过氧物酶体的Pro12Ala多态性Proliferator-Activatedγ受体基因修改协会波兰女性身体活动和体重变化

文摘

过氧物酶体proliferator-activated受体是脂肪形成的主要监管机构,负责脂肪酸存储和维护人体能量平衡。研究功能的重要性PPARGPro12Ala多态性变异表明,观察等位基因可能会影响体重测量;然而,结果是不一致的。我们决定检查体重的变化观察到体力活动参与者将调制PPARGPro12Ala基因型。的基因型分布PPARGPro12Ala等位基因研究于201年一群波兰女性为选定的身体质量变量测量之前和之后的完成一个为期12周的培训项目。我们的实验表明,的结果PPARG基因型可以调节training-induced体重测量变化:完成培训后,Pro12 / Pro12该特征是更大的减少身体脂肪质量测量相比,12 ala等位基因携带者。这些结果表明,PPARG12 ala变体可能削弱对体重测量training-induced积极作用;然而,这种交互的详细机制仍不清楚,观察到的相关性PPARG基因型和身体质量微分效应进行解释时应特别谨慎。

1。介绍

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)是一个转录因子主要在控制碳水化合物和脂质稳态有关。这种蛋白质被认为是脂肪形成的主要监管机构,负责脂肪酸存储和维护人体能量平衡通过胰岛素依赖型的控制复杂的代谢网络的通路。的发现lipid-activated PPAR核受体对脂肪细胞是至关重要的发展导致了我们对脂肪组织的理解生物学和PPAR的角色γ监管与肥胖相关的疾病,如高血脂、胰岛素抵抗、2型糖尿病、肥胖、心血管疾病(1]。

在人类中,PPARγ编码的PPARG基因位于染色体3。由于不同的启动子使用(包括内部启动子)以及可变剪接,至少有四个mRNA转录不同他们的5′末端产生(2- - - - - -4]。的PPAR亚型的基础上形成的1,3,4是相同的,因为他们是基于外显子1到6中包含的信息,这是一个常见元素对所有生产记录,只有2有28个额外的n端氨基酸形式,由外显子编码B的PPARG基因,位于细胞分化5′末端的信使rna分子(5]。在人类的B外显子PPARG基因多态点C / G (rs1801282)被发现。这核苷酸替换被首次发现日元et al。6)是负责脯氨酸的替换位置PPAR的122蛋白质丙氨酸(Pro12Ala替换)。这种氨基酸的位置替换PPAR的点2 AF-1域,控制ligand-independent激活目标基因表达的能力,允许我们希望观察到PPARGPro12相同等位形式(通常称为等位基因C等位基因和阿拉巴马州的12个等位基因G等位基因)对应的功能的重要性。反过来,这有可能影响到符合人体生理学,在许多实验。在体外研究表明,的存在PPARG12 ala等位基因PPAR的亲和力下降有关γPPRE 2(过氧物酶体扩散者的反应元素)序列在目标基因启动子(7),这将导致减少他们的表达水平,这也证实了在活的有机体内研究[8- - - - - -10]。此外,据透露,阿拉巴马州的12个等位基因下蛋白质具有耐受性影响肝脏和骨骼肌(7,11]。这样增加了对胰岛素的敏感性,受到的影响PPARG12 ala等位基因,抑制脂肪细胞的脂解作用和减少引起的释放游离脂肪酸(12]。这个分子的限制可用性燃料导致特定的能量代谢改变厌氧代谢的同时增加骨骼肌葡萄糖消费活跃,证明在研究表明增加后骨骼肌胰岛素刺激的葡萄糖消耗12 ala等位基因携带者的和相当大的减少的灵活性在能源基质选择Pro12 / Pro12该[13,14]。

我们的科研团队此前就已证明了PPARA基因内区7和PPARGC1AGly482Ser多态性与耐力运动员状态在波兰的运动员15- - - - - -18]。考虑的结果研究功能的重要性PPARGPro12阿拉巴马州和12个等位基因,我们假设的存在12 ala等位基因在基因组中,作为系统的一个元素有利于葡萄糖消耗主要在厌氧代谢,应该特别有利于运动员受到短期最大强度的体力活动,在此期间能源生产主要在肌肉无氧代谢。我们进行了一项横断面研究包括的pcrPPARGPro12Ala SNP在一个非常大的和异构的运动员(19),证明了PPARG阿拉巴马州12个等位基因频率在波兰运动员在短跑选手招募更高(100 - 400)的距离,典型的代表权力运动(举重和力量提升),投掷(铅球、铁饼、标枪和链球)和跳投(跳远、三级跳远、跳高和撑杆跳)。我们的结果与基因分型的结果执行类似的俄罗斯运动员,阿拉巴马州增加12等位基因频率在短跑运动员,投掷,举重运动员是观察到的20.]。此外,这些分析证明12 ala等位基因的存在促进肌纤维肥大,这表明这一点PPARG变异导致的发生和发展的力量和速度等运动技能(20.]。

