PPAR在适应性免疫受体激动剂:免疫紊乱和他们的模型有什么要告诉我们吗?

文摘

适应性免疫的发展都是一个非常强大的和高度专业化的宿主防御的工具。其经典的主角是T -淋巴细胞和b细胞谱系。细胞因子和趋化因子扮演一个关键的角色适应性免疫的效应机制。一些自身免疫和炎性疾病是由扰动引起的自适应免疫系统。最新进展在理解自身免疫性疾病的发病机制导致了新的分子研究和治疗的目标。PPARγ核受体超家族的成员,转录因子参与脂类代谢以及先天和适应性免疫。PPARγ被合成和内源性配体激活。以前的研究已经表明PPAR激动剂调节T细胞生存,激活和辅助T细胞分化成效应子集:Th1、Th2, Th17和亚群。PPARγ也一直与B细胞有关。目前的审查将PPAR解决这些问题γ受体激动剂的适应性免疫反应的关系,这些受体的激活适应性免疫相关细胞因子的表达。

1。介绍

适应性免疫是一个非常强大的和专门的宿主防御的工具。T和b细胞淋巴细胞经典参与适应性免疫系统。适应性免疫的干扰导致自身免疫。免疫功能紊乱相关的自身免疫性疾病,是由于Th1、Th2细胞之间的不平衡。自身免疫性疾病可以分为主要Th1-driven如果重大事件细胞介导的性质,或主要Th2驱动如果抗体和/或免疫复合物作为主要的介质(1]。在过去的年,第三个子集名叫Th17细胞已被确认,和Th1 / Th2平衡假说已经转移到一个参与的Th1 / Th2 / Th17 /调节性T (Treg)淋巴细胞相同的Th前体细胞(2]。B细胞活化和抗体生产过程可以是一个独立的T细胞帮助或者从卵泡T细胞B细胞接受帮助。在自身免疫性疾病,与自体抗原导致b细胞活化和接触,因此,这些血统适应性免疫的细胞是非常重要的。天真的B细胞发育成两种浆细胞通过接触抗原结合TLR-agonists和细胞因子。激活B细胞也导致分化成等离子体爆炸和增加细胞因子的生产(3]。

核受体(NR)总科由48个成员,包括类固醇激素受体,甲状腺激素,各种脂类和oxysterols。评分函数作为ligand-dependent转录因子和共享一个模块化的域结构(4]。(PPARγ- PPARγ)属于核受体超家族。这些转录因子功能的受体不同的脂溶性,通常生成小分子激素或在中间代谢途径5]。这些受体调节基因的表达在heterodimerization类维生素a的X受体通过切断过氧物酶体扩散国反应的元素(ppr)的目标基因的启动子区域。这些基因通过ligand-dependent转录激活规范。其中的几个目标基因参与代谢体内平衡(6]。的PPARγ表达两个亚型,PPAR -γ1,PPAR -γ2。PPAR -γ1是巨噬细胞表达,结肠上皮细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞。PPAR -γ2主要表达于脂肪组织和参与脂肪形成的规定7]。PPARγ激活免疫细胞主要结果在另一个的作用机制:transrepression炎症基因表达(8]。Transrepression不涉及核受体同源DNA元素的绑定,但是这里PPARγ操作由得罪相互依赖激活靶基因的其他类转录因子,包括NF -κB和AP-1蛋白质,从而减少炎症信号通路(9]。PPARγ单核/巨噬细胞系的表达是通过激活的抑制PPAR的单核细胞/巨噬细胞γ受体激动剂。除了他们的角色在先天免疫细胞的抗炎反应,PPARs参与调节T细胞和B细胞的适应性免疫反应10]。PPARγ由不同的合成和天然物质激活。许多配体激活和调节PPAR功能已确定(10]。天真和激活T细胞表达PPARγ和配体受体抑制增殖和显著减少细胞生存能力11]。激活B细胞移植PPAR的表达式γ(12]。在本文中,我们将总结PPAR的最新进展γ研究和这些核受体的相互作用和适应性免疫T细胞和B细胞。

