三个不同的一类对肝内胆汁淤积的影响实验诱导大鼠

文摘

背景。激活PPARα调节胆固醇代谢和抑制胆汁酸合成。本研究旨在评估PPAR的效果α受体激动剂,非诺贝特、苯扎贝特和二甲苯氧庚酸,在急性胆汁淤积引起的炔雌醇(EE) +氯丙嗪(CPZ)的老鼠。方法。100名男性白化病老鼠通用汽车(150 - 200)随机分为10组。对照组收到1%甲基纤维素车辆;疾病组CPZ + EE连续5天;四组收到熊去氧胆酸、非诺贝特,苯扎贝特,7天或二甲苯氧庚酸;EE + CPZ前2天,其他三组收到的三个一类GW6471后,选择性PPARα除了EE + CPZ拮抗剂。最后一组GW6471孤单。结果。三个一类微显示明显减少()的血清水平的高山、GGT ALT, AST,总胆酸、胆红素、TNFα,il - 1β和肝丙二醛水平显著增加胆汁流量()除了改善组织病理学参数相比,病变组。在收到GW6471团体中,这些影响是完全废除非诺贝特和部分屏蔽苯扎贝特和二甲苯氧庚酸。结论。短期管理一类EE / CPZ-induced肝内淤胆型大鼠施加有益的影响肝细胞损伤和凋亡。非诺贝特仅仅PPAR anticholestatic效果α依赖而其他机制发挥参与苯扎贝特和二甲苯氧庚酸操作。

1。背景

胆汁郁积的定义是胆汁分泌的干扰所造成的功能性缺陷胆汁形成的肝细胞或胆汁分泌障碍和流在胆管级别(1]。它导致肝内细胞毒性胆汁酸的积累,最终导致肝损伤导致胆肝纤维化、肝硬化,最终终末期肝脏疾病需要肝移植。淤胆型肝损伤是由多种自适应王亚南机制包括中和改变胆汁酸运输、合成、和解毒2]。因为内在适应性反应胆汁酸不能完全预防肝损伤在胆汁淤积,许多核受体的治疗目标通过具体的和强有力的受体激动剂可能会进一步提高肝防御有毒胆汁酸。因此核受体(NRs)是很有前途的治疗淤胆型肝炎(目标3]。

过氧物酶体proliferator-activatedα受体(PPARα),farnesoid X受体(FXR),孕烷X受体(PXR)和肝核因子4α(HNF4α)的关系,在胆汁酸体内平衡扮演至关重要的角色在这个过程中与受体之间的相互作用。因此这些受体的配体被认为是潜在的治疗淤胆型肝炎(3]。此外,还有PPAR之间的串扰α和因为PPAR FXR转录途径α是一个FXR目标基因窝藏FXR反应元素在其基因启动子(4]。

几个动物的肝内胆汁淤积模型模拟人类淤胆型疾病采用口服避孕药诱导胆汁郁积等使用炔雌醇(5]。

雌激素是众所周知的导致人类和啮齿动物的可逆的肝内胆汁郁积。肝内胆汁淤积发生在敏感的女性在怀孕期间或由于口服避孕药和绝经后激素替代疗法(6]。炔雌醇的老鼠中,政府合成雌激素,导致胆汁流和减少损伤的几种传输机制在基底和微管的肝细胞细胞膜(5]。

氯丙嗪(CPZ)是一个三环抗抑郁药被用作镇静剂和止吐剂和精神障碍的管理。CPZ及其羟化代谢产物引起不可逆抑制胆汁流量的减少atp酶和腺苷三磷酸酶阳离子注入剂量依赖性的方式造成淤胆型肝炎(7]。

一类像非诺贝特、苯扎贝特或二甲苯氧庚酸已经商用药物治疗高脂血症和一般有效降低血浆甘油三酯和胆固醇水平升高(8]。他们产生多重影响脂质代谢通路通过激活过氧物酶体proliferator-activatedα受体(PPARα),控制基因表达的核受体之一通过过氧物酶体扩散反应元素(ppr) [9]。

事实上,一类抑制胆汁酸合成,胆固醇从体内消除的主要途径10),调节解毒和胆汁分泌磷脂通过感应输出的多药耐药性transporter-2 (Mdr2)激活11]。诱导PPARα会增加肝细胞的大小和数量的最初几天内曝光。在这短的曝光时间,自发的完整的肝内肝细胞凋亡抑制(12]。

