在二甲双胍治疗的病例1024例,随后GoDARTS (36,37]。研究人员使用GoDARTS和英国前瞻性糖尿病研究(表明)种群基因分型的目的,并获得相同的结果(5]。特别是,他们证明了核苷酸基因参与DNA修复和细胞周期的变化控制决定改变应对二甲双胍,血糖的反应(37)和考虑糖化血红蛋白< 7%,治疗的成就。其中,SLC22A1是研究最多的基因,因为它是二甲双胍参与反应。它编码有机阳离子转运体1 (OCT1)。蜀et al。(2008)的影响进行了分析SLC22A1基因等位变异二甲双胍后血浆葡萄糖水平管理在动物模型和健康志愿者。他们确定了四个多态性在这个T2D易感性基因相关联,也就是说,R61C G401S, 420德尔,G465R(这些核苷酸变异报道在表的详细信息1)。有趣的是,他们发现血糖降低破坏这些单核苷酸多态性(38,39]。

此外,R61C和420年德尔都进行了广泛的研究,因为这些是最频繁的等位基因变异在高加索人群。R61C氨基酸变化的存在已被证实能确定减少OCT1表达蛋白(40]。

有趣的是,克里斯腾森等人研究了11个多态性的影响在其他基因编码膜转运蛋白,与对血糖水平的影响在151年T2D患者(41]。二甲双胍后提供给这些患者胰岛素治疗。他们发现420 del运营商更显著降低血浆葡萄糖水平的假设metformin-compared非(41),表示这样的SNP对二甲双胍活动有益的影响。

R61C和420年德尔的频率发生在亚洲人口低于白种人,和所有的SLC22A1多态性与减少运输活动有关(42]。有趣的是,在这个人口的遗传变异SLC22A2基因(编码OCT2)似乎更与二甲双胍反应相比,单核苷酸多态性SLC22A1(5]。

5。Pro12Ala多态性在PPARG和响应Thiazolidinediones

核受体的过氧物酶体Proliferator-Activated受体(PPARG)是一种转录因子,起着在葡萄糖和脂质代谢相关的作用。它能够激活几个代谢目标基因的转录,如脂蛋白脂肪酶、脂肪酸转录蛋白和水通道蛋白,调节甘油三酸酯水解,脂肪酸和甘油吸收43,44]。PPARG是脂肪形成的主基因,其功能是非常复杂的,由于大量的目标基因,配体,和coregulators(辅活化因子或辅阻遏物)和几个亚型的存在,即使有相反或占主导地位的消极活动(44,45]。事实上,不同的研究揭示了存在相关的数量PPARG成绩单,强烈建议可变剪接有重要作用的功能核受体(44,45]。

在过去的十年中,PPARGpolymorphisms-both编码和监管地区在很大程度上分析其可能的协会病理表型,如T2D [46- - - - - -49]。

研究最多的一个多态性是Pro12Ala (rs1801282),经常与临床后果和相关变化的生理代谢状态(44]。氨基酸修饰已经预测负责显著改变蛋白质的二级结构。因此,它也可能影响其功能(50]。表型,Pro12Ala T2D的风险下降,尽管冲突的结果已报告在文献[51,52]。Hara等人的研究表明Pro12Ala之间的联系和发展中T2D的风险降低。作者进行了病例对照研究415例糖尿病患者和541例非糖尿病患者在日本人口(> 60岁)。他们透露,Pro12Ala频率显著降低糖尿病(0.018,)比非糖尿病患者组(0.043,)。详细,T2D个人携带Pro / Pro等位基因400(96.4%),而Pro / Ala-Ala Ala 15 (3.6%);相反,非糖尿病的病人携带Pro / Pro等位基因496 (91.7%);相反Pro / Ala-Ala阿拉巴马州是45 (8.3%)53]。

这些结果并不与芬兰糖尿病预防研究协议(FDPS) (54]。实际上,在这项研究中,522人与葡萄糖耐量(IGT)安慰剂的假设和生活方式干预后进行了分析。同时,一些临床参数(体重、腰围和臀周长,等等)一直在研究这些病人登记测量。双重风险增加发展中报道T2D的阿拉巴马州航空公司相比安慰剂的Pro / Pro纯合子。此外,体重已被确认为T2D发展预测与Pro12Ala SNP确实有关,阿拉巴马州/ Ala纯合子肥胖患者比Pro / Pro纯合的。治疗反应存在Pro12Ala变体也被评估。这样的评估是至关重要的设计优化治疗策略T2D治疗(55]。

谢长廷等人在250年的一项研究糖尿病患者(120名男性和130名女性)最近显示出Ala等位基因之间的关联,更强的降低糖化血红蛋白和空腹血糖治疗后血浆水平与thiazolidinediones (TZD;如吡格列酮、troglitazone和罗格列酮)。吡格列酮的患者认为30毫克/天,6个月。一百五十四例患者的250个(61.6%)治疗积极回应。糖化血红蛋白水平是1.88 8.24 8.56 1.79÷反应者和÷nonresponders ()[56]。这些研究结果进一步证实了研究康et al .(198糖尿病患者)183 T2D患者携带Pro / Pro, 15进行Pro /阿拉巴马州,没有一个是阿拉巴马州/阿拉巴马州。糖尿病患者携带Ala12等位基因有更高的空腹血浆葡萄糖水平下降比职业/专业个人(mg / dL和mg / dL,)[57]。

