过氧物酶体Proliferator-Activated受体和心脏:教训过去和未来的方向

文摘

过氧物酶体(PPARs)属于proliferator-activated受体配体激活的核家族转录因子和包含三种不同的亚型,PPAR -αPPAR -β/δ和PPAR -γ。PPARs的主要作用是调节脂质和糖代谢相关基因的表达。几项研究已经表明,PPAR激动剂改善血脂异常和动物的血糖控制,支持他们的潜力作为一个有前途的治疗选项来治疗糖尿病和血脂异常。然而,实质性的差异存在于特定药物的治疗或不利影响候选人,和临床研究的心血管效应产生了不一致的数据。综述总结了目前关于知识分子的功能PPARs和PPAR的机制监管的转译后的修改。我们还描述了重要的临床试验的结果和经验教训PPAR激动剂和讨论为这类药物潜在的未来的发展方向。

1。介绍

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)配体依赖性转录因子属于核受体超家族,包括三个亚型,成员α,β/δ,γ编码由不同的基因位于不同染色体高度的种间序列保护(1- - - - - -5]。有趣的是,尽管PPAR之间存在显著的同源蛋白质,他们不同的,在能量代谢功能的作用5]。

PPARs受transactivation或transrepression通过不同的机制,导致目标基因表达的诱导或压迫1]。为此,PPARs二聚类维生素a受体和随后sequence-specific子元素绑定的目标基因控制几个方面正常的细胞生理学和病理学。破坏这个途径导致疾病进展的肥胖、糖尿病和癌症。这发生时通过调节生长和迁移,细胞凋亡,脂肪酸代谢途径(FA),和氧化应激反应。此外,PPARs也被认为是调节炎症过程中与代谢体内平衡组织,如肝脏、脂肪组织,肠,骨骼肌和心血管系统1- - - - - -9]。重要的是,每个PPAR家庭成员有不同的代谢功能取决于配体的亲和力、表达、和活动组织和pathway-dependent [6]。

所有三个PPAR亚型表达的心;然而,他们的角色在心脏功能和结果各自的受体激动剂在临床前动物模型和临床试验非常不同。此外,研究PPARs心肌脂肪酸代谢和心脏功能目前正在进行。因此,有必要了解当前PPAR研究,以及PPAR生物学的心。在本文中,我们关注的功能PPARs心肌生物除了监管对葡萄糖和脂质代谢的影响,我们描述他们潜在的临床意义和未来的发展方向。

2。PPARs的分子结构

PPARs孤儿核受体,属于甲状腺、类固醇、维生素a激素受体超科ligand-activated核激素受体(4,5,10- - - - - -12]。与相应的配体绑定后,PPARs把细胞核,在那里进行构象变化,与转录辅因子相互作用,和调节基因的转录13- - - - - -15]。PPAR亚型拥有五六个结构区域内四个功能域,称为A / B, C, D, E / F(图1)[6,12]。变量n端,ligand-independent transactivation域(A / B域)包含一个激活函数- (AF) 1主题,这是一个激酶磷酸化的目标(6,12]。70 -氨基酸PPAR dna结合域(域)包含两个高度保守的锌指主题促进绑定过氧物酶体扩散国的反应元素(PPRE) [6,12]。铰链区(D域)作为对接网站代数余子式。c端或配体结合域(E / F域)负责配体特异性和PPRE PPAR绑定的激活,从而增加目标基因的表达。E / F域使用代数余子式的transactivation通过ligand-dependent trans-AF-2 [6,12]。当激活内源性或合成配体,PPARs二聚化9-cis-retinoic酸受体(视黄素X受体;RXR),引发了构象变化及其核易位(6,12]。PPAR-RXR的异质二聚体然后结合PPRE目标基因的启动子区域,随后改变共激活剂/辅阻遏物动态调节控制基因表达(转录机械6,16- - - - - -20.]。在过去的20年里,许多PPAR代数余子式已确定;然而,这些分子受体的完整的生理功能、基因和/或特异性转录仍有待阐明21]。

3所示。Extracardiac PPARs及其配体的函数

第一个PPAR同种型克隆,PPAR -αPPAR的,于1990年确定,它的名字源于其激活过氧物酶体扩散国的化学物质(22,23]。PPAR -α基因位于人类22号染色体q12.2 - 13.1 (24),其表达式是最高的组织与高架FA氧化,比如肝脏、心脏和骨骼肌这里它的功能作为主要监管机构的内稳态(23- - - - - -27]。PPAR -α褐色脂肪组织中高度表达,肾、肾上腺,和大多数的细胞类型,包括巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞(6,26- - - - - -28]。不饱和/饱和FAs,白三烯(LT)衍生品和极低密度脂蛋白(VLDL)水解产品内源性配体结合的PPAR -α最大的亲和力。此外,PPAR -α是一个主要的监管机构的线粒体和过氧化物酶病β据报道氧化途径,参与各种肝脏与一些并发症的发病机理hepatocarcinogenesis在啮齿动物模型和药物引起的肝损伤29日]。PPAR -α激活血管平滑肌细胞中基因表达抑制促炎(VSMCs)和变弱动脉粥样硬化的发展30.,31日]。

PPAR -β/δ6号染色体基因位于人类p21.1 - 21.2 (24),表示在脂肪组织中含量相对较高,肝脏、心脏和骨骼肌,大脑、肾、结肠癌、和脉管系统(28,32,33]。不像PPAR -γ和PPAR -αPPAR -β/δ不容易的目标目前可用的药物,因为它无处不在的表达式。因此,PPAR的生理功能β/δ是研究和理解少得多34]。然而,PPAR -β/δ激活是增加脂质分解代谢脂肪组织,骨骼肌,心脏和已被证明改进的血浆高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平和胰岛素抵抗。此外,激活已被证明诱导细胞增殖和分化35)和限制与抗炎作用在血管壁的初恋,通过抑制血管细胞粘附分子- (VCAM -) 1和单核细胞化学引诱物蛋白- 1 (MCP)表达(36- - - - - -38]。