考虑到上述事实和承诺我们之前分析的结果,我们决定继续研究成为可能PPARGPro12Ala变异与人类身体特征关联。考虑到PPARγ参与脂肪细胞的发展,我们决定检查体重的变化观察到体力活动参与者将调制PPARGPro12Ala基因型。为了验证这个假设,我们已经进行了遗传协会研究,旨在检测Pro12Ala基因多态性之间的相关性和选定的身体成分测量。因此,我们研究的基因型分布PPARGPro12Ala等位基因在一群波兰女性为选定的体重和身体成分变量测量之前和之后的完成一个为期12周的培训项目。我们的统计分析显示,有四个显著的PPARG基因型×训练交互(组织阻抗,脂肪质量百分比,质量,和FFM),指示的潜在作用PPARGPro12 / Pro12基因型在training-induced体重测量变化。

2。材料和方法

2.1。道德声明

接下来的程序进行了研究道德根据世界医学协会赫尔辛基宣言的原则,在体育与运动科学研究的道德标准。程序的研究伦理委员会批准的区域医疗室在什切青市(批准号09 / KB / IV / 2011)。所有参与者被给予一张同意书和书面信息有关的研究,提供所有相关信息(目的、程序、风险和参与的好处)。潜在的参与者有时间阅读信息表和同意书。确保参与者理解了信息之后,每个参与者给书面知情同意(签署同意书)基因分型,它是匿名的,结果将是保密的。实验程序依法进行了一系列指导原则定义的报告基因关联研究的结果加强遗传关联研究的报告(STREGA)声明21]。

2.2。参与者

201年波兰21±1岁白人女性(范围19到24)符合入选标准,包括在这项研究中。这些人都没有进行有规律的身体活动在前6个月。他们没有任何代谢和心血管疾病的历史。参与者不吸烟者和避免采取任何药物或补品会影响新陈代谢。开始之前训练阶段的参与者被要求保持一个均衡的饮食每天约2000千卡。

2.3。身体成分测量

所有的参与者为选定的体重和身体成分变量测量之前和之后的完成一个为期12周的培训。体重和身体成分被bioimpedance评估方法(人体固有电阻电流)与电子秤的使用“转发Tanita延长300”(美国霍顿卫生行动)。这个装置插入和校准的考虑衣服的重量(0.2公斤)。之后,数据关于年龄,身体高度,和性的主题是插入。然后,受试者与光着脚站在规模上标记的地方没有靠任何身体部位。设备分析身体成分差异的基础上能够进行电流通过身体组织(不同的电阻)由于不同的含水量。体重和身体成分测量用电子秤的使用“Tanita”如下:总体重(公斤),无脂肪质量(FFM,公斤),脂肪质量(公斤),脂肪量百分比(% FM),身体质量指数(BMI =体重(公斤)×身体高度(m²)⁻¹),组织阻抗(欧姆),全身水(TBW,公斤),基础代谢率(BMR kJ或千卡)。

2.4。培训阶段

训练阶段之前是为期一周的熟悉阶段,当检查女性每周锻炼3次30分钟,约50%的HRmax强度。在为期一周的熟悉阶段,适当的培训已经开始。每个培训单元由一个热身程序(10分钟),主要有氧常规(43分钟)和拉伸和呼吸练习(7分钟)。主要有氧常规的组合两个交替styles-low和高的影响。低影响风格包括运动至少有一只脚在地板上,而高影响款式包括跑步,跳跃,跳各种飞行阶段(22]。变量的音乐节奏强度(节奏)被纳入这两种风格。低冲击有氧运动的12周的项目划分如下:(i) 3周(9培训单位),60分钟,HRmax的50 - 60%,速度135 - 140 BPM, (ii) 3周(9培训单位),60分钟,HRmax 50 - 60%,速度135 - 140 BPM, (iii) 3周(9培训单位),60分钟HRmax 60%−70%的强度,速度140 - 152 BPM,及(iv) 3周(9培训单位),60分钟65%−75%的HRmax强度,速度140 - 152 BPM。所有36个培训单位管理和监督由同一个老师。

2.5。基因分析

颊细胞由受试者收集捐赠的再悬浮溶液中(GenElute哺乳动物基因组DNA Miniprep装备,σ,德国)使用无菌由于涂抹器(美国清教徒)。DNA从颊细胞中提取使用GenElute哺乳动物基因组DNA Miniprep工具包(σ,德国)根据制造商的协议。所有的样品都在重复使用一个等位基因歧视分析一组StepOne实时聚合酶链反应(rt - pcr)仪器(美国应用生物系统公司)如前所述19]。