由于这些影响,本研究调查的影响进行三种不同的一类实验诱导肝内胆汁郁积和确定PPAR的角色α如果存在受体激动的影响。

2。材料和方法

2.1。化学物质

诺稀;300毫克二甲苯氧庚酸(辉瑞制药有限公司、埃及)。非诺贝特(σ制药。有限公司、埃及)。苯扎贝特(Epico制药。有限公司、埃及)。炔雌醇(Sigma-Aldrich Corp .,圣路易斯,密苏里州,美国)。Neurazine;100毫克的氯丙嗪(Misr有限公司埃及)。GW6471(美国Tocris生物科学)。

所有其他化学物质均为分析纯。

2.2。动物和治疗

100名男性白化病老鼠通用汽车(150 - 200)随机分为十组,每组十只老鼠。老鼠从动物获得的国家研究中心(NRC),埃及。他们被安置在控制环境条件和标准可以免费获得食物和水。

第1组(对照组)的车辆(1%甲基纤维素)口服填喂法连续7天。组2给出了17α炔雌醇EE(5毫克/公斤/天)南卡罗来纳州+口服氯丙嗪CPZ(30毫克/公斤/天)连续5天。组3 - 6:动物cotreated EE & CPZ与非诺贝特(200毫克/公斤/天),苯扎贝特(200毫克/公斤/天),二甲苯氧庚酸(120毫克/公斤/天),或UDCA(100毫克/公斤/天)悬浮在1%甲基纤维素或盐水UDCA和由口腔填喂法连续7天(2天前EE & CPZ管理)。组织7日至9日与GW6471 cotreated EE & CPZ(1毫克/公斤/天)。p作为PPARα受体的拮抗剂,非诺贝特前30分钟,苯扎贝特或二甲苯氧庚酸。最后一组是治疗GW6471(1毫克/公斤/天)。连续7天。

治疗过程结束时,血液通过心脏穿刺样本撤回在乙醚麻醉评估生化参数。此后,颈椎错位的动物被杀。肝脏的解剖,切成两部分:首先是保持深冻结在−20°C的评估丙二醛(MDA)水平。另一部分是中性的福尔马林保存在10%,用于组织病理学和免疫组织化学检查。

2.3。生物化学分析

(我)测量肝酶的活动:(一)ALT和AST的血清酶活性测定colorimetrically根据莱特曼和弗兰克尔的方法13),使用Biodiagnostic包、埃及。(b)高山和GGT的血清酶活性测定colorimetrically根据IFCC的动力学方法(国际临床化学联邦)对高山的建议,使用他一一诊断包,德国。(2)测量血清总和直接胆红素colorimetrically根据沃尔特斯和Gerarde[的方法14),使用Biodiagnostic包、埃及。(3)测量血清总胆汁酸(稍后通知)colorimetrically使用Diazyme实验室工具、业务、钙、美国。(iv)测量肝丙二醛(MDA)吉冈水平colorimetrically根据et al .,化学法(15]。所有这些参数是阅读的光密度在405 nm使用日本岛津公司UV-PC 1601年日本分光光度计。(v)血清细胞因子水平的测量:(一)血清肿瘤坏死因子水平α测量colorimetrically使用Assaypro酶联免疫试剂盒,美国。(b)血清il - 1的水平β使用Cusabio生物技术酶联免疫试剂盒测定colorimetrically,中国。光密度是阅读在450 nm使用标(lmr - 9602,美国)。

2.4。胆汁流量测量

胆汁集合上午9点至11点开始昼夜变化的影响降到最低。动物麻醉单剂的聚氨酯(1克/公斤鼠b。wt肌内)。中间腹部切口,和胆总管插管使用PE-10聚乙烯管材。体温维持在37.0 - -38.5°C的变暖灯,防止低温的胆汁流动的变化。胆汁流量确定重量分析地使用preweighed埃普多夫管胆汁托收。结果在μb L / min /公斤。胆汁的wt,假设比重1.0 g / mL。

2.5。组织病理学检查和半胱天冬酶3免疫组织化学染色

片固定肝脏组织在提升等级的酒精常规处理,清除在二甲苯中,嵌入在石蜡;串行部分进行苏木精和伊红染色和免疫组织化学染色(圆))半胱天冬酶3利用热费希尔科学半胱天冬酶3兔多克隆抗体(弗里蒙特、钙、美国)。

