PPARα:主调节器的胆红素体内平衡

文摘

降血脂药一类激活过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)α调节脂质氧化和新陈代谢。本研究旨在评估3 PPAR如何α受体激动剂,即非诺贝特、二甲苯氧庚酸和Wy14,643,影响胆红素的合成和代谢。人类脐静脉上皮细胞(HUVEC)和冠状动脉平滑肌细胞(CASMC)培养没有或存在3活化剂,信使rna,蛋白质,和/或活动水平的胆红素合成血红素加氧酶- 1 (HO)和胆绿素还原酶(BVR)酶测定。人类肝细胞(HH)和HepG2细胞持续治疗相似,除了表达胆红素接合UDP-glucuronosyltransferase (UGT), 1 a1酶和多种resistance-associated蛋白(MRP) 2运输车进行了分析。在HUVECs,二甲苯氧庚酸、非诺贝特和Wy14,643调节HO-1 mRNA表达而不影响BVR。Wy14,643和非诺贝特也引起HO-1蛋白质积累,而二甲苯氧庚酸和非诺贝特青睐的胆红素分泌细胞的媒体。类似的积极与3 PPAR法规也被观察到α配体在CASMCs HO-1信使rna和蛋白质含量增加。在HH和HepG2细胞,UGT1A1和MRP2成绩单也积累。这些观察表明PPARα合成配体激活胆红素在肝细胞血管细胞和代谢。这些监管事件的临床意义进行了讨论。

1。介绍

胆红素是一种内源性胆汁色素产生血红素降解的顺序动作血红素加氧酶(HO)和胆绿素还原酶(BVR)的酶。在人类,2活跃血红素加氧酶的亚型,即HO-1 HO-2,血红素转化为一氧化碳、自由铁,和胆绿素。这个反应被认为是血红素的病原反应一步胆红素分解过程(1]。BVR随后减少胆绿素成胆红素。虽然HO-2持续表达,HO-1由高度诱导基因编码由一个巨大的各种内源性和外源性刺激激活(2]。实际上,HO-1感应被认为是细胞氧化应激反应的重要组成部分,特别是在脉管系统(2]。人类缺乏HO-1与许多危险的副作用,包括血管内皮损伤和心血管疾病(2]。遗传多态性造成低HO-1蛋白表达与冠状动脉事件的风险增加(呈正相关3,4]。

合成后,胆红素结合白蛋白进入血液到达肝脏,在那里它维持额外的分解反应之前消除胆汁。UDP-glucuronosyltransferase (UGT), 1 a1酶配合胆红素变成亲水性mono diglucuronide衍生品,它们汇聚成胆汁通过微管的耐多药resistance-associated转运蛋白(MRP) 2。MRP2属于磷酸腺苷磁带(ABC)转运蛋白家族和bilirubin-glucuronide分泌到胆汁是至关重要的5]。人类遗传缺陷UGT1A1基因与非结合的高胆红素血,可以是无症状的个体吉尔伯特综合症(6]或严重的Crigler-Najjar综合症类型I和II (7),这取决于剩余UGT1A1活动。温和的胆红素海拔在吉尔伯特综合征都降低了患冠状动脉心脏病的风险(8)和加速发展的新生儿黄疸在2的生活第一天(9]。同样,功能中的突变MRP2基因导致共轭nonhaemolytic高胆红素血,也叫做Dubin-Johnson综合症(10]。

在正常情况下,循环的总水平,直接(即。,conjugated), and indirect (unconjugated) bilirubin are, respectively, <17, 2–5, and 3–12 μ米(11]。而适度的增加(17 - 20μ米)减少心血管事件风险相关,胆红素神经毒性分子在高浓度(12]。胆红素的atheroprotective属性与胆红素的能力有效地清除活性氧(ROS),并因此降低低密度脂蛋白(LDL)氧化的脉管系统(13]。另一方面,bilirubin-induced神经毒性主要是观察新生儿,间接胆红素的大脑积累引起的神经细胞死亡,造成永久性神经续集(称为bilirubin-induced神经功能障碍的情况,结合)(了14])。胆红素作为atheroprotective剂的双重作用和神经毒性分子呈现必要的严格控制新陈代谢。