2.6。统计分析

等位基因频率是由基因决定的计数。一个测试被用来测试哈迪温伯格平衡。测试的影响PPARGPro12Ala多态性训练反应,2×2混合设计方差分析测试使用。此外,正常Kolmogorov-Smirnov测试用于检查数据正常,和事后图基测试时应用交互作用显著,用来执行成对比较。统计学意义是水平。

3所示。结果

PPARG基因型符合哈迪温伯格平衡()。检验的假说PPARG多态性调节训练反应,我们进行了混合2×2与一个主客体因素方差分析(PPARG基因型:Pro12 / Pro12阿拉巴马州和阿拉巴马州Pro12/12Ala + 12 / 12)和一个受试因素(时间:在培训和训练后)8因变量(表1)。有五个重要的训练的主要影响:身体质量,,身体质量指数,,基础代谢率,,脂肪量的百分比,,脂肪量,,。没有主要的影响PPARG基因型对因变量,虽然五个重要基因型×培训互动(组织阻抗,脂肪质量百分比,脂肪质量,FFM,和TBW)观察(表1),并在事后图基测试四个(组织阻抗,脂肪质量百分比,质量,和FFM)仍具有统计学意义(数字1,2,3,4)。

4所示。讨论

我们的研究提出了遗传关联研究的结果,旨在测试假说PPARG多态调节训练的反应。检测之间的相关性PPARGPro12Ala遗传多态性和选定的身体成分测量在参与者接受的培训项目中,我们检查的基因型分布PPARGPro12Ala等位基因201年一群波兰女性为选定的体重和身体成分变量测量之前和之后的完成一个为期12周的培训。我们确定了五个重要的主要影响进行训练对不同体重测量(体重、BMI、基础代谢率、脂肪质量,和脂肪质量百分比)。然而,参照基因型之间的相互作用和培训只有四个重大的影响PPARG基因型对因变量观测(组织阻抗,脂肪量百分比,脂肪质量,和FFM)。Pro12 / Pro12该显示更大的脂肪量和脂肪量百分比以及组织阻抗降低伴随增加免费的脂肪量相比12 ala等位基因携带者。

这些结果表明,PPARG12 ala变体可能损害training-induced积极影响体重测量。这样的假设可能是由许多先前的研究结果显示12 ala等位基因的作用在维持适当的体重。身体质量无疑是由许多基因,研究有关的评估个体遗传因素对一般BMI的影响非常复杂。网络的各种基因之间的相互作用影响研究人类特性以及许多可能的表观遗传和环境因素(饮食、应用培训、生活方式,药物,等等)可以修改遗传因素的作用。考虑到PPAR是一个至关重要的元素的代谢系统,控制身体脂肪存储,它可能是假设PPARGPro12Ala多态性是这种遗传因素之一。结果,其相关性的上下文中对肥胖的主要利益。许多研究都试图找到一个协会之间的Pro12Ala多态性和体质测量/肥胖;然而,结果是不一致的。研究在健康nonobese主题显示PPARG基因位点与身体质量指数和血脂值(如高密度脂蛋白和低密度脂蛋白)[23]。关于PPARGPro12Ala多态性,有出版物报道积极高BMI和阿拉巴马州12个等位基因之间的联系(24- - - - - -28];另一方面,一些作者指出低体重指数在12阿拉巴马州航空公司(7,29日,30.]。一些研究建议的风险更高发展中肥胖表现型12 ala等位基因携带者,在两人31日)和女性(32),但这些结果不能被复制在进一步的研究中。所有这些研究的一个主要的发现,包括40元分析数据集来自30个独立研究(33),携带的影响PPARG12 ala等位基因在不同超重/肥胖和精益科目(11,24,29日]。的存在PPARG12 ala等位基因与高体重指数只有在个体肥胖,而并没有观察到这种效应在精益科目(11]。

这可能暗示Pro12Ala多态性对微分对BMI的影响,可能由于其他基因的修改影响组件和/或环境因素,特别是饮食和训练。当饮食中富含多不饱和脂肪酸的12 ala等位基因倾向于体重指数增加,但是当多不饱和比饱和脂肪酸增加反向影响体重指数是观察到的34]。此外,膳食脂肪酸的摄入对BMI的影响可以通过身体活动被修改。介入研究显示关联的饮食和活动水平空腹胰岛素之间的不同PPARGPro12Ala基因型。的有益的添加剂影响体育锻炼和健康的(即。,rich in polyunsaturated fatty acids) diet were noticed only in homozygotes for the Pro12 allele. On the other hand, in individuals who were 12Ala allele carriers the relationships between healthy diet and appropriate physical training were more complicated and they did not correlate in the same additive manner. Magnitude of change in fasting insulin level observed in 12Ala allele carriers was only attenuated when both exposures of diet and activity were simultaneously elevated. When either polyunsaturated or saturated fatty acids ratio was elevated and, at the same time, the activity level was suppressed (and inversely) the fasting insulin levels in 12Ala carriers were similar to the highest insulin levels observed in Pro12/Pro12 individuals who were completely inactive and consumed a diet rich in saturated fatty acids [35]。考虑到这些发现,PPARG12 ala等位基因可能包含的因素与肥胖易感性呈正相关;然而,它在个体的基因型开发肥胖是不够的,因为肥胖表现型强烈依赖于个人的生活方式行为。