2.6。统计分析

数据统计分析了单向方差分析比较不同组之间的控制和EE & CPZ组未配对紧随其后t以及。用于分析的影响不同的一类没有GW6471,双向方差分析使用fibrate类型第一个因子和存在与否GW6471是第二个因素。回归分析和相关系数都做标准曲线。统计分析是使用Minitab软件版本生成的16。所有结果都表示为均值±SD。是水平的意义。

3所示。结果

如表所示117、治疗的老鼠α炔雌醇(5毫克/公斤/天南卡罗莱纳州)和氯丙嗪(30毫克/公斤/天)口服5天导致显著降低胆汁流量,显著增加所有血清生化参数以及肝脏MDA水平与对照组相比。与非诺贝特治疗大鼠前2天炔雌醇+氯丙嗪管理导致显著降低血清水平的高山53.23%,GGT 58.11%, AST 16.48%, ALT 16.09%,稍后通知71.4%,直接胆红素52.5%,62.77%的总胆红素,il - 1β59.85%,肿瘤坏死因子α39.5%和69.99%在肝脏MDA水平显著增加胆汁流量274.03%相比,EE & CPZ组。在苯扎贝特集团在高山有显著减少47.9%,GGT 57.75%, AST 34.95%, ALT 24.798%,稍后通知62.75%,直接胆红素47.5%,58.36%的总胆红素,il - 1β51.91%,肿瘤坏死因子α43.02%,肝脏MDA 67.96%,相比显著增加胆汁流量254.26% EE & CPZ组。二甲苯氧庚酸组导致显著减少54.79%的所有生化参数在高山、GGT的71.22%,36.69% AST、ALT的29.26%,72.28%在稍后通知,55%直接胆红素、总胆红素在65.93%,60.96%在IL-1beta, TNF的37.7%α血清水平和肝脏MDA显著下降69.83%以及相比显著增加胆汁流量377.44% EE & CPZ组。熊去氧胆酸(UDCA)(100毫克/公斤/天)也显示明显降低在高山、GGT、AST、ALT,稍后通知,直接,总胆红素,il - 1β,肿瘤坏死因子α,肝脏MDA 47.05%, 52.89%, 35.14%, 32.99%, 58.94%, 42.5%, 58.99%, 27.94%, 29.7%,和23.63%,分别,以及相比显著增加胆汁流量215.25% EE & CPZ组。

预处理EE & CPZ治疗有PPAR的老鼠α受体拮抗剂(GW6471) 1毫克/公斤/天。p前30分钟下列药物:非诺贝特,苯扎贝特或二甲苯氧庚酸导致显著增加所有参数除了胆汁流量显示显著下降与相应的non-GW6471相比治疗组和对照组如表所示2。

3.1。组织病理学检查肝组织

组织病理学检查使用)染色的部分肝脏正常对照组的样本显示肝架构,而检查肝脏部分动物对待EE & CPZ显示大量凋亡数据,固缩,核溶解与单核细胞浸润和绿色黄棕色细胞内胆汁色素(图1 (b))。胆管阻塞,充盈着ductular扩散(图1 (c))。

检查肝脏的熊去氧胆酸(UDCA),非诺贝特,苯扎贝特,二甲苯氧庚酸治疗组显示扩张和充血血管床;肝细胞显示中度到轻度肝炎(毛玻璃细胞质形态)和坏死的细胞无细胞稀疏棕色的颜料。这些变化只是轻微的二甲苯氧庚酸组。

另一方面,检查肝脏部分处理EE & CPZ非诺贝特,和GW6471显示多个高度嗜酸性坏死细胞,其他karyorrhexed原子核,密集的单核细胞浸润,过分生长枯氏细胞。没有注意到(数字ductular扩散2(一个)和2 (b))。

而考试的老鼠的肝脏部分处理之前GW6471苯扎贝特和EE & CPZ显示轻度扩张中央静脉和血血窦,过分生长枯氏细胞,单核细胞(图和温和的渗透2 (c)),大鼠治疗EE & CPZ二甲苯氧庚酸和GW6471散焦坏死细胞,单核细胞浸润,空泡变性中央静脉和正弦扩张(图2 (d))。

3.2。Caspase-3的影响免疫组织化学染色法检测细胞凋亡

免疫组织化学染色的细胞凋亡检测部分是得分定性在对照组,正常部分注意到轻微的细胞凋亡在非诺贝特,苯扎贝特、二甲苯氧庚酸和UDCA组,温和在二甲苯氧庚酸+ GW6471集团苯扎贝特加GW6471,和严重的细胞凋亡在EE / CPZ组或非诺贝特+ GW6471组(图3)。