2。Th1淋巴细胞

Th1细胞分泌干扰素(IFN)γ、白介素- 2 (IL)和肿瘤坏死因子(TNF)和控制预防感染细胞内微生物。成熟的Th1细胞il - 12和转录因子T-bet控制。Th1细胞分化过程中,il - 12通过IL-12R / STAT4-signalling信号通路诱导干扰素-γ表达,分泌干扰素-γ然后通过干扰素信号-γ进一步提高干扰素- R / STAT1途径γ水平,形成一个积极的自身调节的循环强化Th1细胞分化。信号传感器和催化剂(STAT)蛋白质STAT1和STAT4诱导Th1-specific转录因子的表达T-box表达T细胞(T-bet) [13]。不恰当的Th1细胞反应的激活自体抗原或无害的抗原导致自身免疫状态以及高度敏感状态,t细胞耐受环境抗原失败14]。

PPARγ受体激动剂可以降低生产- 2激活T细胞,从而提高细胞凋亡。t细胞活动的调制是由于抑制T-cell-receptor-stimulated Th - 2生产细胞,由于Th2细胞分化的抑制。内源性配体15-deoxy-Delta12, 14-prostaglandin J2 (15 d-pgj2),合成配体ciglitazone抑制小鼠t细胞克隆的细胞分泌- 2 (6,15]。大量的和干扰素- - 2γ上层清液的检测抗原刺激脾细胞从PPARγ+ / -老鼠(16]。研究表明,lymphocyte-derived干扰素-γ干扰PPARγ配体的监管MAPK在小鼠巨噬细胞活化在体外(17]。PPARγ配体干扰素水平下降γ生产从SJL小鼠脾细胞和t细胞克隆孤立15]。吡格列酮治疗辅助t细胞平衡从Th1、Th2变化与自身免疫性心肌炎大鼠的心肌移植Th2细胞因子il - 4的信使rna,通过减少Th1细胞因子的mRNA水平干扰素-γ(18]。吡格列酮也减少了干扰素-γ实验性自身免疫性脑脊髓炎的生产模型(运算单元)的炎性脱髓鞘疾病模型多发性硬化症(MS) (19]。在活的有机体内治疗PPAR-ligand THR0921导致减产的TNF -α,il - 1β,正γ脾细胞培养48 h与脂多糖(LPS)或II型胶原蛋白(CII)与细胞vehicle-treated胶原诱导的关节炎(CIA)的老鼠20.]。PPARγ通过降低干扰素-受体激动剂减少lupus-related肾炎γ和一氧化氮生产推广/ lpr老鼠在活的有机体内(21]。与罗格列酮导致治疗糖尿病小鼠的胰腺肿瘤坏死因子水平显著降低α和干扰素-γ而未经治疗的糖尿病小鼠(22]。

在人类细胞中,它已经表明,核转录因子激活T细胞(NFAT)被PPAR负调控γ激活通过封锁与troglitazone 15 d-pgj2 NFAT DNA结合转录活动和随后的抑制生产[- 223]。- 2蛋白表达也下调了罗格列酮(24]。内生PPARγ受体激动剂13-hydroxyoctadecadienoic酸(13-HODE)下调2生产由人类外周血T淋巴细胞通过减少NFAT和NF -κB绑定到子[- 225]。在PBMCs桥本氏甲状腺炎患者(HT)和控制,罗格列酮降低干扰素-γ表达式由CD4 +和CD8 + T淋巴细胞在剂量依赖性的方式,但在健康受试者的抑制程度明显大于HT患者。这在体外抗免疫调节的增强可能是由于增殖蛋白激酶(MAPK)途径26]。科学家趋化因子(CXCL9 CXCL10, CXCL11),诱导干扰素-γ,促炎的分子化学引诱物活动Th1淋巴细胞分泌干扰素γ(27]。罗格列酮在最近的研究里它又显示出抑制干扰素-γ和TNF诱导α由培养甲状腺细胞趋化因子CXCL10释放和轨道从坟墓的眼病患者成纤维细胞28]。Troglitazone已被证实能调节干扰素-水平γ生产(29日,30.]。PPAR的删除γ导致增强抗原的CD4 + T细胞的增殖和干扰素-生产过剩γ为了应对白介素突出表达PPAR的重要性γ在CD4 + T细胞过度表达下调Th1反应(31日]。15 d-pgj2抑制t细胞增殖和干扰素-γ分泌在体外Con -和髓鞘碱性蛋白(MBP) Ac1-11 peptide-stimulated淋巴细胞。MBP用于在啮齿动物中诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎。的能力,抑制T细胞过继转移实验性自身免疫性脑脊髓炎与15 d-pgj2当这些细胞培养在体外(32]。合作与9 - 15 d-pgj2行为独联体维甲酸类维生素a的配体X受体(RXR),在抑制小胶质细胞激活。小胶质细胞参与病理与多发性硬化症(MS) (33]。的PPARγ配体、15 d-pgj2 troglitazone,吡格列酮可以抑制干扰素-γ全身的科学家表达趋化因子诱导protein-10和monokine诱导干扰素-γ/ IFN-inducible t细胞α化学引诱物由内皮细胞(34]。此外,T-cell-specific PPARγ缺乏小鼠T建议中有缺陷的积累效应细胞在二级淋巴器官和组织的能力,因此产生干扰素-γγ和IL-17炎症网站(26,35]。