的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)α属于脂质传感器的PPAR的家庭。与其他两个成员,PPARδ和γ配体依赖性转录因子,这些调节脂质脂肪酸体内平衡,能量储存和支出(15]。在配体激活,这些受体形成一个活跃的异质二聚体与伴侣视黄X受体(RXR)和绑定到目标基因的启动子区域在特定DNA序列称为PPAR响应元素(PPRE) [16]。PPARα目标基因在脂质运输上发挥了关键作用,脂肪酸β氧化、脂肪生成、脂蛋白摄取和代谢,以及胆固醇运输和消除(17]。PPARα主要表现在肝脏和心脏,它是激活内源性脂肪酸衍生品等催化剂(即。类花生酸、棕榈油酸、亚油酸)或外源性配体,如Wy14,643化合物或fibrate药物(即。、二甲苯氧庚酸、氯贝酸、环丙贝特和非诺贝特)(18]。这些神经纤维酸衍生物用于诊所自1960年代中期降低患者血浆甘油三酯(TG)水平[动脉粥19]。

一些调查发现PPARα作为一种重要的基因控制调制器胆红素(HO-1)和合成代谢(UGT1A1和MRP2) (20.- - - - - -22),导致假设一类协调控制胆汁色素的合成和代谢。然而,所有这些研究都是在不同的实验设置,使用变量配体,剂量,实验模型和分析工具。考虑到受体激动剂——和/或细胞PPAR的泛型类型的方式α受体激动剂调节目标基因(23,24),我们全面和比较分析了二甲苯氧庚酸的能力,非诺贝特,和Wy14,643复合调节HO-1, BVR UGT1A1和/或MRP2表达相关的肝脏和血管细胞模型。

2。材料和方法

2.1。材料

Wy14,643 (pirinixic酸,4-Chloro-6 - (2, 3-xylidino) 2-pyrimidinylthioacetic酸)和非诺贝特从σ(密苏里州圣路易斯和ICN制药有限公司(加拿大蒙特利尔),分别。二甲苯氧庚酸来自辉瑞加拿大(柯克兰,加拿大)。胎牛血清(的边后卫)和其他细胞培养试剂从英杰公司(Burlington、加拿大)。PCR SYBR绿色混合购买从应用生物系统公司(CA)福斯特城。蛋白质测定试剂获得从Bio-Rad实验室Inc . (Marnes-la-Coquette、法国)。anti-HO-1抗体来自圣克鲁兹(圣克鲁斯,CA)。anti-actin抗体购自σ,anti-rabbit IgG抗体来自通用电气医疗集团(皮斯卡塔韦镇新泽西)。

2.2。细胞培养

人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)和冠状动脉平滑肌细胞(CASMC)来自Lonza (Walkersville博士)。HUVECs培养的内皮细胞生长培养基(临时)根据制造商的指示(Lonza)。治疗和DMSO(车辆;0.1%,v / v)、二甲苯氧庚酸(250μ米),非诺贝特(250μ和Wy14,643(75米)μ米)细胞束发12-well板(1.2×10⁵细胞/)mRNA的决心,6-well板(2.5×10⁵细胞/)胆红素分泌测量,或在10厘米培养皿(6.0×10⁵细胞免疫印迹分析/盘)。治疗进行了能量- 0.2%的边后卫的显示时间。CASMCs中培养平滑肌增长medium-2 (SmGM-2)根据制造商的指示(Lonza)和束发6-well板(1.25×10⁵细胞/)或10 cm-petri菜(4.0×10⁵细胞/盘)。细胞治疗DMSO(车辆,0.1%,v / v), 250年μ非诺贝特,250μM二甲苯氧庚酸,或75年μM Wy14,643 48 H。人类肝癌HepG2细胞从美国文化类型集合(马里兰州罗克维尔市)和低温贮藏人类肝细胞(HH)从2个人捐赠者来自Celsis:体外技术(马里兰州巴尔的摩)。捐赠1是一个非裔美国人46岁(死因:缺氧),而捐助2是一个白人女人40岁(死因:药物过量)。HepG2细胞生长所描述(26]。细胞(3×10⁵每口井)镀12-well板块和DMSO溶液处理(车辆;0.1%,v / v), 250年μ非诺贝特,250μM二甲苯氧庚酸,或75年μM Wy14,643 48 H。人类肝细胞在初级文化在24-well镀板(3.5×10⁵细胞/)和维护InVitroGro CP中24小时后48 H与介质变化推荐的供应商(Celsis:体外技术)。后来,细胞治疗DMSO(车辆;0.1%,v / v)、二甲苯氧庚酸(200μ米),非诺贝特(250μ或Wy14,643(75米)μM) InVitroGro嗨介质(Celsis:体外技术)24 H。