PPAR -γ3 p25基因位于人类染色体(24)和脂肪组织中高度表达。PPAR -γ在葡萄糖代谢起着至关重要的监管作用,脂肪细胞分化和脂质存储通过控制转录的基因在这些代谢过程6,15,39- - - - - -41]。的一些关键目标基因PPAR -γ包括fat-specific脂肪细胞蛋白2 (aP2;FABP)、脂蛋白脂肪酶(LPL), FA移位酶(脂肪/ CD36),足总运输、FA-binding蛋白质、酰coa合酶、葡糖激酶,葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)类型,磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase,解偶联蛋白(跟单信用证1,2,3,肝X受体-α(LXR -α)[6,39,40]。此外,PPAR -γ调节基因参与胰岛素信号和促炎细胞因子的表达,如肿瘤坏死因子(TNF)α(6,41]。最重要的是,PPAR -γ是一个公认抗糖尿病的细胞目标thiazolidinediones噻唑烷二酮类),使敏感细胞对胰岛素和改善胰岛素敏感性和活动(42- - - - - -44]。然而,相关的心脏肥大,以应对PPAR -γ可以独立的变化在心肌胰岛素信号(45]。PPAR -γ蛋白质的稳定性和转录活动是由共价修改,包括磷酸化,ubiquitylation,O-GlcNAcylation, SUMOylation [37,46]。重要的是,PPAR -γ函数作为一个总开关控制脂肪细胞的分化和发展,及其在葡萄糖代谢激活中起着重要的作用,提高胰岛素敏感性(37,47]。

到目前为止,许多已确定配体激活和调节PPAR活动(48]。PPAR配体结合活动3 - 4倍,其他的核受体,从而有能力将一组不同的合成和天然亲脂的酸,如基本FAs(脂肪酸)49]。例如,内源性脂类代谢产物从饱和或不饱和FAs核受体结合并激活或抑制基因的表达48]。另一组脂质metabolites-such PPAR配体包括必需的花生四烯酸来源于脂肪氧合酶或环氧酶活动(48]。然而,这两类花生酸和脂肪酸相对高浓度的需要(~ 100μ为PPAR激活(米)50]。尤其是最内源性配体刺激PPAR -α类花生酸LT B4和8-hydroxyeicosatetraenoic酸(HETE),而15 d-prostaglandin (PG) J2和13-hydroxyoctadecadienoic酸(蚯蚓)激活PPAR -γ(48]。其它基本FA代谢物,如15-HETE,已经提出激活PPAR -β/δ(48]。生理角色、表达基因的目标,和配体的各种PPAR亚型在表中进行了总结1和2和下面的引用(49,51]。

4所示。PPAR在心血管系统的功能

许多研究已经报道了复杂的代谢和生物角色PPARs在一些心血管疾病,包括心脏肥厚和心力衰竭(52- - - - - -56]。在心血管系统,PPARs以外的各种功能代谢特征的角色,包括细胞外基质重构、氧化应激、炎症、和昼夜节律调节(57]。

异常PPAR功能已报告在arrhythmogenic右心室发育不良(收到),一种罕见的遗传性疾病,其特征是累进fibrofatty渗透、减少PPAR -α,增加PPAR -γ右心室的表达式。PPAR障碍和desmosomal基因突变之间的联系是通过Wnt /开始被理解β连环蛋白通路分析(58- - - - - -61年]。PPAR -γ在收到回复是一个典型的脂肪形成的诱导物,Wnt -β连环蛋白通路似乎行动虽然desmosomal异常(类似的机制58]。

PPAR -的生物功能α在使用PPAR -心肌都进行了广泛的调查α敲除小鼠(KO) (62年- - - - - -64年]。尽管一个正常的寿命,PPAR -αKO小鼠表现出进步的心脏纤维化与异常的线粒体和肌原纤维(63年]。组织学研究还显示显著的心肌细胞肥大(65年]。此外,来自体内的左心室乳头肌展品缩短速度和等长张力降低,表明PPAR -的损失α密切参与了心脏功能障碍引起的影响肌球蛋白分子本身的缺陷,针对氧化应激(65年- - - - - -68年]。这也是明显在超声心动图研究[65年]。有趣的是,生理发展的心脏肥大,如出生后被认为和运动,显示增加PPAR -α表达式相似诱导的足总利用率(69年,70年]。相比之下,PPAR -α基因表达下调在某些病理条件下,特别是压力overload-induced心脏肥大,导致心脏lipotoxicity作为积累甘油三酸酯和甘油二酯70年- - - - - -73年]。

PPAR -氧化还原系统αKO小鼠受到戏剧性和/或持久的扰动以及心脏功能障碍,造成的直接损伤肌凝蛋白II (65年]。有强有力的证据表明PPAR -α激活是必要的,防止细胞氧化损伤可能发生在生理条件下细胞的新陈代谢或炎症和氧化应激反应,可能造成抑制NF -κB信号和限制炎性细胞因子的生产(74年,75年]。因此,慢性失活的PPAR -α信号通路可能打乱了正常的平衡氧化剂生产和抗氧化防御系统,从而导致心脏损伤(58]。最近的一项研究在PPAR -γKO小鼠显示PPAR -γ在心肌细胞中起着至关重要的保护作用,可以预防心肌缺血再灌注损伤的调制NF -κ心肌梗塞B-associated炎症机制(76年]。