4所示。讨论

胆汁淤积的结果失败在肝细胞胆汁分泌或ductular细胞自由胆汁流或封锁。

我们的文章是第一个研究了三种不同的一类对情感表达的影响& CPZ诱导肝内胆汁郁积和关注机制的效果,无论是PPARα的依赖。

虽然这是一个实验动物的研究,它可能是有价值的临床管理的妊娠肝内胆汁淤积并引起的胆汁郁积避孕药片含有雌激素除了淤胆型患者接受抗精神病药物氯丙嗪。

本研究同时管理EE + CPZ导致显著提升肝脏功能测试与正常对照组相比,以及显著降低胆汁流量的动物相比,除了在肝脏MDA显著增加,血清TNFα,il - 1β血清水平揭示一个方便的病理生理的影响EE-CPZ肝胆的功能组合。这些生化结果同意El-Agamy,使用类似的肝内胆汁淤积模型(16]。

几项研究显示,EE增加胆固醇酯含量的肝匀浆,减少细胞膜的流动性(17,18]。这因此减少胆汁流和Na⁺/ K⁺腺苷三磷酸酶活性(5]。此外EE被证明能减少胆汁酸的吸收和其他有机阴离子分离肝细胞(19]。氯丙嗪已报道引起淤胆型肝炎。CPZ-induced胆汁淤积的机理解释的洗涤剂属性,使CPZ结合膜磷脂导致膜流动性的改变和抑制腺苷三磷酸酶活性(20.]。CPZ也影响肌动蛋白的聚合在负责actin-containing微丝骨架微管的收缩和流动从而导致抑制正常的微管的胆汁分泌(21]。EE的胆汁郁积的效果被结合CPZ进一步加强。

海拔肝组织中MDA含量的差异表明氧化应激的影响引起的肝组织损伤EE-CPZ治疗。这个结果符合其他研究表明氧化应激的发病机制的贡献胆汁郁积由于代CPZ阳离子自由基和/或代谢激活CPZ quinoneimine衍生品(22),减少肝脏超氧化物歧化酶SOD,谷胱甘肽过氧化物酶GPx,谷胱甘肽还原酶GR活动后EE管理局(23]。

此外,切除肝脏组织病理学检查显示胆管增生,炎症,显著的凋亡的数据,和黄棕色胆色素表明胆汁淤积。这些研究结果与之前的报道相一致16,24,25]。也增强了细胞凋亡后观察EE / CPZ 5天管理如图所示的半胱天冬酶3染色。

在目前研究非诺贝特、苯扎贝特和二甲苯氧庚酸明显下降以及生化参数显著增加胆汁流量相对于EE-CPZ对待动物。这些生化结果与之前的研究结果相一致使用非诺贝特对肝外胆汁郁积的模式26,27]。

尽管这项研究似乎类似于Cindoruk et al。26),这项研究证明了一类对肝内胆汁淤积的影响不是肝外胆汁郁积在后者的研究。此外,它研究了三种不同的商业化的影响不仅一类非诺贝特。

Leuenberger等人解释非诺贝特的能力,降低血清胆红素水平EE治疗动物的PPARα配体的抑制能力CYP7b1基因表达增强的雄性和雌性小鼠雌激素(28]。

这choleretic行动的一类主要是苯扎贝特进一步归因于增强微管的膜流动性(反对EE和CPZ淤胆型机制上面讨论)和运输活动调节胆汁acid-independent胆汁分泌(29日]。

非诺贝特血浆转氨酶水平的增加可能是由于肝转氨酶活动增加与增加肝转氨酶基因和不被认为是肝毒性的药物的结果(30.]。

一类通过减少MDA水平的抗氧化效果可以通过几种机制来解释。首先,氧化损伤降低了由于增加抗氧化酶水平由于PPAR激活(31日]。第二,几个一类代谢物(但不是一类自己)拥有直接彻底清除属性(32]。第三,一些研究表明,一类治疗降低了血浆脂蛋白的敏感性,尤其是检测氧化(32,33]。第四,一类强有力的抗炎特性减少ROS生成的吞噬细胞(34]。这是发现在当前的研究中以降低血清il - 1的形式β和肿瘤坏死因子α门户以及减少炎症和坏死组织病理学。最后,PPARα受体激动剂刺激细胞色素p450的表达,异化一些脂质过氧化反应产品包括hydroxynonenal [35]。