2.3。信使RNA水平测定

从控制或治疗细胞总RNA分离根据三酸试剂:苯酚协议所指定的供应商(分子研究中心有限公司、辛辛那提、哦)。逆转录反应是使用200单位的执行上标二世(表达载体,伯灵顿,加拿大)1μ总RNA的g和7.5 ng随机hexamere(加拿大拉瓦尔罗氏)42°C 50分钟,如[26]。实时PCR反应进行使用ABI棱镜7500仪器应用生物系统公司(CA)福斯特城。对于每一个反应,最后20卷μL是由10μL SYBR绿色PCR, 2μ每个引物(表的L1),6μL RT 1/500稀释的产品。实时PCR条件是95°C,持续20秒,30秒95°C,退火温度为20秒40周期。具体放大由PCR直接测序的产品保证。阈值周期(Ct)值进行了分析使用比较Ct(ΔΔCt)方法作为推荐的制造商(应用生物系统公司)。目标基因的数量)是通过内生参考28 s正常化,并表示相对vehicle-treated细胞集1。每个基因的扩增效率和精度的ΔΔCt目标基因与28 s测试使用2到5的对数浓度的cDNA产生细胞纯化mRNA。

2.4。免疫印迹分析

控制和治疗细胞被洗在冰冷的PBS和收获冰冷的PBS包含0.5毫米二硫苏糖醇。总蛋白(20 - 25μg)在10% size-separated SDS-polyacrylamide凝胶和免疫印迹anti-HO-1抗体(1:400)。一个anti-rabbit免疫球蛋白驴与过氧化物酶抗体(1:10000)共轭作为第二抗体。Immunocomplexes hyperfilm可视化。相同的膜被rehybridized anti-actin(1: 2000)抗体作为加载控制评估。

2.5。胆红素测定培养基

文化媒体分析胆红素通过液相色谱耦合串联质谱(质/ MS)。简单地说,500年μL媒体被添加到混合组成的100人μL丁羟甲苯(二叔丁基对甲酚,1% w / v甲醇),100年μL抗坏血酸甲醇0.4% (w / v), 500年μL H₂啊,25μL盐酸(0.2米),100μL中胆红素(100 ng / L,内部标准,Sigma-Aldrich Inc .)。后液体:液体和2毫升氯仿萃取,有机相蒸发受到氮,分析物于200年解散μL甲醇:氯仿:水(81:10:9)解决方案。色谱分离是实现联盟2690 LC装置(水域,米尔福德,MA)配备一个ACE-3 C18 HL 100×4.6毫米(3μ米粒子)列,使用5毫米甲酸铵甲醇梯度。胆红素和中胆红素检测是通过串联质谱的API4000仪器应用Biosystems-Sciex质谱仪。量化的极限(定量限)1 ng / mL。胆红素浓度计算值的比值在曲线胆红素与中胆红素。