il - 12 T淋巴细胞的分化中扮演着关键角色,对病原体的免疫。还发现发展的实验性自身免疫性脑脊髓炎与增加有关的表达il - 12在中枢神经系统(CNS)和淋巴器官(36,37]。的PPARγ通过阻断白介素受体激动剂15 d-pgj2 ciglitazone抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎生产在巨噬细胞和小胶质细胞白介素信号,Th1细胞分化[38,39]。内源性配体9-hydroxyoctadecadienoic酸(9-HODE),一个主要的氧化脂质oxLDL组件,可以显著抑制il - 12生产在脂多糖(LPS)刺激小鼠巨噬细胞并抑制NF -κB-mediated激活白介素p40启动子(40]。

可以抑制il - 12的生产通过树突状细胞ligand-activated PPARγ,以及抑制干扰素γ生产的T细胞,表明该核激素受体可能参与幼稚T细胞的分化效应子集。这些数据强调PPARγ扮演重要角色在Th1-cell生存、激活和分化。

3所示。Th2细胞

Th2细胞经典调解宿主防御细胞外寄生虫。他们的感应和毅力也是很重要的哮喘和其他过敏性炎症性疾病。Th2细胞可以产生il - 4、IL-5 IL-9, il - 10, IL-13, IL-25。il - 4扮演一个积极的反馈,通过转录因子STAT-6 Th2细胞分化和表达GATA-3 [41]。尽管Th2细胞并不主要效应器在大多数自身免疫性疾病的发病机制,在某些情况下感应的Th2反应在进行自身免疫性炎症的治疗价值,特别是考虑到潜在的Th2细胞调节Th1细胞的生成及其与B细胞的相互作用。Th2细胞因子可以刺激增殖、活化和同形像开关的B细胞和援助生产自身抗体通过提供帮助autoreactive B细胞(42,43]。IL-5一样,此外,Th2细胞因子能促进诱导Ag-specific亚群,有助于恢复自身免疫耐受(44]。

基因表达的研究已经表明,偏振Th2细胞表达更高层次的PPARγ2比Th1细胞信使rna (45]。PPAR之间的互动γ和il - 4不是完全理解,它似乎依赖于配体上的背景和类型有关。吡格列酮治疗增加表达的il - 4水平的模型自身免疫性心肌炎,有炎症的改善(18]。这份报告同意之前的描述改进thiazolidinic治疗后急性结肠炎(troglitazone、吡格列酮和罗格列酮)降低TNFα和干扰素γ和增加il - 4、il - 10和转录因子GATA-3表达式(46,47]。最近,吡格列酮减毒模型中的神经信号的抑制大鼠实验性自身免疫性神经炎的Th1细胞因子(TNF生产α和干扰素γ)和增加的分泌il - 4 (48]。在桥本氏甲状腺炎患者PBMC,罗格列酮产生il - 4的表达上没有抑制作用,CD4 + T淋巴细胞(26]。