目前的研究表明,短期管理三个一类细胞凋亡的减少胆汁郁积的EE / CPZ实验模型。PPARα受体激动剂激活核转录因子(NF -κBκB)在大鼠和小鼠肝脏而不是仓鼠。它也表明NF -κ已经在几个细胞凋亡活动,包括肝细胞系(36]。

临床试验使用一类微显示有益影响生化参数和部分还在PBC患者组织学结果(37- - - - - -42]。然而,这些研究试点研究包括只有少数的患者和没有随机对照试验。所以,建议进一步临床研究调查fibrate功效胆汁郁积PPAR的差异造成的α动物和人类之间的表达式。

在目前的工作,一些差异三个受体激动剂在减少胆汁郁积的参数被注意到。

二甲苯氧庚酸导致所有参数的最低水平和最高的胆汁流量。然而,这些差异只是重要的从其他一类和UDCA在高山、GGT、il - 1β水平和胆汁流量指示anticholestatic代理的优势超过其他药物,而苯扎贝特表明,至少在一类有效性。

关于组织病理学,一类减少肝损伤、坏死,细胞凋亡,细胞内胆汁色素积累。肝脏胆管增生一类的部分显示高于EE & CPZ组。这可能是一个补偿机制,提高胆汁流后主要管道阻塞。

在目前研究UDCA用作积极控制(正式药物用于治疗淤胆型疾病在人类)来比较其效果不同的PPARα受体激动剂的anticholestatic效应正在接受调查。

一般一类微显示好anticholestatic效应揭示了生化参数水平和胆汁流量常用anticholestatic药物相比,UDCA,特别是当与二甲苯氧庚酸相比,这是进一步经组织病理学证实。

尽管PPAR以外的核受体α建议在胆汁淤积FXR和潜在目标PXR [43),有不同的核受体之间的相互作用;例如,有PPAR之间的串扰α和因为PPAR FXR转录途径α是一个FXR目标基因窝藏FXR反应元素在其基因启动子(4]。被商用药物使研究一类(称为被PPARα受体激动剂)胆汁阻塞管理的优先级高于有力FXR配体在早期的临床试验。

由于生化差异anticholestatic活动在三个一类目前的研究试图探讨其影响机制和他们是否只是PPARα的依赖。检查这个,选择性和不可逆转的PPARαGW6471,对手是使用。的剂量和给药途径GW6471决心根据先前的研究[44]。

有趣的是,三个一类微显示不同趋势预防EE-CPZ胆汁郁积在这PPAR的存在α拦截器。

非诺贝特anticholestatic效果完全封锁GW6471治疗和所有生化参数;胆汁流量和组织病理学结果逆转与群EE-CPZ动物治疗无显著差异表明仅仅PPAR非诺贝特的anticholestatic行动α相关的。

这个结果与之前的研究相一致,而非诺贝特对情感表达的影响胆汁郁积在野生型和PPARα空鼠(28]。

组织病理学检查证实这些结果显示明显坏死,拥堵,细胞凋亡,严重的炎症组治疗前GW6471非诺贝特像这些变化在EE / CPZ组。枯氏细胞的激活增加非诺贝特/ GW6471治疗后表明不仅炎症,而且生物化学氧化损伤出现的MDA水平增加。

然而,苯扎贝特anticholestatic效果部分屏蔽与GW6471治疗显著增加生化参数以及描述显著减少胆汁流量相比,动物治疗苯扎贝特孤单,这些变化还从EE & CPZ组明显不同。

苯扎贝特/ GW6471集团的组织病理学研究显示适度的变化对于胆汁瘀,梗阻和炎症,尽管这些变化均明显高于治疗组治疗苯扎贝特没有拦截器。胆管数量几乎是正常指示管增殖效果是PPARα的依赖。

这些发现表明,苯扎贝特并不完全依靠PPAR anticholestatic效果α激动和其他机制有关,可能是通过诱导其他PPAR亚型β/γ。此外,尽管许多变化引起苯扎贝特显然是更加依赖PPARα,一些PPAR的感应α苯扎贝特可以调节目标基因的功能PPAR的缺失α使用零鼠标(45]。