心回应通过激活PPARs [FA变化77年]。PPAR -α可以调节昼夜变化的响应性心脏FAs和特定PPAR -α激动(WY-14 643) (78年]。然而,在正常心脏PPAR -αmRNA展品只有弱生理振荡,虽然心肌细胞介导的生物钟昼夜变化的响应性心脏工作量增加,根据收缩功能和代谢通量水平(79年,80年]。

PPAR -α超表达的小鼠心肌变弱的葡萄糖转运体基因表达和葡萄糖吸收(81年]。在心肌灌注FA和酮体,糖酵解率却降低了,此外cardiomyocyte-specific PPAR -α过度导致triglyceride-derived FAs的增加(82年]。PPAR -α干涉丙酮酸脱氢酶激酶(此后)、磷酸果糖激酶、丙酮酸脱氢酶复合体(PDC)和磷酸果糖激酶(PFK)活动,和这些蛋白质的细胞调节昼夜节律的影响(83年,84年]。最近,它已经表明,血管PPAR -γ是心血管节律的外围调节器控制昼夜血压和心率的变化通过大脑和肌肉Arnt-like蛋白质- (BMAL) 1 (85年]。PPAR -γ似乎是一个血管时钟的主要组成部分。吡格列酮,PPAR -γ激活、调整血压的昼夜节律nondipper七星在2型糖尿病患者(86年]。因此,心血管损伤的韵律性相似的昼夜变化尿排泄的肾上腺素和去甲肾上腺素,抑制PPAR -γ突变小鼠(85年),类似于观察BMAL1 KO小鼠(87年]。

5。PPAR监管心肌的转译后的修改

能源利用心脏转录控制部分的PPAR家族和他们的coreceptors /辅活化因子,包括PPAR -αPPAR -β/δPPAR -γRXR -α和PPAR -γ(共激活剂)-热解色谱- 1α。从力学上看,PPAR -αPPAR -β/δ和PPAR -γ二聚化RXR)α和辅活化因子(例如,PGC-1α)和抑制因子(例如,核受体辅阻遏物(NCoR))来调节基因的转录参与能源监管和脂质代谢4,88年- - - - - -90年]。PPAR和RXR -α与相应的配体来提高PPAR-DNA绑定(88年,91年]。没有配体结合,释放PPAR-RXR异质二聚体是绑定到NCoR沉默中介类维生素a和甲状腺激素受体(SMRT),两个主要辅阻遏物在辅阻遏物复杂(92年,93年]。NCoR和SMRT直接与Sin3复杂交互形成multisubunit阻遏复杂(92年,94年]。SMRT函数作为一种蛋白质平台促进组蛋白去乙酰酶抑制剂的动员(hdac)基因启动子受特定转录因子相互作用[92年,94年]。受体相互作用蛋白- (RIP) 140,也被称为核受体相互作用蛋白- (NRIP) 1,是另一个辅阻遏物直接招募HDAC和压制大量核受体的活动包括PPARs通过与辅活化因子(95年- - - - - -97年]。没有配体激活的核受体辅阻遏物蛋白质复杂是已知的导致脱乙酰作用抑制靶基因转录的组蛋白(92年,93年]。

改变的心脏表现这三个PPARs导致葡萄糖和FA代谢,干扰导致增加易感性侮辱或重大障碍91年]。虽然PPAR监管是在心血管疾病发病机制中发挥作用,调节他们的表达和功能的机制在心肌细胞层面并没有清楚地描述。然而,已经取得了一些进展。例如,PPARs可能控制通过转译后的修改(天车),如SUMOylation和泛素化88年]。的共轭小ubiquitin-like修饰符(相扑)或泛素是独特的铝电解中,以至于附件另一个多肽,而不是添加一个功能组(88年,98年- - - - - -101年]。到目前为止,SUMOylation——或者ubiquitination-mediated PPAR心尚未报道的调节;然而,PPARs由这些控制天车在其他肌肉细胞类型密切相关。其他的研究已经证实SUMOylation PPAR -γ1促进VMSC迁移和扩散。这已经证明通过使用VSMCs转染SUMOylation-defective赖氨酸(K107R) PPAR -γ1突变,结果在一个更强有力的转录抑制诱导一氧化氮合酶相比,细胞转染野生型构造(88年,102年]。这些发现对于PPAR -的作用γSUMOylation调节英足总氧化反应和细胞凋亡在横纹肌和血管平滑肌,分别提供支持的概念PPARs可能受到心中转译后的监管。此外,PPAR -α磷酸化的MAPK p38减少PPAR -α(转录活动88年,103年]。自从p38通路被激活以应对心脏压力中发现糖尿病,心脏衰竭,心脏hypertrophy-this研究涉及PPAR -α激活机制响应不利的刺激。这些研究表明,足协的更广泛的影响和葡萄糖的变化中看到这些疾病可能是由于这些监管机制(88年,104年]。