另一方面,显著抑制T细胞的il - 4生产天然和合成PPARγ受体激动剂(15 d-pgj2和ciglitazone)报告(7]。在这项研究中,抑制作用是解释说,至少在一定程度上的差别,对这些NF-AT核转录因子激活T细胞活化,另一个促炎的信号转导通路(7]。这一发现被证实了其他作者(49,50]。此外,它是证明nonthiazolidinedione PPARγ配体(KR62980),但不是罗格列酮,减少il - 4, IL-5, IL-13水平和Th2细胞分化在体外通过减少c-Maf的表达,th2特异性转录因子(51]。这些发现表明,PPARγ激活Th2-mediated疾病可能有抗炎作用。

也表明,il - 4和IL-13可能上调PPARγCD4 + T细胞基因的表达情况,周边单核细胞,腹膜巨噬细胞、气道上皮(52- - - - - -55]。这些作者还表明,il - 4诱发12/15-lipoxygenase的表达和活性,酶催化合成的PPARγ配体12-HETE、15-HETE 13-HODE。这一发现强化了重要作用的细胞因子在炎症通过协调诱导PPAR的表达γ受体及其配体,因此,促炎基因镇压[52,53]。

il - 10是一种抗炎细胞因子,会使细胞免疫和过敏性炎症,通过抑制T细胞的活化和效应功能,单核细胞、巨噬细胞;表达下调il - 4和IL-5表达通过辅助2型细胞淋巴细胞和嗜酸性粒细胞减少生存和IgE合成(56,57]。哮喘小鼠模型中,政府的罗格列酮和吡格列酮增加肺组织和降低il - 4和il - 10水平IL-5水平,表明受体在炎性疾病的保护作用50]。的PPARγ受体激动剂效果似乎依赖于剂量和细胞类型,由于低浓度il - 10的罗格列酮诱导生产成熟的树突细胞和CD4 + T细胞激活,但是这些影响没有发现高剂量或未成熟的细胞。这个产品是由PPARγ受体,它也被称为功能PPRE il - 10基因启动子(58]。

一些研究表明,PPARγ受体激动剂可能也有一些炎性活动15 d-pgj2可以抑制il - 10的行动阻止STAT1和STAT3激活。这没有特定的抑制il - 10,因为统计激活干扰素γ或il - 6也抑制化合物(59]。因此,一些PPARγ配体可以发挥他们的职业——或者通过PPAR消炎γ独立的方式。

IL-33可以直接作用于Th2细胞增加Th2细胞因子的分泌IL-5和IL-13等,也可以作为化学引诱物的Th2细胞(60,61年]。这是证明了PPAR治疗γ受体激动剂(15 d-pgj2和罗格列酮)也可以减少IL-33的生产,和他们已经卷入一些炎性疾病的发病机理由嗜酸性粒细胞,像哮喘62年]。

除了表达下调Th1促炎细胞因子,PPARγ配体可以通过促进了抗炎作用抗炎Th2细胞因子的生产。因此,PPARγ建议的方向调节免疫反应的Th2反应,但这些研究并不统一。

4所示。Th17通路

最近,一个新的子集的Th细胞已被确认叫TH17细胞和特点是生产IL-17A, IL-17F, IL-21, il - 22生成,IL-23R。Th17细胞分化是由不同细胞因子的协调功能增强包括TGFβil - 6, IL-21 IL-23,而2、il - 4,干扰素γ,IL-27抑制其分化。IL-17A和IL-17F诱导促炎细胞因子il - 6、il - 1、TNF,和促炎趋化因子处于受控,GCP-2,引发从而促进组织炎症和招募中性粒细胞炎症的网站(63年]。这种细胞群与自身免疫性疾病的发展,如多发性硬化、风湿性关节炎、炎症性肠病和研究在自身免疫的小鼠模型,如实验性自身免疫性脑脊髓炎、炎症性肠病,和胶原诱导关节炎(64年- - - - - -67年]。在一些自身免疫性疾病,Th17细胞被雇来发炎组织和促进炎症通过提高细胞因子的生产,可以反过来激活b细胞产生抗体,激活树突状细胞,细胞在目标组织,刺激居民(57]。

