文摘
糖尿病肾病(DN)是糖尿病的严重并发症,是慢性肾功能衰竭的主要原因。在过去的几十年中,血管紧张素转换酶抑制剂(acei) /血管紧张素ⅱ受体拮抗剂(arb)基于一线疗法可以缓慢但不能停止DN的发展,迫切要求创新的治疗策略。噻唑烷二酮类)、核受体的外源性配体合成过氧物酶体proliferator-activated受体-γ(PPARγ),被认为是一种很有前途的候选人为加强治疗DN。然而,严重的不良反应包括液体潴留,心血管并发症,骨质流失极大地限制他们的诊所使用。最近,许多小说PPARγ涉及内生PPAR的受体激动剂γ配体和选择性PPARγ调节器(SPPARMs)正在成为下一代的前途的候选人而不是服用tzd抗糖尿病的药物。由于这些小说PPAR的高选择性γ受体激动剂的监管antidiabetes-associated基因比侧effect-associated基因,比服用tzd他们现在更少的副作用。目前的审查是解决这些新开发的进展和治疗潜在PPARγ受体激动剂在处理糖尿病肾病。与此同时,新的见解DN基于PPAR的治疗策略γ受体激动剂完全解决。
1。介绍
PPARs核受体组成的三个PPAR PPAR的亚型α,PPARβ/δ,PPARγ。在过去的几十年里,许多研究证明了关键作用的PPARs代谢体内平衡,调节炎症、细胞分化和增殖,流体平衡等等(1- - - - - -3]。在三个PPARs, PPARγ是最好的特点及其服用tzd的高亲和性的配体广泛应用于临床治疗2型糖尿病(T2DM)病人体内。PPARγ表示在各器官的脂肪组织中最丰富的表情。它与类维生素a X受体二聚化(RXR),然后结合PPAR响应要素(PPRE)调节目标基因。服用tzd包括罗格列酮、吡格列酮,troglitazone合成外源PPARγ通过增强配体高疗效在治疗2型糖尿病胰岛素敏感性(3,4]。除了服用tzd的强有力的作用在调节血糖,他们还从糖尿病有效保护肾脏损伤的独立antihyperglycemia行动5- - - - - -7]。此外,服用tzd也显示他们的能力保护肾脏对糖尿病之外的其他伤害(8- - - - - -11]。尽管这些服用tzd的有利影响是如此有吸引力和价值,严重的副作用包括液体潴留,心血管并发症,肝毒性,骨折大大限制其使用在诊所12- - - - - -14]。有趣的是,最近的报告有关nitro-oleic酸,一种内源性PPARγ配体,显示出强大的renal-protective作用可能通过PPAR在糖尿病和非糖尿病的情况γ依赖和独立的机制,没有明显的副作用在服用tzd [15- - - - - -20.]。更重要的是,众多的选择性PPARγ受体激动剂,也称为选择性PPARγ调节器(SPPARγ女士),正在生成的,其中一些是在治疗2型糖尿病的临床试验(12,21]。目前的审查进行介绍和分析外生和内生PPAR的角色γ受体激动剂和SPPARγ保护女士的DN。与此同时,通过操纵使用各种PPAR治疗策略γ受体激动剂将完全解决。
2。PPAR的作用γ在糖尿病足细胞损伤和蛋白尿
深刻的增加的肥胖,二型糖尿病的患病率在世界范围内迅速上升。二型糖尿病患者中,约10%的人开发的DN (22]。在北美和欧洲,DN作为终末期肾病(ESRD)的主要原因。DN患者的蛋白尿不仅是DN发展的标志,但它也在阻力指标纤维化也许可以促进炎症和中起着决定性作用。蛋白尿在DN的发生是由于过度的蛋白质通过进入尿液通过肾小球滤过屏障受损(GFB)是由内皮细胞、肾小球基底膜(GBM),和足细胞。越来越多的证据表明podocytopathy在糖尿病肾小球损害的极端重要性23]。podocytopathy在DN的病理表现包括细胞肥大、脚抹消过程,细胞凋亡,超然的“绿带运动”(24,25]。血糖控制和药理干预使用acei或arb只是缓慢但不能阻止DN发展。因此,寻找更有效的治疗策略在对抗糖尿病危害肾损伤重要的重要性和紧迫性。
PPARγ坐落在所有三种类型的肾小球细胞突出表现在足细胞26,27]。最近的几项研究包括荟萃分析表明,Ala12 PPAR的变体γ2是显著相关的风险降低蛋白尿患者2型糖尿病(28]。这些结果高度建议PPAR的功能性作用γ在肾小球中,特别是在足细胞。同意这个概念,许多报告包括15原始临床研究的荟萃分析包括2860名患者令人信服地证明了罗格列酮和吡格列酮的显著功效糖尿病蛋白尿(5]。