6。心脏病理生理学PPARs及其监管者的遗传动物模型

6.1。PPAR -α

心脏的功能PPAR -α一直在评估PPAR -αKO小鼠。而可行的和表面上正常,这些老鼠表现出轻度aging-associated心脏纤维化(63年]。一些PPAR -基底的表达α目标基因和FA氧化率也在减少PPAR -的心αKO小鼠(63年,105年,106年并不能诱导针对禁食或糖尿病105年]。此外,PPAR -αKO小鼠表现出增加葡萄糖摄取,GLUT4表达式,对葡萄糖的依赖心肌ATP生产(64年,107年]。尽管与年龄有关的纤维化,心脏功能相对正常的年轻PPAR -αKO小鼠;然而,一些生理压力的反应是摄动。例如,心隔绝PPAR -αKO小鼠无法补偿当挑战增加工作负载(64年,108年]。此外,转基因动物模型的超表达PPAR -α心肌病,模拟结果,在糖尿病(DM) [109年依赖膳食脂肪)。这意味着血清心脏不适应[FA中是一个重要的中介110年]。矛盾的是,尽管慢性暴露于过量FA压制PPAR -α的差别在心肌细胞表达,这对这些PPAR -α可能导致心肌损伤进一步通过抑制细胞自由FA氧化细胞内过剩的背景下自由FAs和循环(111年]。PPAR -α受体激动剂BM 17.0744(罗氏制药)心脏代谢正常化但无法改善心脏功能当口服2型DM db / db老鼠8周(112年]。细胞凋亡在糖尿病心肌病的病理生理学过程中发挥作用和PPAR -α非诺贝特配体,抑制细胞凋亡。这些发现支持PPAR的潜在作用α配体在糖尿病心肌病(109年,113年]。

心血管PPAR -α表达式有抗炎和抗氧化作用,炎症信号通路的激活是重要的在心肌细胞肥大65年,114年]。因此,PPAR -α受体激动剂是用于抑制炎症引起的心血管疾病。预处理和PPAR -新生儿的心肌细胞α受体激动剂显著降低脂多糖(LPS)刺激TNF -α释放,白介素(IL) 1-induced IL - 6分泌,和PG和cyclooxygenase-2表达115年,116年]。NF -核易位κB和细胞凋亡也证明了PPAR -治疗后下降αreperfused心肌受体激动剂。这些发现表明PPAR -一个重要的角色α受体激动剂在抑制炎症在许多细胞类型在心血管疾病117年,118年]。此外,强大的PPAR -α受体激动剂WY14643心血管和cardiodepressive效果当用于治疗糖尿病小鼠的脑心肌炎病毒诱导心肌炎,这可能是由于其消炎物质,它能增加心肌脂联素的表达,而减少心脏效率的增强可能是由于心脏UCP3 mRNA表达(6,119年]。

6.2。PPAR -β/δ

减少心脏的PPAR -β/δ被发现在大鼠糖尿病心肌病(120年,121年,减少PPAR -β/δ表达在高血糖增加活性氧的生产(121年),肿瘤坏死因子-α、il - 6和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)活动。还需要进一步的研究来评估的精确作用PPAR -β/δ配体在调节糖尿病心肌细胞(109年,120年]。选择性PPAR -β/δ配体对FA-induced GW501516评估其影响心肌细胞的炎症(122年]。GW501516还发现减少的表达NF -κB目标基因,MCP-1和TNF -α在这两个人类心脏AC16细胞刺激由棕榈酸酯,以及与高脂肪饮食的老鼠的心。这些数据意味着PPAR -β/δ可能抵消NF -κB活动;因此,PPAR -β/δ激活可能作为抗炎剂治疗有用在糖尿病心肌病(122年]。

6.3。PPAR -γ

与其他的感应PPAR家庭成员,有几项研究显示,PPAR -γ糖尿病大鼠模型中的表达升高(109年,120年,123年,124年]。PPAR -γ在脂肪生成的酶会导致海拔,随后增加甘油三酯产量(123年]。此外,最近的证据来自动物模型表明,心肌细胞PPAR -γ激活与损害心脏功能通过其脂肪生成的效果,这可能会导致细胞内甘油三酯积累和心脏lipotoxicity [125年]。PPAR -γ罗格列酮配体也可能在糖尿病心肌病对细胞凋亡有保护作用,类似于PPAR -α配体(113年]。罗格列酮也被证明减少心脏纤维化和改善左心室舒张功能不全的抑制受体先进的糖化终端产品和结缔组织生长因子在糖尿病心肌126年]。此外,吡格列酮减毒的恶化缺血性预处理对再灌注心律失常2型DM大鼠(127年]。尽管PPAR -γ水平相对较低的心肌细胞,激活对心肌细胞在炎症可能有重要的影响。

PPAR -的治疗效果γ配体主要归因于他们的抗炎作用。先前的研究表明,不管是天然的还是人造的PPAR -γ配体抗炎势(128年]。新生儿心肌细胞的预处理与PPAR -γ受体激动剂显著降低LPS-stimulated TNF -α释放心脏细胞(115年]。此外,PPAR -γ配体抑制心肌mRNA的表达炎性细胞因子il - 1β在自身免疫性心肌炎模型(129年]。有趣的是,用罗格列酮和吡格列酮治疗减少炎性标记物的表达,减少累积的中性粒细胞和巨噬细胞reperfused心肌(130年,131年]。然而,高剂量的PPAR -γ受体激动剂被证明诱发心脏功能障碍与标志着自由FA和葡萄糖的利用率的变化。因此,PPAR -心脏的病理生理机制的影响γ受体激动剂引起心肌功能障碍的发病率增加尚未阐明(109年,132年]。本构模型,PPAR -全身的破坏γ结果导致胚胎致命性心脏和胎盘缺陷(133年),防止这些小鼠的心脏表型的评价。然而,心脏PPAR -γ(csPPAR -γ)KO小鼠显示csPPAR -γ缺乏造成适度的心室肥大,才不影响收缩功能在没有压力的条件下134年]。增加PPAR -γ表达式被发现在自发性高血压大鼠可能导致增加脂质吸收或代偿心脏肥大和失败的反应,从而影响心脏功能(124年,125年]。