2.6。统计分析

所有数据提出了均值±标准差(SD)。比较两组使用双尾学生的进行以及用JMP V4.0.2软件(SAS研究所,卡里,NC)。

3所示。结果

3.1。二甲苯氧庚酸刺激HO-1、UGT1A1 MRP2 mRNA的表达

我们首先测试了二甲苯氧庚酸是否会影响胆红素的mRNA表达合成HO-1在血管内皮细胞和BVR酶。24小时后,药物引起了俄罗斯()积累HO-1 mRNA水平(图1(一))。也观察到类似归纳在CASMCs(图1 (c);1.4倍;)。相比之下,胆绿素的表达胆红素BVR转换酶在细胞模型(数据未受到影响1 (b)和1 (d))。UGT1A1和MRP2表达我们下一个调查是否也应对二甲苯氧庚酸暴露在人类肝细胞2行。在人类肝细胞和肝癌HepG2细胞,24 H与二甲苯氧庚酸治疗导致增加UGT1A1倍(数字1 (e)和1 (g),)和MRP2 mRNA水平(数据1 (f)和1 (h);)。这些结果表明,二甲苯氧庚酸合成HO-1积极影响胆红素的表达在血管细胞和刺激代谢酶(UGT1A1)和消除系统(MRP2)在肝细胞。

3.2。非诺贝特和Wy14,643也激活基因控制胆红素的合成和代谢

进一步证实PPAR的角色αHO-1 gemfibrozil-dependent感应的,UGT1A1 MRP2 mRNA水平,我们接下来研究了非诺贝特和Wy14,643是否施加任何影响他们的表情。两个分子造成显著积累HO-1成绩单HUVECs(数字2(一个)和3(一个))和CASMCs(数字2 (b)和3 (b))。与二甲苯氧庚酸,BVR mRNA水平保持不变在细胞暴露于Wy14,643(数字3 (b)和3 (d))。有趣的是,非诺贝特造成显著积累这个成绩单(),但只有在CASMCs(图2 (d))。

在肝细胞、非诺贝特和Wy14,643也充当积极UGT1A1和MRP2基因表达式(数字调节器2 (e),2 (f),2 (g),2 (h),3 (e),3 (f),3 (g),3 (h))。最强的归纳观察fenofibrate-treated UGT1A1(肝细胞,)和MRP2 ()mrna持续5倍积累(数据2 (e)和2 (f))。响应与最低的1.3倍MRP2 mRNA积累fenofibrate-treated HepG2细胞(图2 (h),)。

整体而言,这些结果表明,临床相关(二甲苯氧庚酸、非诺贝特)和高亲和力PPAR (Wy14,643)α配体作为诱导物的基因控制胆红素的合成和代谢。

3.3。PPARα配体不同影响HO-1蛋白质水平和/或胆红素分泌血管细胞

进一步评估的后果fibrate-dependent激活HO-1 mRNA表达,HUVECs随后被追究HO-1蛋白质水平和胆红素分泌在文化媒体(图4)。虽然HUVECs暴露于250年μM二甲苯氧庚酸48 H显示没有重大变化HO-1蛋白质内容(图4(一)),匀浆细胞培养为同一时间但在Wy14,643 (75μ米)或非诺贝特(250年μ米)显示令人信服的血红素加氧酶蛋白的积累相比,控制细胞的样本(车辆)(数据4(b)和4(c))。有趣的是,一个agonist-specific模式也观察到当分析胆红素分泌(图4(d))。而二甲苯氧庚酸和非诺贝特导致2.3 - 3.0倍增加培养基胆红素浓度,Wy14,643了相反的效果,因为胆汁色素是1.6倍不如在媒体控制细胞丰富。

评估这些差异可能反映了细胞模型的不足,然后进行类似的实验和CASMCs(数字4(e) -4(g))。在这些细胞中,所有3 PPARα配体HO-1蛋白质积累造成的。有趣的是,虽然类似数量的细胞匀浆和抗体被用于免疫印迹,HO-1蛋白质的检测HUVEC匀浆需要更长时间比从CASMCs胶片曝光,表明,在基线,HO-1更丰富的比内皮平滑肌模型。然而,相反的是观察在测量胆红素形成以来这个分子浓度低于量化的限制只是发现媒体在未经处理的CASMCs(数据没有显示)。有趣的是,将这些细胞暴露在二甲苯氧庚酸,Wy14,643和非诺贝特导致了难以量化,但令人信服的增加胆红素的AUC质/ MS分析(数据未显示)。