除了上面提到的临床证据,许多基本的研究表现在糖尿病动物和体外细胞也被证明是PPAR的有益作用γ在糖尿病肾病6,7,26,27,29日]。尽管PPAR的角色γ在治疗糖尿病肾病是PPAR以来广泛调查γ被发现,首席机制大致集中在抑制炎症和氧化应激(8]随着分子机制知之甚少。
体内和体外研究表明,PPARγ福利各种肾脏细胞包括肾小球系膜细胞、内皮细胞、足细胞、肾小管上皮细胞在糖尿病条件下(30.)更多的研究强调足细胞(6,7,27,31日,32]。可能podocyte-protective机制文献所示包括换向g1期细胞圆(27),封锁stretch-induced AT1 upregulation [7],antiapoptosis效应(31日,32]。最近,一些报告阐明线粒体功能障碍的足细胞高血糖的状态下(33,34]。众所周知,线粒体功能失调会产生过多的活性氧(ROS)和释放proapoptotic蛋白质,随后导致细胞和组织损伤。因此,我们可以合理地推测糖尿病危害肾脏线粒体功能障碍,特别是在足细胞,可能导致DN的发生和发展。此外,朱镕基等人报道,PPARγ激活显著改善线粒体功能障碍引起醛固酮在足细胞35]。这些小说发现高度建议mitochondria-protective PPAR的效果可以作为一个重要的机制γ在反对糖尿病足细胞损伤。然而,PPAR之间的直接联系γ和线粒体功能在肾脏足细胞和其他细胞在糖尿病条件下确实需要大量的实验证据。
3所示。在DN治疗服用tzd的局限性
尽管有很多来自临床试验的证据和基础研究在DN服用tzd的保护作用明显,严重的副作用极大地限制他们的病人使用。Troglitazone不得不退出市场由于严重的肝毒性。罗格列酮已被发现是显著相关的心血管并发症的风险增加,包括心力衰竭和心肌梗死导致限制或退出市场。至于吡格列酮,它被认为是一个不同的安全性没有心血管疾病的增加相比服用tzd与其他[36]。但它仍然保存的影响体重增加,骨质疏松,水肿,液体潴留可增加充血性心力衰竭的发生率[36]。除了一个既定的角色肾集合管PPARγ在TZDs-induced液体潴留37,38),PPARγ脉管系统也起到了至关重要的作用在调节液保留效应(39,40]。所有这些发现划定一个机械的PPAR的照片γ介导的液体潴留,还提出一些克服TZD-induced流体体积膨胀的潜在目标。服用tzd除了液保留效果,还导致了心肌细胞肥大和冠状动脉病变与难以捉摸的机制(41]。一般来说,TZD-induced心肌细胞肥大被认为可能发生通过流体retention-dependent和流体retention-independent机制(41]。总的来说,液体潴留和服用tzd的不利影响心肌细胞和心血管系统必须避免或最小化小说PPAR的发展γ受体激动剂或治疗策略。
4所示。策略基于最小化PPAR的不利影响γ受体激动剂
4.1。调整服用tzd的治疗剂量
来自研究的证据表明服用tzd的剂量依赖性反应引起高血糖的2型糖尿病(42,43]。因此,副作用包括液体潴留和体重增加也推动随着剂量的增加(42,43]。从理论上讲,是可能的优化的低剂量服用tzd与DN的重要保护没有出现在高剂量服用tzd的严重不良影响。当然这种策略可能会牺牲一些服用tzd降糖的功效。同意这一观点,低剂量罗格列酮在1毫克/公斤/天7周STZ糖尿病大鼠显著降低蛋白尿和减毒在肾小球病变与减少肾脏氧化应激(44]。不幸的是,作者在这个报告没有显示的证据TZD-related副作用如体重增加、Hct变化和等离子体体积状态(44]。为了进一步验证这一假设,需要执行大量的动物实验和临床试验。
4.2。内源性PPARγ受体激动剂Nitro-Oleic酸治疗DN