7所示。PPAR配体在心脏病的治疗结果

7.1。PPAR -α受体激动剂

合成PPAR -αligands-such如安妥明、非诺贝特和bezafibrate-decrease triglyceride-rich脂蛋白通过FA的基因表达的增加β载脂蛋白的氧化和减少表达(Apo) C-III [135年,136年]。above-noted药物被广泛用于治疗高甘油三酯血症。这样的一类不仅有降甘油三酯的效果,但也会增加脂蛋白胆固醇水平的增加带来的表情ApoA-I和ApoA-II135年- - - - - -137年]。

人体试验和PPAR -α受体激动剂在很大程度上,但不均匀,支持可能的动脉粥样硬化作用。苯扎贝特的冠状动脉粥样硬化的干预试验(BECAIT)、苯扎贝特治疗减少冠状动脉粥样硬化的血管造影证据(138年,139年]。在赫尔辛基心脏研究(HHT)、二甲苯氧庚酸减少心血管事件,特别是糖尿病患者,但增加的速度noncoronary死亡还指出[140年]。苯扎贝特的梗死预防毕普审判,只有最高的子群甘油三酸酯水平显示减少不良心血管事件fibrate治疗(141年]。资深的Administration-HDL干预试验(VA-HIT)、二甲苯氧庚酸治疗显示出显著减少心血管事件队列平均低密度脂蛋白胆固醇水平,心血管疾病的历史,适度降低脂蛋白胆固醇/甘油三酯升高[142年- - - - - -144年]。值得注意的是,VA-HIT受试者没有任何3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药物);因此,这个试验的结果可能是驱动主要由二甲苯氧庚酸的影响在胰岛素抵抗和/或糖尿病患者143年,144年]。非诺贝特干预和事件降低糖尿病(领域)研究大、随机、安慰剂对照trial-investigated非诺贝特在第一或复发性的影响2型糖尿病患者的心血管事件,发现主要终点之间没有达到统计上的显著差异治疗组。几次要终点明显减少,包括总心血管事件和非致死性心肌梗死。有点令人惊讶的是发现减少小血管疾病;也就是说,肾病和视网膜病变也被发现。心血管死亡率的增加也与非诺贝特指出,但尚不具备统计学意义(145年]。与二甲苯氧庚酸比较VA-HIT的积极成果,不再是那么强大的PPAR -α受体激动剂,负面结果领域取得了与非诺贝特,一个更强大的PPAR -αPPAR激动剂可能支持调制,而不是更强大的激活,是临床上有效。更强的PPAR绑定未必与更大的临床优势,特别是因为PPAR激动剂已定义主要在体外(138年,146年,147年]。

重要的是,字段不确定他汀类药物的影响加上fibrate联合治疗心血管疾病。因此,假设他汀类药物的组合加上fibrate比他汀类药物可以提供更大的减少心血管疾病的风险就意味着另一个临床研究的要求等措施来控制糖尿病代谢疾病风险(协议)试验。然而,accord脂质手臂DM患者没有展示任何减少致命的心血管事件或非致死性心肌梗死和中风而单独使用辛伐他汀(148年]。从心血管令人失望的结果在这些研究中,我们可能期望VA-HIT和字段指定一类的优势在他汀类药物的病人不能容忍或可能fibrate好处微脉管疾病,在糖尿病发病率的主要来源(138年]。此外,指定协议的亚组分析数据表明患者可能受益非诺贝特高甘油三酯和低脂蛋白胆固醇基线水平。因此,一类可能是有益的治疗在糖尿病患者动脉粥51,148年]。

7.2。PPAR -γ受体激动剂

PPAR -γ是葡萄糖和脂类代谢的调节;因此,其合成PPAR -γligands-such glitazones和TZD衍生品(如troglitazone,罗格列酮和吡格列酮)改善血糖和胰岛素参数和全身胰岛素敏感性增加。因此,他们被称为insulin-sensitizers和用于治疗糖尿病的149年]。在早期的人体试验,PPAR -γ受体激动剂显示冠状动脉支架植入术后支架内再狭窄中的下降(150年,151年]。此外,颈动脉内膜中层厚度在动脉粥样硬化中使用吡格列酮(芝加哥)研究中,显著影响吡格列酮对颈动脉内膜中层厚度的缓慢进展报告患者血糖控制几乎匹配glimepiride [152年]。

罗格列酮和吡格列酮治疗2型糖尿病患者;然而,这些服用tzd的影响在DM患者心血管结果是不同的。吡格列酮的临床试验在Macrovascular事件(主动)试验研究吡格列酮的影响结合标准现代抗糖尿病的治疗与活跃,但non-TZD,抗糖尿病的治疗在患者合并心血管终点已知Macrovascular疾病(153年]。积极研究的目的是实现相似,与糖化血红蛋白(HbA1c)水平TZD和non-TZD团体为了提供更明确的见解glucose-independent服用TZD血管的影响。尽管广泛的体内和体外数据支持TZD对动脉粥样硬化的影响,没有统计上的显著差异在学习小组之间的主要终点。相比之下,主要的次级终点是显示在临床事件显著减少16% (153年,154年]。吡格列酮相反,罗格列酮显著增加死于心血管原因和心肌梗死后相对短期的暴露(155年]。因此,欧洲药品局撤回批准罗格列酮在2010年因这些心血管安全问题156年]。重要的是,这些不同的结果可能导致从各自不同的影响脂质小分支157年]。吡格列酮增加脂蛋白胆固醇和降低空腹血浆免费FAs总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯没有任何影响;然而,罗格列酮水平显著增强脂蛋白胆固醇、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇分数水平(156年,158年,159年]。