此外,繁茂吧和同事的一项研究[58),招收了131名T2D病人并没有发现显著差异Pro / Pro纯合子和阿拉巴马州运营商之间的TZD响应(定义为糖化血红蛋白含量> 15%和/或空腹血糖降低> 20%,此前12或吡格列酮治疗的26周)。此外,一个更大的研究,进行340 T2D病人,表明Pro12Ala troglitazone反应不与任何显著差异(55]。

尽管这些相互矛盾的结果,Pro12Ala多态性和TZD响应之间的关系仍然是在分子水平上研究。事实上,这个SNP之间的因果关系和改变TZD响应必须是功能验证。值得注意的是,TZD经常描述导致明显的副作用。事实上,troglitazone最近撤出全球销售由于肝损伤的临床病例。罗格列酮已停止销售在欧洲和美国限制的情况下,因为它增加了心血管疾病的风险与管理(5]。2008年8月,美国食品和药物管理局建议服用tzd监控病人在治疗心肌缺血的风险增加,其协会在几项研究已经发现(59]。因此,根据这些考虑,尤其相关的评估,通过有针对性的药物基因组学研究,是否TZD副作用可能来自genotype-based微分药物反应。这样的考虑适用也前所述药物,通常用于治疗T2D及其并发症。

6。新一代测序和糖尿病

基因型和transcriptomics-based研究在过去几年中,已经逐渐从hybridization-based转向sequencing-based方法。事实上,由于下一代测序(上天)技术的引入和新的先进的测序平台,越来越多的研究显示多态性如何影响种群之间的基因表达差异(38,60]。这些发现证实,GWAS无法完全捕捉T2D的复杂性和其他多因子的疾病。事实上,在缺乏功能研究的潜在病因作用snp在复杂疾病易感性仅仅是可预测的。显然,不同门店的组合应用程序(如RNA、芯片,DNA-Seq)可以帮助临床医生解剖构成复杂的遗传和表观遗传的复杂性特征/疾病以及癌症(61年]。

目前,门店是最常见的和强大的基因组测序的方法,对基因表达研究和研究表观遗传标记。在过去几年,这种测序技术已经大大降低了实验成本,显著增加输出的数据量。在其应用程序中,RNA-Seq在转录组的分析提供了一个显著的改善,由于其能力检测和量化低表达基因,可变剪接事件,转录后的RNA编辑和单核苷酸多态性表达(60,62年)由于序列的类型(长度),序列的质量,高通量,其低成本(63年]。

值得注意的是,作为本文的广泛讨论,单核苷酸多态性与个体有关药物治疗的反应。在这种情况下,同时挥动技术是一个最佳人选来探索单核苷酸多态性和基因表达在广泛的范围内。NGS-based最近在研究动物模型探讨免疫和代谢功能的改变糖尿病。使用RNA-Seq Kandpal和他的同事们调查了糖尿病大鼠视网膜转录组的体外实验来评估两种候选药物的功效。通过这种方法他们发现差异表达成绩单和量化的“药物”治疗后亚型的相对丰度与晚期糖成品受体抑制剂和p38 MAP激酶(64年]。同样,使用RNA-Seq概要人类胰岛细胞转录组,Eizirik和他的同事透露,大多数gwas的候选基因与近年来有关susceptibility-are表达人类胰岛细胞和炎症后显著改变刺激(65年]。由于高灵敏度hybridization-based方法相比,RNA-Seq也被用来识别新的成绩单可能与糖尿病肾病(66年]。

然而,尽管这些先驱研究已经开始强调潜在的门店对于这种分析,迄今为止这些仍面临T2D患者的单核苷酸多态性与药物反应之间的关系。

7所示。结论

由于越来越多的研究指出ncRNAs为人类疾病的作用,门店可以显著帮助研究人员提高知识SNPs,药物反应和人类基因组的非编码分数(67年,68年]。

我们所知,任何系统分析snp的监管区域,可能影响(废除或新建)为小分子核糖核酸(microrna)和转录因子结合位点和/或影响核苷酸甲基化或染色质重塑尚未被描述。鉴于这种考虑,总会在探索的使用这个新的潜在大道出现(图至关重要3)。

总的来说,我们预测,门店将大大提高基因变异的识别与改变药物在T2D响应能力,系统的调查,这些变化如何影响基因表达和表观遗传机制预计指导更好的药物在临床使用(62年]。

信息披露

卡拉Pollastro博士是博士生在环境、资源和可持续发展在科技部“经销”那不勒斯大学的“帕耳忒诺珀”。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

卡拉Pollastro和卡梅拉Ziviello贡献同样这项工作。

确认

作者要感谢意大利教育部大学和研究(MIUR)项目国家作战计划”研究和竞争力”2007 - 2013年PON01/02460,为金融支持。支持“Progetto Invecchiamento中国北车,”Regione坎帕尼亚阿宝FESR 2007/2013,也承认。

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