文摘
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)是一组函数的核受体转录因子调节众多目标基因的表达。PPARs各种生理和病理过程中起着关键作用,尤其是在能量代谢。它早就知道,新陈代谢和生物钟是紧密交织在一起。然而,他们是如何相互影响的机制还没有完全理解。最近,所有三个PPAR亚型被发现是有节奏地表达给老鼠组织。其中,PPARα和PPARγ是核心时钟组件的直接管理者,Bmal1 Rev-erbα,相反,PPARα也是一个直接Bmal1目标基因。使用基因敲除小鼠更重要的是,最近的研究显示,所有PPARs发挥功能生理的方式。这些发现证明了小说的角色PPARs关联昼夜节律的监管机构和新陈代谢。在这次审查中,我们总结我们理解的进步PPARs昼夜监管。
1。介绍
1.1。PPAR家族
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)转录因子,属于核受体超家族,一群蛋白质通常是由各自的配体激活在细胞核控制代谢和功能,开发和生物的体内平衡。PPARs二聚化类维生素a的X受体(RXR)和绑定到PPAR响应要素(PPRE)监管地区的目标基因功能多样的生物过程,如脂质代谢、脂肪形成,胰岛素敏感性,免疫反应,细胞生长和分化1,2]。PPARs也参与集群的人类疾病的发病机制,例如,代谢综合征,包括胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、血脂异常、高血压、动脉粥样硬化,和微蛋白尿(3- - - - - -6]。
PPARs哺乳动物中有3个亚型,即α,β/δ,γ。尽管他们分享结构相似性和展览在氨基酸序列同源性高,三个亚型中差异表达的组织(7]。一般来说,PPARα丰富的肝脏,褐色脂肪组织,心脏,肾脏;PPARγ主要富集在脂肪组织和PPARβ/δ是全身广泛表达8]。他们的微分分布以及不同亲和力配体属性截然不同的角色。PPAR配体不同内源性脂肪酸工业化学品和药品。合成PPARα受体激动剂等非诺贝特和安妥明是临床证明降脂药物9]。一个类的PPARγ配体称为thiazolidinediones噻唑烷二酮类),如罗格列酮和吡格列酮,介绍了在临床实践中改善血糖控制通过胰岛素致敏在2型糖尿病患者10]。越来越多的证据还指出,PPAR的潜在作用β/δ催化剂在改善胰岛素抵抗和血脂异常11]。此外,一些PPAR配体也潜在治疗药物治疗高血压、动脉粥样硬化、糖尿病肾病(1,12,13]。PPAR配体的开发和使用在过去的几十年我们对生理和病理作用的理解有了很大进展PPARs和治疗瞄准它们的含义。
1.2。昼夜节律
昼夜节律是任何生物过程显示内生和entrainable振荡约24小时。在哺乳动物中,例如,sleep-awake模式,血压和心率、激素分泌、体温,和能量代谢生理振荡。这些内生反应有显著的相关性对人类健康和疾病(14]。昼夜节律中断已成为加剧因素在代谢综合征(15- - - - - -19]。这是特别重要的在发达国家由于频繁改变工作,暴露在人造光,transmeridian空中飞行,和参与社会活动。一些报道表明,夜班工人表现出更高的肥胖和代谢综合征的其他方面的发生率[15,20.,21]。Hatori和他的同事们最近发现,时间限制卡路里的消耗限制老鼠体重增加高脂肪饮食通过提高振荡时钟基因和它们的目标基因(22]。删除的生物钟基因Bmal1核(大脑和肌肉aryl-hydrocarbon受体translocator-like 1)脂肪组织导致小鼠变胖通过改变他们的饮食行为23]。这些证据表明当你吃你吃什么一样重要。
昼夜节律是由一组称为生物钟基因和基因被广泛观察到植物、动物甚至在细菌。在哺乳动物中,核心的生物钟基因有节奏地表达了在视交叉上核(视交叉上核),主时钟驻留在下丘脑,最外围组织,如肝脏、脂肪、肌肉、心脏和血管14]。这些基因形成一个严格监管系统联锁的反馈和前馈回路(图1)。BMAL1与时钟(生理运动输出周期过时的),或其假字NPAS2(神经元不是域蛋白2),形成一个异质二聚体。这BMAL1:时钟/ NPAS2复杂结合E-box元素的倡导者时期(PER1-3)和隐花色素(CRY1和CRY2)基因和转录激活。在细胞质中积累到临界水平时,每个蛋白质和哭二聚,把核抑制BMAL1的转录活动:时钟/ NPAS2复杂,从而关闭自己的转录。这个核心循环相互联系与额外的监管循环涉及核受体,RAR-related孤儿受体(ROR)和REV-ERB的转录是由BMAL1反过来增强和抑制BMAL1转录,分别为(24]。这些也反馈回路控制多目标基因(称为时钟控制基因,20)昼夜的方式。最近,所有的PPAR亚型在小鼠组织中被发现有节奏地表达(25]。此外,PPARα和PPARγ直接与核心交互生物钟基因(26- - - - - -28),这表明他们可能作为分子昼夜节律和能量代谢之间的联系。