药理PPARγ激活选择性损害分化成Th17细胞。在生理条件下,辅阻遏物SMRT(沉默中介类维生素a和甲状腺激素受体)绑定到RORγt启动子并抑制其转录。PPARγ的激活被认为防止删除此辅阻遏物复杂,从而抑制RORγt表达和RORγt-induced Th17细胞分化[67年,68年]。在PPARγ基因敲除小鼠(PPARγ−−),Th17分化强烈增加。模型的运算单元,以增加Th17细胞的渗透进入中枢神经系统,吡格列酮治疗,减轻疾病的严重程度实验性自身免疫性脑脊髓炎和PPARγ−−/老鼠报道表现出增强的疾病严重程度。CD4 + T细胞在中枢神经系统(CNS)的孤立的老鼠,这些实验性自身免疫性脑脊髓炎内生(13-HODE)和合成PPAR(吡格列酮)γ受体激动剂抑制Th17细胞分化,但不是Th1、Th2或Treg分化。IL-17F, Th17细胞因子的表达下降IL-17A IL-21, il - 22生成,IL-23R TGF的选择性抑制作用β/ IL-6-mediated ROR的表情γt也证明(69年]。

IL-23属于家庭和代表一个重要的细胞因子与细胞因子白介素是负责Th17表型维护和生存70年,71年]。PPARγ受体激动剂(15 d-pgj2和罗格列酮)抑制IL-23蛋白的诱导LPS-stimulated中枢神经系统细胞(72年]。PPAR治疗过敏性哮喘模型γ受体激动剂(15 d-pgj2和罗格列酮和吡格列酮)促进了减少IL-17和IL-23 [62年,73年]。这些研究表明PPARγ激活可以调节Th17细胞的分化和功能,通过抑制Th17细胞发育和减少Th17细胞因子。

5。监管(Treg) T细胞

Treg细胞抑制自身免疫反应和其他nonself-antigens异常或过度的免疫反应。CD4 + CD25 + Treg细胞耗竭,占5% -10%的CD4 + T细胞,产生在正常小鼠自身免疫性疾病,如炎症性肠病(74年]。PPAR的表达γ通过巨噬细胞和上皮细胞需要防止葡聚糖硫酸钠结肠炎(75年,76年]。这些Treg细胞表达FoxP3,转录因子对于他们的发育和功能77年]。PPARγ表达Treg有效降低干扰素-γ第CD4 + T细胞。因此,PPAR的损失γTreg损害他们的能力来控制效应CD4 + t细胞反应预防预防结肠炎肠道炎症的小鼠模型表明PPAR的表情γ由Treg所需最优抗炎功效[31日]。

PPARγ缺乏导致CD4 + Foxp3 + T细胞的数量减少和增加CD4 +干扰素-γ+细胞,这表明PPARγ在Treg生存中发挥作用和效应t细胞调节功能。同样,T-cell-specific PPARγ有缺陷的小鼠显示减少Treg招聘肠系膜淋巴结和apoptosis-related基因的表达增加78年]。此外,ciglitazone或PGE2治疗天真的CD4 + T细胞增强诱导Foxp3 +诱导调节性T细胞,这表明PPARγ可能导致的质量和数量Treg功能在活的有机体内。PPARγ亚群的调节感应视黄acid-mediated树突状细胞(dc) [79年,80年]。

Foxp3 + Treg细胞丰富的内脏脂肪组织和有不同的t细胞受体曲目Treg细胞相比其他组织(81年]。这些细胞专门表达PPARγ吡格列酮的刺激和增加Treg内脏脂肪组织细胞数(82年]。这些发现表明,PPARγ表达Treg细胞在控制炎症在肥胖,脂肪组织可能提供一种新的免疫调节和代谢疾病之间的联系83年]。

6。B细胞

确切的B细胞在自身免疫性疾病的发病机制中的作用仍然是研究的问题。一个先前的假设提出了自身免疫性疾病发展的持久性的反应的淋巴细胞克隆应该被删除通过正常的免疫耐受,尽管一些人认为这可能是一个附带现象。b细胞耗竭治疗自身免疫性疾病的成功,尤其是在类风湿性关节炎(RA) (84年系统性红斑狼疮(SLE) [],85年),antineutrophil胞质抗体(ANCA)相关vasculitides [86年),和多发性硬化症87年),加强了B细胞在发病机理的重要性88年]。