减少糖尿病的方法与雷米普利和罗格列酮药物(梦想)的研究中,血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利的影响和罗格列酮对糖尿病的预防使用2乘2的安慰剂对照研究设计(160年]。有趣的是,罗格列酮显著降低糖尿病的进展与空腹血糖受损人群和/或糖耐量受损,而雷米普利没有影响这一措施(161年]。现在的匹格列酮预防糖尿病(ACT)试验用一个类似的问题进行分析,以梦糖耐量受损患者随机分配接受吡格列酮(45毫克)或安慰剂。后平均2.2年的随访中,发展为糖尿病的发生在5%的吡格列酮组与安慰剂组的16.7%相比,但很少发生心血管事件(安慰剂吡格列酮26日23)画任何推论关于治疗对心血管的影响结果(162年,163年]。这减少糖尿病进展与吡格列酮与先前的研究一致,包括troglitazone手臂的糖尿病预防计划和史的妇女妊娠期糖尿病164年,165年]。此外,吡格列酮的先驱研究显示明显能改善炎症markers-including高灵敏度CRP, MMP-9, MCP-1-than glimepiride-treated集团尽管相当于减少空腹血糖和糖化血红蛋白水平。在一个额外的亚组分析,患者没有明显的葡萄糖对吡格列酮的反应仍然有改进的替代标记物动脉粥样硬化。尽管数量很少的限制在这些子组患者,这些发现继续提高TZD-mediated之间可能的分裂对血管和炎症的影响和其血糖优势(138年,166年]。

心血管结果在2型糖尿病的口服剂组合疗法(记录)试验中,4447例2型糖尿病控制不佳与二甲双胍或磺酰脲类,单一疗法的假说是研究非罗格列酮作为二线治疗2型糖尿病(163年,167年]。记录的主要终点是心血管住院或心血管死亡的时候了。后平均5.5年的随访中,主要终点事件发生在罗格列酮组的321名患者和323名患者在二甲双胍/磺酰脲类集团,因此会议要求的非罗格列酮。致命或非致命的高频发生更频繁地在罗格列酮组比主动控制集团(61比29名患者)。限制的记录包括一个事件率大大低于预计与顺向减少统计试验设计力量,和潜在的并发症导致的微分使用他汀类药物和利尿剂,和一个开放的研究设计(163年,167年]。

尽管glitazones许多有益的特性,也具有负面影响,如水肿、心力衰竭、体重增加,骨折,和心肌梗死的风险增加,在糖尿病患者服用tzd有限使用高脂质水平(168年]。在积极研究中,增加充血性心力衰竭的发生率是吡格列酮组的报道,虽然这些事件并不好判断。以前的工作表明服用TZD会导致液体潴留,从适度减少明显的比容和体积膨胀记录TZD接触(169年]。踏板水肿的发生率观察与TZD单药治疗约3%至5%与1.2%相比安慰剂武器(170年]。服用tzd踏板水肿的发生率接近7.5%时结合二甲双胍或磺酰脲类,仅与磺酰脲类或二甲双胍相比,2.5%和2.1%,分别为(171年]。踏板水肿出现类似的风险与罗格列酮和吡格列酮在临床使用172年]。伴随胰岛素和TZD有关2 - 3重水肿单独胰岛素相比,更高的利率在利率从5%增加到7%,胰岛素独自与TZD和胰岛素(13%到15%171年]。最近的数据表明,upregulation特定channel-sodium钠通道,nonvoltage封闭1γ亚基(SCNN1G)——远端肾单位是PPAR -γ介导机制TZD-induced水肿(173年,174年]。其他TZD-mediated水肿的机制包括间质改变离子运输,增加了交感神经系统的活动,改变内皮通透性(175年- - - - - -177年]。水肿是可逆的,不应该等同于心肌毒性虽然有些DM患者,即使没有类III或IV高频,可能不会容忍这个体积膨胀(138年]。

另一个服用tzd临床上重要的副作用是身体体重增加。这种变化,这可能涉及液体潴留和增加肥胖,通常在2至5公斤的范围178年]。一些服用tzd引起的体重可能是有利的,涉及从内脏转移到皮下,并跟踪脂联素的增加,抗炎蛋白,引起服用tzd [179年]。服用tzd脂肪分布的变化,包括改变能量平衡和其他可能的影响因素和途径影响体重,因为一个简单的重排脂肪的位置不会解释总体净增加体重(138年,180年]。不过,体重增加与PPAR -γ服用tzd激活明显的犹豫导致使用抗糖尿病药,这可能是更严重的时候结合胰岛素(181年]。

7.3。PPAR -α/γ双重受体激动剂

一种新的双PPAR -α/γ受体激动剂已被证明有积极影响葡萄糖和脂类代谢和目前正在开发作为应对挑战共存的治疗2型糖尿病和血脂异常。这些双重受体激动剂不仅降低动脉硬化的发展,但也有一种抗糖尿病的能力。他们还表现出改善内皮功能、抗炎、抗凝作用,降低等离子体自由FAs,降低血压,表明有利影响脉管系统(49]。

直到现在,几次试图开发一种双重受体激动剂对糖尿病失败了由于各种安全隐患:ragaglitazar, mk - 0767, naveglitazar都发现增加膀胱癌的发病率和增生在啮齿动物的研究51,182年],tesaglitazar开发中断是由于迹象表明,它可能会导致肾脏功能障碍(183年]。人类双重受体激动剂muraglitazar被发现有效地降低糖化血红蛋白和甘油三酸酯水平,同时增加脂蛋白胆固醇水平(51,184年- - - - - -188年]。1477年一个随机、双盲试验drug-naive 2型糖尿病患者发现−−0.25% 1.76%(3 - 17更易与摩尔)降低糖化血红蛋白从基线muraglitazar治疗24周后,而减少−0.57%(5更易与摩尔)与吡格列酮(51,186年]。在12周,甘油三酯下降了4至−−41% muraglitazar和9%吡格列酮和脂蛋白胆固醇与muraglitazar增加了6 - 23%和10%吡格列酮。然而,百时美施贵宝停止进一步发展这种双重受体激动剂在2006年,尼森和他的同事发表的分析可用材料的临床试验项目,这表明muraglitazar与发病率的增加有关死亡的复合终点,主要不良心血管事件、充血性心力衰竭(相对风险:2.62;),和过度的发病率为所有单个组件的复合端点相比安慰剂或吡格列酮(51,188年]。