PPAR的内源性配体γ包括不饱和和氧化脂肪酸,氮化脂肪酸,二十烷类和前列腺素45]。15-Deoxy-delta12、14-prostaglandin J2 (15 d-pgj2)和内生PPAR nitro-oleic酸是公认γ配体和收到很多研究关注15- - - - - -19,46,47]。尤其是nitro-oleic酸对糖尿病和糖尿病肾损伤的影响评估(17,47]。注入nitro-oleic酸规范化的高血糖db / db的2型糖尿病模型小鼠在不影响体重,液体潴留和脂肪积累的一个重要指标47]。从我们组的另一项研究还发现,nitro-oleic酸显著减少蛋白尿和代谢综合征糖尿病Zucker老鼠而不影响Hct,一种广泛使用的液体潴留在TZD模型(指数19]。最近,我们组给了证据表明nitro-oleic酸结合洛沙坦,ARBs药物之一,显著改善蛋白尿和足细胞损伤在糖尿病db / db老鼠可能通过抑制氧化应激和炎症(17]。相比之下,洛沙坦单独未能显示治疗效果在两周的治疗。所有这些结果内生PPAR高度建议γ服用tzd受体激动剂可能发挥类似的作用在保护DN服用tzd无明显副作用。虽然肯定nitro-oleic酸激活PPARγ(47),相关的详细机制的有益作用nitro-oleic酸反对糖尿病肾损伤仍不确定由于其非选择性激活PPAR [48]。此外,更多的动物实验和临床试验需要充分评估nitro-oleic酸治疗的安全性和有效性DN,以及高血糖。
4.3。选择性PPARγ调节器治疗DN
服用tzd, PPARγ受体激动剂,非选择性调节糖尿病efficacy-associated和不良effect-associated基因的表达在类似的比例(49),导致剂量反应曲线的重叠对治疗效果和副作用。因此,选择性PPARγ调节器(SPPARγMs)正在积极追求PPAR的第二代γ受体激动剂。据推测,SPPARγ女士保持更大的能力比adverse-effect-associated抗糖尿病的基因的调控基因,可以有效地限制服用tzd副作用出现,尤其是液体潴留。现在,许多合成SPPARγ女士已经生成(21]。巴格列酮,是著名的III期临床试验下,目前在美国和欧洲50]。临床试验的数据显示一个健壮的巴格列酮抗糖尿病的影响发病率较低的液体潴留和脂肪堆积50]。这种药物的临床前数据也显示更少的液体潴留,减少心脏肥大,没有骨质流失的迹象(50]。巴格列酮除了,INT131也达到了人体试验。从动物的数据显示没有明显的液体潴留,体重增加,心脏肥大,服用tzd和骨质疏松的相似的降糖效果(49]。人类研究还表明,INT131从0.5到3毫克剂量每天有效地降低2型糖尿病患者的血糖不会引起水肿(49]。虽然这些SPPARγ令人信服地证明了antihyperglycemia女士用更少的副作用,影响其疗效在治疗DN仍不清楚。我们相信,有更好的识别SPPAR的重要性γ女士和这一领域的研究进展,这个问题很快就会回答。
5。策略基于增加PPAR的功效γ受体激动剂
5.1。结合PPAR的RAS阻滞剂γ受体激动剂
RAS阻滞剂包括acei和arb作为基础治疗DN在过去几十年。虽然其功效在减少蛋白尿和制动DN发展成立,大量的DN患者RAS封锁和血糖控制的治疗仍然走上了肾功能衰竭阶段。这种情况引起了严重的DN要求更有效的治疗方法。由于建立了PPAR的角色γ在保护DN,服用tzd与ACEI或ARB为肾脏科医师是一个更好的选择。然而,服用tzd的不可接受的副作用不幸的是中断这样一个理想的婚姻。即便如此,我们仍然相信,在小说PPAR的发现和临床应用γ受体激动剂包括内生PPARγ受体激动剂和SPPARγ女士,这婚姻RAS阻滞剂和PPAR之间γ在不久的将来将重建受体激动剂。目前,一个令人兴奋的例子是替米沙坦与AT1受体阻断剂和选择性PPAR的双重属性γ调制器(51,52]。但是,它仍然需要临床试验的证据和基础研究证明替米沙坦能发挥更好的作用比单独特定AT1阻滞剂治疗DN。此外,结合低剂量服用tzd与RAS阻滞剂也值得考虑。
5.2。双重激活PPARγ和PPARα
PPARα分布在几个组织包括肾脏及其受体激动剂显示关键的角色在调节脂质代谢、炎症,和心血管反应(53]。最近的报告表明,PPARα受体激动剂等非诺贝特能有效保护通过减少肾lipotoxicity DN和抑制肾脏炎症和氧化应激(54]。这些发现强烈建议PPARα可能作为一种新的治疗DN的目标。此外,PPAR的双重激活α和PPARγ可能是一个新策略对DN。符合这个概念,一个使用联合低剂量PPAR的动物研究αPPAR激动剂非诺贝特和低剂量γ受体激动剂罗格列酮更显著的衰减比单独用药糖尿病肾损伤(44]。此外,双重PPARα/γ受体激动剂tesaglitazar明显改善糖尿病肾损害在db / db老鼠55]和肥胖的老鼠Zucker [56]。基于这一概念和一些研究成果,我们可以想象,PPAR的组合α与小说PPAR激动剂γ受体激动剂或低剂量的服用tzd可能是一个合适的策略治疗DN。