总之,即使考虑技术上的限制,这些观察结果支持PPAR的想法α配体HO-1表达的是积极的监管机构和活动在HUVECs和CASMCs,加在一起的时候。

4所示。讨论

目前的调查提供PPAR的综合分析α受体激动剂对胆红素的合成和代谢的影响。我们的观察表明,PPAR每个测试α激活调节基因控制胆红素合成血管细胞和肝细胞的新陈代谢。考虑胆红素的抗氧化性能,可以设想,这种协调允许当地antiatherosclerotic有益效果,同时避免有毒的胆汁色素积累体循环(图5)。

我们发现3 PPARα受体激动剂和HUVECs化验和/或CASMCs能够上调HO-1 mRNA表达,蛋白质含量和/或活动的水平。类似归纳以前报道与非诺贝特和Wy14,643 HUVEC和人类血管平滑肌细胞(VSMCs) [20.]。此外,非诺贝特还可以防止HO-1转录水平的减少人类所致肺动脉内皮细胞从稳定先进的慢性心力衰竭患者血清27]。然而,我们所知,目前的研究提供了第一个试验证据,二甲苯氧庚酸也积极调节HO-1表达在人类血管的细胞模型。因此,我们调查进一步支持PPAR的想法α受体激动剂作为积极的监管机构的人类HO-1基因在细胞从血管壁。这些监管事件被认为参与fibrate药物的疗效观察的几个病理情况。事实上,许多实验证据证明的贡献HO-1感应PPAR所产生的积极影响α受体激动剂对:(i)铁沉积在肝脏引起的肝毒性28];(2)肾损伤引起的缺血/再灌注(29日];(3)铁诱导心肌病(30.];及(iv) carboplatin-induced肾毒性(31日]。因此,它很容易推测,在血管壁细胞,HO-1感应也参与antiatherosclerotic fibrate药物的影响。支持了这个观点最近观察到HO-1抑制剂减少PPAR的抗炎和抗增殖效果α人类VSMCs活化剂(20.]。实际上,atheroprotective HO-1所扮演的角色已深深记录通过基因转移涉及一系列相关实验动物模型(32- - - - - -34]。这些研究证实HO-1过度降低大鼠的血管炎症反应VSMCs [33)和变弱的载脂蛋白e缺陷小鼠动脉粥样硬化发展(34)和大鼠主动脉移植模型(32]。因此,PPARα端依赖诱导HO-1在血管壁细胞模型也可能生成antiatherosclerotic效果(图5)。

除了胆色素,heme-to-bilirubin转换系统还生成一氧化碳和自由铁(35]。这些产物的相对贡献在HO-1介导atheroprotection仍有待澄清35]。然而,一个令人印象深刻的逆关系的临床研究表明血清总胆红素浓度与心血管风险,至少在稳定冠状动脉条件(综述(36])。引用只有几个最近的例子,血清胆红素呈负相关:(i)患者的疾病严重程度稳定冠状动脉疾病(37];(2)颈动脉内膜厚度/媒体在非糖尿病患者和2型糖尿病受试者(38];和(iii)的临床结果的时候心脏X综合征患者的5年随访39]。胆红素的防护性能和其强大的抗氧化功能,在清除过氧化氢自由基及其效率(40]。这个特点是特别感兴趣的脉管系统中胆红素防止动脉粥样化形成的前兆事件,即氧化低密度脂蛋白粒子(40]。因此,高血清胆红素水平与循环氧化低密度脂蛋白水平降低有关健康和吉尔伯特综合症(个人41,42]。因此,在稳定患者冠状条件下,高胆红素水平与降低oxLDL形成和有利的内皮功能(43]。这里,我们观察到两个临床相关的一类(二甲苯氧庚酸和非诺贝特)导致胆红素显著增加生产的血管内皮细胞的培养基。这样的积累间接胆红素(UCB)在媒体之前与细胞内相关内容UCB以线性的方式,减少脂质过氧化反应敏感性在UCB-treated老鼠的大脑44]。因此可以推测fibrate治疗增加血管壁和胆红素生产所以有助于降低低密度脂蛋白氧化和动脉粥样硬化斑块的形成(图5)。可以认为这种机制可以最小化的低BVR调制PPAR中观察到α受体激动剂治疗细胞。然而,它是完善HO-1催化血红素降解(综述[病原反应过程1])。实际上,没有BVR调制的实验与事实一致,BVR noninducible蛋白(45),主要支撑转译后的监管流程,如自身磷酸化,代替转录基因控制(45]。