Aleglitazar(罗氏公司)是最近的双重PPAR -α/γ受体激动剂在三期试验已完成,有一个平衡的PPAR -亲和力α和PPAR -γ受体亚型。临床前和临床试验结果已经承诺(51,189年- - - - - -192年]。同步进行的二期研究显示明显的剂量依赖性降低糖化血红蛋白的−0.36%(4更易与摩尔,50μg;)−1.35%(15更易与摩尔,600μg;)治疗16周后aleglitazar一旦每日与安慰剂相比。重要的是,统计上显著的有益影响脂质小分支也被发现。显著降低甘油三酸酯(百分比变化)和增加脂蛋白胆固醇(与所有剂量的百分比变化)被发现aleglitazar(−43 + 21%,分别地。150年,μg剂量)。此外,低密度脂蛋白胆固醇显著减少剂量的150中被发现μ克或更高,与安慰剂比较(百分比变化):150 - placebo-adjusted降低低密度脂蛋白胆固醇μ克剂量的aleglitazar−15.5%。事实上,aleglitazar, 150年μg剂量,与更大影响甘油三酯,脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇比吡格列酮45毫克。进一步分析本研究的数据表明aleglitazar产生的动脉密度小的低密度脂蛋白粒子与2型糖尿病相关较大的低密度脂蛋白粒子(51,193年]。第三阶段研究ALECARDIO,随机双盲安慰剂对照临床试验,评估假设aleglitazar (150μg每日剂量)可以减少心血管死亡率和发病率在2型DM患者遭受最近急性冠脉综合征(ACS)的事件。然而,在2型糖尿病患者中使用aleglitazar和最近的ACS没有显著减少心血管死亡的发生率,心肌梗塞或中风。不幸的是,aleglitazar心衰的风险增加,肾脏功能障碍,骨折,胃肠道出血,和低血糖194年]。

有几种可能的解释为什么aleglitazar不会降低心血管死亡率和发病率在ALECARDIO审判。首先,变化的大小与aleglitazar脂蛋白胆固醇和甘油三酸酯水平可能不足以传授更多的心血管益处当与他汀类药物同时服用。其次,一些治疗可能无法发挥广泛的患者动脉粥样硬化的保护作用和长期糖尿病或可能需要很长时间的接触达到这样的效果。aleglitazar第三,良好的脂质和代谢产生的影响可能是否定药物的副作用,包括心力衰竭,肾功能下降,低血糖和低密度脂蛋白胆固醇增加,导致没有净心血管益处。这些研究结果不支持使用aleglitazar这个设置降低心血管疾病风险的一个目标(51,194年]。

8。PPAR-Directed疗法的新模式和未来的发展方向

一类的影响和服用tzd主要PPAR -血脂异常和糖尿病有关α和PPAR -γ分别激活(195年,196年]。然而,大量的临床和临床前的经验表明,个人药品不同于另一个属性(在治疗和副作用42,197年]。此外,PPAR表达式在多个组织提出了针对PPAR代理的可能值治疗适应症的其他疾病(如癌症和结肠炎)[122年,198年- - - - - -201年]。尽管许多临床研究的心血管效应[PPARs展示了不一致的结果139年- - - - - -141年,145年,153年,167年,193年,194年),上述审查的证据表明,这仍然是一个利润丰厚的领域的研究。因此,需要新的PPAR-directed治疗模式必须包括pan-PPAR受体激动剂,选择性PPAR调节器,双重PPAR激动剂PPAR -γ拮抗剂,保健品,所有这些都被视为可能的方法来减少不良事件与当前服用tzd [138年,181年,202年]。

8.1。Pan-PRAR受体激动剂

PPAR -的重要结构相似αPPAR -β/δ和PPAR -γ——尤其是在配体结合能允许识别的几个合成双——或者pan-PPAR受体激动剂(203年]。活性代谢物的一类,如非诺贝酸和氯贝酸、双活化剂的PPAR -α和PPAR -γ,约有10倍选择性PPAR -α。从这组另一个化合物,苯扎贝特,是一个更广泛的激活剂,因为它激活所有三个PPAR亚型可比其他一类微剂量。因此,苯扎贝特被视为pan-agonist可能直接通过PPAR -改善胰岛素敏感γ激活(10,15]。

8.2。选择性调节器和部分受体激动剂

密集的寻找更安全的PPAR激动剂导致选择性部分PPAR调节剂的发展。目前,新的选择性PPAR -γ调节器在包括S26948 [204年]和INT131 [205年),刺激葡萄糖代谢和完整的不利影响最小化PPAR -γ受体激动剂(49]。INT131新兵维生素D3受体相互作用蛋白- 205(滴),促进其绑定的大约30%的水平,授予完全PPAR -γ受体激动剂罗格列酮(206年]。在糖尿病动物模型,INT131造成更少的体重的增加相比,吡格列酮或罗格列酮同时保留功效降低血糖(206年,207年]。重要的是,毒性的INT131猕猴猴子和老鼠不与液体潴留,比容的变化,或体重增加超过6个月207年,208年]。在第二阶段的一项研究中,然而,INT131与水肿的发生率的增加,体重增加,和血细胞比容下降10毫克剂量和安慰剂,突显出有前途的临床前资料翻译成困难患者(209年]。而心脏不利影响的rosiglitazone-like PPAR -γ受体激动剂是不幸的,新型药物的治疗潜力目标PPAR -γsubmaximal不能排除在外。有趣的是,新合成部分PPAR -γ巴格列酮受体激动剂,如,mbx - 102, mk - 0533, - 1622, pam - 1616, kr - 62776, SPPAR -γM5,有减少趋势导致全PPAR -相关的负面影响γ受体激动剂或完全缺乏这种效应(6,47]。