最近,Iwasaki等人报道了王亚南PPAR的效果β/δ选择性配体在胆管结扎动物模型及其能力显著降低血清ALT, TNFα,il - 1β水平(46]。

有些文章表明,PPARγ也可以调节胆汁酸添加另一个可能的non-PPAR体内平衡α苯扎贝特的行动机制(47]。

对二甲苯氧庚酸克分子数相等的剂量相对于非诺贝特和苯扎贝特剂量,anticholestatic效果并不完全逆转,部分被GW6471政府。

尽管与PPAR二甲苯氧庚酸的亲和力α远低于非诺贝特和苯扎贝特48),这种低亲和力允许这种药物执行许多其他生物活性PPAR独立的α(49]。

虽然,二甲苯氧庚酸最常见的应用是减少血浆脂质,二甲苯氧庚酸的关键影响多种疾病包括动脉粥样硬化(50)、糖尿病(51],关节炎[52,癌症53),和中枢神经系统疾病(54)不能被忽略。一些基本的、临床前和临床研究提出,二甲苯氧庚酸可以作为免疫调节,抗炎,抗氧化,antimigratory药物PPAR独立α(55]。

比较的结果二甲苯氧庚酸和没有拦截器,我们可以注意到non-PPARα激动的因素发挥了重要作用在二甲苯氧庚酸anticholestatic效果可能超过PPARα受体激动剂的效果。

这些发现也肯定了通过组织病理学检查显示稀疏的坏死,轻度炎症,血管变性。虽然这些变化是高于二甲苯氧庚酸治疗组,他们明显低于变化检测到从EE / CPZ或完整的PPARα受体激动剂,非诺贝特治疗后GW6471。

很明显的组织病理学一类增加胆管增生作为主要的代偿机制管阻塞而没有该扩散组收到拦截器显示胆管增生主要是由于PPARα激动。

半胱天冬酶3免疫组织化学染色(选择性细胞凋亡检测技术)透露,群EE + CPZ和非诺贝特治疗组和GW6471显示严重的胞质细胞凋亡远高于组与非诺贝特治疗,苯扎贝特,二甲苯氧庚酸或UDCA表明这些药物在细胞凋亡抑制的影响。苯扎贝特和二甲苯氧庚酸组使用GW6471显示中度细胞凋亡表明non-PPARα与细胞凋亡机制参与与PPAR抑制α激活。

5。结论

一类可能是有效的预防雌激素产生的肝内胆汁郁积和CPZ,这种效应主要是由于PPARα受体激动剂机制;然而,其他机制可能参与苯扎贝特和二甲苯氧庚酸行动。这些发现可能开辟道路的使用这些药物在人类容易肝内胆汁郁积等雌激素怀孕,绝经后女性或女性接受口服避孕药和CPZ患者。

缩写

PPARα:	过氧物酶体proliferator-activated受体α
CPZ:	氯丙嗪
GGT:	γ谷酰基转肽酶
AST:	天冬氨酸转氨酶
肿瘤坏死因子α:	肿瘤坏死因子α
MDA:	丙二醛
ppr:	过氧物酶体扩散反应元素
南卡罗来纳州。	皮下
i.p:	腹腔内
SOD:	超氧化物歧化酶
格:	谷胱甘肽还原酶
NF -κB:	核因子k B
情感表达:	炔雌醇
高山:	碱性磷酸酶
ALT:	丙氨酸氨基转移酶
稍后通知:	总胆汁酸
il - 1β:	Interleukin-1β
评分:	核受体
Mdr-2:	多药耐药性transporter-2
UDCA:	熊去氧胆酸
):	苏木精和伊红
GPx:	谷胱甘肽过氧化物酶
低密度脂蛋白:	低密度脂蛋白。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。作者没有直接金融与商业的关系本文提到的身份。

作者的贡献

Alaa El-Sisi参与研究概念、设计和协调,帮助起草和修改它至关重要的知识内容。萨哈尔Hegazy参与研究设计和协调,帮助解释数据和草稿纸。埃曼El-Khateeb参与设计和生化分析和胆汁流量进行测量和写论文。所有作者阅读和批准了期末论文。

确认

卡莉玛El-Desowky博士特别感谢教授是由于组织病理学教授,医学院,坦塔大学在组织病理学拍摄她的帮助和解释和奥萨马·m·易卜拉欣博士教授,临床药学的负责人部门学院制药、坦塔大学对他有用的辅助材料供应和实验室的可用性。

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