论文讨论PPAR的角色γ在B细胞受体激动剂关注自然和合成受体激动剂诱导细胞凋亡。的PPARγmRNA和蛋白表达在小鼠B细胞,它已经表明,PPARγ受体激动剂(15 d PGJ2)可能参与细胞凋亡的诱导B淋巴细胞(89年]。同一组了PPAR的核和胞质表达γ在正常的人类B淋巴细胞。一种抗增殖效果的自然(15 d PGJ2)和合成PPARγ配体(ciglitazone)对人类通过诱导细胞凋亡也显示B细胞(90年]。

另一方面,PPARγ表达了人类激活B细胞比未激活的细胞。使用低剂量的PPARγ配体(15-d-PGJ2和罗格列酮),他们发现增加b细胞增殖和IgM抗体和免疫球蛋白生产。这些影响是相关的激活细胞:激活B细胞,PPAR更高γ水平,可以应对PPARγ配体,而未激活的B细胞,PPAR较低γ表情,无法激活PPARγ在低剂量PPARγ配体曝光。也有提高刺激记忆B细胞分化为浆细胞(12]。哮喘动物模型,15 d-pgj2抑制LPS-induced B细胞增殖(62年),在特应性皮炎患者外周血单核细胞,有显著的抑制IgE合成(49]。

PPAR的作用γ在B细胞在自身免疫性疾病不太良好的文档记录。在PPARγ杂合子基因敲除小鼠(PPARγPPAR的+ / -)γ表现为减少50%,b细胞增殖反应增强,但不是T细胞。此外,PPARγ+ /−老鼠发达更严重antigen-induced关节炎,这被认为是由于b细胞代答。然而,T-cell-derived细胞因子的生产也增强,因为大量的和干扰素- - 2γ上层清液的检测抗原刺激脾细胞从PPARγ+ / -老鼠,表明t细胞功能的改变引起的PPAR减少γ表达式可能结果负责16]。

T细胞和B细胞之间的相互作用和自身抗体的生产是关键元素在系统性红斑狼疮发病机理。最近,一些研究表明,PPARγ参与这个复杂的疾病。增加PPARγ表达式描述了活动的系统性红斑狼疮患者(91年]。PPARγ受体激动剂罗格列酮是可以减少自身抗体生产和改善肾脏疾病在小鼠系统性红斑狼疮模型(92年]。nonallergic Ciglitazone抑制IgE生产和过敏性皮肤炎模型在体外和在活的有机体内(49]。事实上,这些影响没有直接证明由激活B淋巴细胞,而是间接地通过调节信号通路介导的其他细胞类型。减少PPARγ表达增加t细胞增殖和偏向了Th1免疫反应,包括增加干扰素γ和il - 12的生产(16,38]。这些细胞因子可以直接影响b细胞功能,包括浆细胞形成、扩散和抗体生产(93年- - - - - -95年]。

7所示。视角

总之,PPARγ受体激动剂是重要的炎症过程和淋巴细胞体内平衡的调节器。目前,PPAR有证据支持γ参与淋巴细胞的分化,B淋巴细胞效应函数和细胞因子的表达。图1总结了PPAR的影响γ受体激动剂对细胞因子的表达和T调节细胞和B细胞。PPARγ所表达的是适应性反应的主要细胞类型。天然和合成PPARγ配体被证明是能够抑制适应性免疫的主要信号通路,减少或增加细胞因子的表达。事实上,PPARγ配体被证明抑制多种促炎细胞因子的生产。因此,进一步的研究是必要的澄清PPAR的使用γ拮抗剂在疾病由不平衡等自身免疫性疾病。这些化合物在细胞水平的行为及其证明免疫调节作用使它值得考虑他们的使用在临床试验中探索的可能性,这些药物可能有助于治疗免疫疾病。

确认

本研究支持的慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e学府(CNPq), Fundacao德帕罗Ciencia e Tecnologia做Estado de伯南布哥(FACEPE)和Financiadora de Estudos e Projetos (FINEP)。

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