8.3。磷酸化和转译后的控制

如上所述几个引人注目的新转译后的机制控制PPAR行动最近被描述,包括磷酸化,SUMOylation,泛素化,硝化210年]。除了加强PPAR -的转录活动γ,罗格列酮抑制PPAR -γ通过细胞周期蛋白依赖性激酶磷酸化在Ser273 5 (CDK5)在脂肪组织中,保持与抗糖尿病的胰岛素反应基因的转录和相关活动。第二个PPAR -γ代理,MRL24,罗格列酮是有效阻止磷酸化和改善糖尿病动物模型,尽管只有部分PPAR -γ受体激动剂。综上所述,这些结果表明,insulin-sensitizing PPAR -的好处γ受体激动剂是由于部分块磷酸化的能力,而非仅仅是他们的受体激动剂活动(211年]。

8.4。Nongenomic监管

最近的证据也表明nongenomic PPAR -监管的潜在作用γ和PPAR -α与胞质第二信使,由交互,包括激酶和磷酸酶210年]。地图/ ERK激酶,MAPK激酶- (MEK) 1,据报道,直接绑定到AF-2域PPAR -γ促有丝分裂的刺激,导致PPAR的封存γ在细胞质中212年]。选择性抑制MEK-1 / PPAR -γ交互最近被提议作为治疗癌症的一个概念,炎症和代谢紊乱但尚未获得显著的验收(212年]。

8.5。新双PPAR -α/γ受体激动剂

与主要的PPAR - Saroglitazar, PPAR激动剂α和温和的PPAR -γ活动,在印度推出了专门的控制血脂异常(213年,214年]。然而,有限的数据可用的分子,和治疗持续时间和较低的患者数量在其第三阶段项目使它不可能得出结论关于其心血管和长期安全性配置文件(203年]。

8.6。营养物质和生活方式修改

核受体的内源性配体,饮食n - 3和n-6多元未饱和FAs(欧米伽)及其衍生物可以上调PPAR -γ表达在体外和体内,减少炎症反应(215年]。此外,它已被证明,任何类型的定期锻炼和crataegus物种会改善心血管功能,最大限度地减少一些风险因素通过刺激作用于脂质代谢的酶和基因表达等腺苷结合盒转运体A1 (ABCA1)和PPAR -α这是参与这个过程(216年]。然而,尽管膳食欧米伽类似于合成配体能够绑定到配体结合域和导致激活受体构象的变化,他们被认为是弱PPAR -γ配体由于其生理浓度较低。保健品的另一个需要注意的是,一些与肿瘤相关的类黄酮是和改变各种药物的药效学和药动学相互作用与细胞色素P450酶(202年]。

9。结论

PPARs至关重要的调节基因在心肌细胞,但它们的功能还没有完全建立。PPAR激动剂传达有利影响作为糖尿病和动脉粥样硬化的治疗药物通过降低血糖,改善胰岛素抵抗,炎症,和脂质代谢;然而,副作用限制其临床应用。因此,PPAR-directed代理在代谢疾病治疗仍不确定的未来,尽管几个后期分子可能仍持有承诺(203年]。未来方向PPAR激动剂开发可能会专注于优化PPAR亚型交互形象,最大化抑制PPAR -γ磷酸化,筛选对非目标的活动。目前,临床医生应该记住的风险/效益比PPAR活化剂。密集的研究治疗目标可能会导致更安全、更有效的PPAR激动剂的发展在不久的将来。

缩写

ACS:	急性冠脉综合征
房颤:	激活函数
7月:	载脂蛋白
BMAL-1:	大脑和肌肉Arnt-like蛋白1
CDK5:	细胞周期蛋白依赖性激酶5
csPPAR -γ:	心脏PPAR -γ
糖尿病:	糖尿病
滴:	维生素D3受体相互作用蛋白
电弧炉:	基本FAs
费尔南多-阿隆索:	脂肪酸
GLUT4:	葡萄糖转运体类型4
HDAC:	组蛋白脱乙酰酶
高密度脂蛋白:	高密度脂蛋白
HETE:	Hydroxyeicosatetraenoic酸
心力衰竭:	心脏衰竭
蚯蚓:	Hydroxyoctadecadienoic酸
IL:	白介素
柯:	基因敲除
有限合伙人:	脂多糖
LT:	白三烯
LXR -α:	肝X受体-α
MCP:	单核细胞化学引诱物蛋白质
MEK:	MAPK激酶
信使rna:	信使核糖核酸
NCoR:	核受体辅阻遏物
NRIP:	核受体相互作用蛋白
答:	前列腺素
包括:	PPAR -γ共激活剂
PPAR:	过氧物酶体proliferator-activated受体
PPRE:	过氧物酶体扩散者响应元件
铝:	转译后的修改
PUFA:	多不饱和脂肪酸
撕裂:	受体相互作用蛋白
RXR:	类维生素a X受体
SMRT:	沉默中介类维生素a和甲状腺激素受体
相扑:	小ubiquitin-like修饰符
肿瘤坏死因子:	肿瘤坏死因子
TZD:	Thiazolidinedione
VLDL:	极低密度脂蛋白
VSMC:	血管平滑肌细胞。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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