PPARγ被称为分子传感器,从事能源基质选择调节脂肪酸的代谢和运输以及葡萄糖利用率。几乎所有这些代谢影响,至少在一定程度上,调制和控制胰岛素依赖型信号通路。就像前面所提到的,的存在PPARG12 ala等位基因的基因型糖分会让组织胰岛素作用[7]。因此,12 ala等位基因可以影响脂质代谢造成抑制脂肪细胞的脂解作用和减少释放游离脂肪酸(12]伴随增加人类骨骼肌葡萄糖吸收的13,14]。观察到的相关性携带12 ala等位基因和代谢途径的多样性可能是在分子水平上解释PPAR Pro12Ala多态性的影响γ转录活动。在体外研究显示,12 ala PPARγ2变种能力激活PPRE序列在人工转染构造(36),以及在目标基因的启动子7)降低,表明PPARG12 ala等位基因与一个不活跃的PPAR形式2蛋白质。这些结果被证实在活的有机体内在协会的研究。PPAR的表达的变化目标基因根据Pro12Ala基因型不同,反映出不同的分子PPAR的影响行动。的ADIPOQ脂联素基因通常是由PPAR积极监管和研究肥胖受试者显示,血浆脂联素水平确实大大降低阿拉巴马州12等位基因携带者(8]。类似的结果在糖尿病和冠心病(CAD)患者携带PPARG12 ala等位基因;等离子体LPL活性降低这些患者的(9]。相反,消极的基因由PPAR规定(例如,地蜡瘦素基因),糖尿病患者中观察到相反的效果,血浆瘦素水平较高的阿拉巴马州12个等位基因学科(10]。

这些改变在PPAR的活动2 12 ala变体和关联不同的生理效应可能结果的特定的本地化Pro12Ala氨基酸PPAR的变化分子。这种氨基酸替换AF-1域中的位置区域,被证明是参与PPAR的控制配体的转录活动(独立绑定)通过共识MAPK(增殖蛋白激酶)网站37]。化学修饰(如磷酸化或sumoylation)导致减少PPAR MAPK的网站2由招聘阻遏蛋白配体结合亲和力的修改AF-1地区(38)或通过分子内AF-1和配体之间的通信等候域(精神的小黑裙)39]。因此,潜在的配体PPAR2激活靶基因的转录却降低了。详细联系上述Pro12Ala多态性和消极PPAR的调制活动还不清楚,因为位置PPAR 12蛋白质并不是一个网站为磷酸化或sumoylation共识。可能的解释可能躺在分子内AF-1域的不同氨基酸之间的相互作用,间接地促进磷酸化和/或sumoylation过程(19];然而,它仍然需要确认更详细的分析。值得注意的是,一些作者认为可能还有其他功能多态性PPARG基因调控区域(大概在连锁不平衡Pro12Ala多态网站)可以减少PPAR(转录活动40]。

5。结论

上面提到的所有数据修改所扮演的角色做了一些阐述PPARGPro12Ala多态性之间的差异化的有利影响身体活动的具体Pro12Ala基因型携带者。我们的实验表明,的结果PPARG基因型可以调节training-induced体重测量变化。我们已经显示完成后Pro12 / Pro12该培训项目的特点是更大的减少身体脂肪质量测量相比,12 ala等位基因携带者。从这个证据,可以得出结论,阿拉巴马州的12个变种的上下文中可能被视为不利因素training-induced积极影响体重测量。

我们都知道,我们的研究有一些局限性。所有的基因关联研究中获得的结果进行解释时应特别谨慎,特别是考虑到不同数据相关性的肥胖倾向和获得PPARG在不同的人群Pro12Ala多态性。这个问题已经提出了许多研究和在大多数情况下,结论是:内的变异PPARG基因不影响任何生理特征。实际上即使Pro12Ala多态性调节体重,可能只有一小部分BMI可以解释的总方差的多态性,因为这个特质的多基因的特征,这意味着多个基因-环境相互作用可能导致观察到的差异的影响。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是由格兰特UM0-2012/07 / B / NZ7/01155由波兰科学和高等教育(http://www.nauka.gov.pl/)。投资者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表或论文的准备。作者要感谢所有参与者决定花时间参加他们的研究,使研究成为可能。

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