5.3。cox - 2的封锁/ PGE2 / EP通路与PPAR合作γ受体激动剂
cox - 2诱导的足细胞在糖尿病状态下(57]。抑制cox - 2或中断PGE2受体EP1 / EP4显著减毒糖尿病肾损伤(58- - - - - -61年]。在一些非糖尿病的情况下,如慢性肾病模型的5/6肾切除术和阿霉素肾病的急性肾损伤模型,cox - 2 / PGE2 EP4通路也发挥了有害的作用在足细胞(62年]。这些结果的高度提出了一个新的治疗目标的cox - 2 / PGE2 / EP途径治疗DN。不幸的是,心血管死亡率和发病率的增加,流体的保留效果COX抑制剂在临床长期应用有限(63年]。理论上,cox - 2的封锁/ PGE2 / EP通路与PPAR相结合γ受体激动剂会导致更大的细胞外液容量扩张和更严重的心血管并发症。然而,低剂量阿司匹林用于长期主要或次要预防血管疾病在诊所和安全评估。虽然没有令人信服的证据显示低剂量的疗效COX抑制剂的治疗DN,低剂量的组合与SPPAR COX抑制剂γ米或内源性PPARγ受体激动剂治疗DN可能是一个可行的策略。此外,它也是值得探讨低剂量的COX抑制剂是否能加强RAS抑制剂的作用在保护糖尿病肾脏。通过回顾文献,我们没有发现任何临床或动物报告证明这一观点。
mPGES-1是三个特征之一前列腺素E合成酶(mPGES-1、mPGES-2 cpg)。在过去的十年中,只有mPGES-1被证明为功能性PGE2合酶体内各种生理和病理条件下,扮演了重要的角色(64年- - - - - -71年]。证据从mPGES-2 cpg KO小鼠强烈反对他们的财产PGE2的合成(72年,73年]。在一些肾损伤模型(mPGES-1介导的损伤71年,74年]。例如,在5/6肾切除术小鼠模型,mPGES-1删除显著降低蛋白尿和肾小球足细胞的损伤和减毒损伤可能通过抑制炎症和氧化应激(71年]。然而,在STZ糖尿病小鼠模型,肾mPGES-1并非由高血糖和删除mPGES-1并不影响肾产生PGE2和肾小球损伤。这在很大程度上排除mPGES-1参与调停肾PGE2感应在1型糖尿病和肾脏损伤,至少在老鼠(未发表的数据)。在相反的位置,在db / db的2型糖尿病模型小鼠,mPGES-1肾小球中显著升高(75年]。mPGES-1监管这种差异可能反映了不同的致病机制和疾病状态之间的DN 1型和2型糖尿病。更有趣的是,一周罗格列酮治疗废除mPGES-1诱导肾小球而不影响cox - 2的表达在这些db / db老鼠。这一结果表明,抑制cox - 2与PPAR相结合γ从糖尿病肾病受体激动剂可以提供额外的保护。此外,它也预计具体PGE2受体拮抗作用与选择性PPAR合作γ受体激动剂能达到更好的结果比PPAR在DN治疗γ受体激动剂。然而,没有一个mPGES-1抑制剂或EP拮抗剂可在诊所了。调查动物或体外细胞可能是当前重点验证目前的假说。
6。视角
除了已知的副作用,所以使用噻唑烷二酮类药物的治疗2型糖尿病和糖尿病肾病。我们认为,撤军或服用tzd限制由于其严重的副作用只是暂时消失PPAR的光γ在治疗人类疾病。随着小说的发展PPARγ受体激动剂以最小的副作用,PPARγ将再次得到研究者的关注。实际上,PPARγ激活不仅改善糖尿病肾病,但它也保护肾脏从各种急性和慢性的侮辱。在过去的几十年中,只有RAS阻滞剂站在第一行在对抗慢性肾脏疾病(半散装)。小说PPAR的生成和应用γ受体激动剂在不久的将来,我们可以想象,DN的治疗结果和其他半散装明显先进。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
承认
这项工作是支持由中国国家自然科学基金(号。81370802,81300591,81070511)。