2。PPAR和生物钟
PPAR的表达α昼夜节律在小鼠肝脏、心脏、肾脏,而且,在较小程度上,在视交叉上核(25,29日]。这种昼夜模式可能是部分由一些荷尔蒙因素控制,如糖皮质激素和胰岛素,其分泌物显示昼夜变化(29日,30.]。最近,一些报告显示PPAR之间的直接联系α生物钟。首先,PPARα被认定为直接目标基因BMAL1与时钟通过E-box-dependent机制(31日]。PPAR的表达水平α在肝脏是减少及其昼夜节律振荡被废除BMAL1基因敲除小鼠或CLOCK-mutant老鼠27,31日]。相反地,PPARα零老鼠改变振荡BMAL1与PER3肝脏。在体外实验表明,PPARα直接调节BMAL1的转录和REV-ERBα通过绑定PPRE网站各自的启动子区域(27,32]。除了转录调控,PPARα可以调节PER2活动直接物理相互作用[33]。
非诺贝特,PPARα受体激动剂和anticholesterol药物,能够增加转录和重置BMAL1的节奏表达,PER1 PER3, REV-ERBα在老鼠的肝脏27和培养肝细胞32]。苯扎贝特,另一个PPARα受体激动剂,证明相位超前BMAL1的生理表现,PER2, REV-ERBα在多个鼠标周组织(34,35]。有趣的是,苯扎贝特并没有改变在视交叉上核核心生物钟基因的阶段,虽然它能够影响生理行为,例如,减轻睡眠相位后移综合症引起的时钟突变(34]。此外,生物钟基因表达式也发现一成不变的PPAR的视交叉上核α基因敲除小鼠(27]。这些结果暗示PPARα独立参与生理调节中央时钟和PPAR吗α可能是一个有效的目标治疗睡眠障碍。
更重要的是,作为一个调停者的生理调节脂质代谢,PPARα也调节许多基因的表达参与脂质和胆固醇代谢和能量体内平衡。许多这些基因,如固醇调节元件结合蛋白(如),脂肪酸合酶(FAS)和β-还原酶,显示每日波动在小鼠肝脏;然而,他们的振幅衰减或PPAR废除α基因敲除小鼠(36,37]。Kersten等人表明,PPARα信使rna诱导期间禁食在野生型小鼠适应需求的增加肝脏脂肪酸氧化。PPARα零老鼠,然而,显示一个巨大的肝脏的脂质积累当禁食(38),这表明PPAR的关键作用α在能量储存在禁食期间的管理。内源性PPAR Oleoylethanolamide (OEA)α受体激动剂,合成在白天在肠道上皮细胞(39]。OEA管理产生饱腹感,减少在野生型小鼠体重增加,但在PPAR这种反应被废除α空鼠(40),这表明PPARα调节摄食行为和可能是一个潜在的目标治疗饮食失调。
PPARα心中也是丰富的,它的作用在正常心脏代谢体内平衡通过调节酶参与脂肪酸的机会(41]。在黑暗的早期阶段的高表达水平与心脏功能的昼夜变化是一致的。吴等人发现,PPARα和目标基因葡萄糖转运蛋白4 (Glut4)类型和乙酰辅酶a合成酶(Acs1)大幅下调活动阶段心脏组织中也是PPAR在老鼠的心γ共激活剂1α(PGC-1α)。PPAR的扰乱生理表现α伴随着废除昼夜变化的射血分数和缩短分数(42),表明PPARα中起关键作用连接生理生物学心性能。
3所示。PPAR和生物钟
PPARγ脂肪形成的主要监管机构,以作为治疗目标治疗代谢疾病。受体激动剂的PPARγ罗格列酮和吡格列酮广泛用于多年治疗2型糖尿病,由于其有效性在促进胰岛素敏感性。最近,PPARγ被证明表现出显著的生理表达模式在小鼠肝脏、脂肪和血管(25,28]。全球PPAR的删除γ在老鼠废除或抑制了昼夜节律行为和细胞水平(43]。