HO-1表达式在血管壁细胞之外,我们的调查也表明,二甲苯氧庚酸、非诺贝特,Wy14,643积极调节UGT1A1和MRP2表达在人类细胞模型。UGT1A1是独特的人类,glucuronosyltransferase酶催化胆红素转化为高度亲水和容易excretable葡糖苷酸衍生品(7],MRP2确保这些衍生品的出口进入胆汁(图5)[5]。因此目前的观测表明PPARα活化剂协调激活两步胆红素在肝细胞解毒系统。这些观察结果完全符合先前的调查揭示,二甲苯氧庚酸(23),非诺贝特(23],Wy14,643 [25导致肝细胞UGT1A1记录重要的积累。相比之下,PPARα端依赖监管MRP2表达持续一些争议近年来。尽管苯扎贝特暴露导致显著增加MRP2 mRNA在人类肝HepaRG细胞(22)以及从治疗小鼠肝细胞46),目前尚不清楚这种影响是PPARα端依赖(22]。其他在活的有机体内使用环丙贝特调查还揭示了矛盾的结果。而角和他的同事们(47)和Aleksunes克拉森(48]报道PPARα端依赖Mrp2 mRNA表达的诱导的肝脏ciprofibrate-treated老鼠,其他的研究涉及氯贝酸和环丙贝特透露无意义的减少Mrp2蛋白在大鼠肝49和mRNA在小鼠肝脏50),分别。总之,目前的研究结果证实PPAR的积极作用α受体激动剂对UGT1A1表达式的相似的响应和支持MRP2基因,至少在人类肝细胞和肝癌HepG2细胞。

至于HO-1, PPARα端依赖UGT1A1表达式是药物相关诱导治疗高胆红素血。事实上,改进glucuronidation活动造成这些监管事件有利于消除胆红素(51]。非结合的高胆红素血(即。,jaundice) is a common clinical problem during the neonatal period which may result in brain damage, even in healthy full-term newborns [52]。尽管hyperbilirubinemic新生儿的主要治疗手段仍然光疗[53UGT1A1 fibrate药物诱导的影响),鼓励他们评估胆红素消除。这些调查表明,安妥明是有效降低血清总胆红素和光疗时间(了54])。然而,这样的治疗益处似乎fibrate-dependent以来,类似的研究表现与早产和术语与中度黄疸新生儿,二甲苯氧庚酸未能减少光疗时间或峰值胆红素水平(55]。此外,强调了在最近的一次Cochrane评价(54与安妥明),大多数临床研究执行进行了在伊朗,和治疗的好处仍有待确定通过较大试验在不同的国家完成。

5。结论

总之,目前的研究表明,PPARα催化剂,如二甲苯氧庚酸、非诺贝特和Wy14,643,协调刺激HO-1在细胞的基因表达模式的人类血管和UGT1A1和MRP2在人类肝细胞。这些观察结果支持这一观点,通过调制胆红素合成和分解代谢,fibrate药物起到antiatherosclerotic作用在肝脏血管和antihyperbilirubinemic属性(图5)。

利益冲突

尽管目前的研究已经被辉瑞资助部分心血管加拿大,作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

c . Bigo持有人的奖学金”昏聩倒l 'Enseignement et说是de la将年鉴de因为学校拉瓦尔。“欧巴比尔持有人的薪水Srant CIHR(新研究员奖。MSH95330)。本研究支持由加拿大健康研究所(CIHR,格兰特没有。拖把- 119331),加拿大自然科学和工程研究理事会(NSERC,批准号402213年- 2012年),加拿大创新基金会(CFI,批准号17745年),加拿大和辉瑞心血管。MCV一级加拿大研究主席基因组学应用于营养和健康。

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