昼夜变化血压(BP)和心率(HR)是最著名的生理学的昼夜节律。PPAR的血管条件删除γ抑制小鼠昼夜变化BMAL1的人力资源通过放松管制和英国石油公司(28]。杨等人发现,全球PPAR的删除γ废除这些节奏甚至不影响运动活动定期光明/黑暗条件下(43]。此外,吡格列酮已被证明将BP从nondipper七星类型在2型糖尿病患者44]。这些研究结果强烈支持PPAR的重要作用γ在维护昼夜节律的英国石油公司和人力资源,这可能部分解释PPAR的有益的副作用γ受体激动剂的心血管系统。
此外,其他几个关键因素与PPAR有关γ扮演重要角色在昼夜节律。值得注意的是,REV-ERBαPPAR的目标基因γ(45),是时钟的核心组件之一,虽然没有直接证据表明PPARγ通过REV-ERB发挥生理功能α然而。PPARγ共激活剂1α(PGC-1α)也确定为一个生理因素。PGC-1α有节奏地表达了在小鼠肝脏和肌肉和积极调节BMAL1,时钟,REV-ERBα(46]。老鼠缺乏PGC-1α显示不正常的运动活动和体温的昼夜中断振动和能量代谢,这是与代谢基因的异常表达模式和生物钟基因(46]。Nocturnin,时钟控制基因,结合PPARγ和增强其转录活动47]。nocturnin废除PPAR的删除γ肝脏的振荡对高脂肪饮食的老鼠,伴随着许多基因的表达减少脂类代谢相关(48]。15-Deoxy-D 12日14-prostaglandin J2(15 d-pgj2),一个自然的PPARγ配体,据报道是一个雾沫的因素在体外(49),而其生理功能被PPAR废除γ删除(43]。
4所示。PPAR和生物钟
尽管越来越多的证据支持PPAR的角色β/δ在控制和能量代谢体内平衡(6,50)和丰富的数据显示代谢和生理节奏之间的联系(51),有关PPAR的影响所知甚少β/δ昼夜节律与PPARα和PPARγ,尽管PPAR的mRNA水平β/δ循环在小鼠肝脏和褐色脂肪组织(25]。REV-ERBα和mir - 122作为一个可能的PPAR之间的联系β/δ和生物钟。mir - 122是一个非常丰富,由REV-ERB肝脏特异性微rna的转录调控α。以往的经验显示调节脂质代谢在鼠肝52]。Gatfield等人证明了PPARβ/δ作为一种新的mir - 122的目标,这表明PPARβ/δ可能作为一个生理代谢调节剂mir - 122 -介导的代谢控制(53]。最近,在PPAR Challet等人观察振荡β/δ表达式在仓鼠SCN。PPAR管理β/δ受体激动剂l - 16504放大的延迟阶段运动响应引起的光脉冲(54),表明PPARβ/δ可能发挥作用在生理行为。在另一个最近的一篇论文中,刘等人发现了PPARβ/δ端依赖日振荡的新创在小鼠肝脏脂肪生成(55]。使用特定基因敲除小鼠肝细胞,他们发现PPARβ/δ控制时间肝脂肪生成的基因的表达,包括乙酰辅酶a羧化酶1 (ACC1) ACC2, FAS,和stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1),从而影响脂肪酸在肝脏代谢。
此外,RXRα所有PPARs的伙伴,与时钟蛋白质ligand-dependent方式抑制时钟:BMAL1-dependent时钟基因表达的转录激活血管细胞(56]。然而,它仍然是不知道它的生理功能是依赖PPARs。如果是这种情况,PPARβ/δ以来占主导地位的伙伴吗α和γ亚型被报道为BMAL1(积极的监管机构27,28]。
5。结论和未来的发展方向
家庭内部的核受体,ROR和REV-ERB有被确认为核心的功能组件。最近的研究表明他们最亲密的系统发育的邻居PPARs昼夜监管机构。PPARs被广泛证明是有效的分子靶点治疗代谢疾病。生理振荡PPARs及其目标基因显示一个强大的协会能源和新陈代谢体内平衡。PPARs-circadian时钟系统的偏差可能导致改变代谢基因的表达,导致扰动能量状态。因此,疾病共同受PPARs和生物钟已成为勘探区域。进一步调查PPARs昼夜节律性疾病的监管可能加强我们的理解能源体内平衡和代谢障碍和可能机制为代谢疾病的治疗提供新的治疗途径。
要记住的事情,但是,目前的研究大多是来自小鼠模型。小鼠模型模拟反应在人类的程度仍有争议,尤其是对生理研究自人类是周日。到目前为止,PPAR的生理表现α人类成纤维细胞(31日)和PPARγ在人类脂肪外植体(57)已被确定,而他们如何链接能量代谢和生物钟在人类还有待确定。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
承认
作者感谢迈克尔·亚当和Ashmita Saigal阅读和评论。