文摘
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)定义了一个广泛的肝脏疾病,延长从简单的脂肪变性,也就是说,肝脏脂质含量增加,非酒精性脂肪肝(NASH),条件是可能发展为肝硬化及其相关并发症。核激素受体作为细胞内脂质传感器坐标基因网络调控脂质代谢和能量利用率。这个家族的转录因子,特别是过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs),代表有吸引力的药物靶标NAFLD和纳什的管理,以及相关疾病,如2型糖尿病和代谢综合征。对调节脂质代谢的影响观察PPARs导致基因变异的假设在人类PPARs可能与人类疾病相关的基因如非酒精性脂肪肝、代谢综合征和/或冠心病。在这里,我们审查现有证据PPARs基因多态性之间的关系和对非酒精性脂肪肝和纳什,我们提供一个荟萃分析可用的证据。PPAR变异的影响在特定的子群对纳什的病人,特别是对治疗的反应,特别是针对PPARs,代表有前途的新领域的调查。
1。介绍
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)进行性肝病的主要原因,是由肝脂肪含量的增加与毒物和有很强的遗传因素。由于过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)代表在肝脏脂质代谢的主要监管机构,很少有研究测试的假设在这些激素受体基因变异可能影响对非酒精性脂肪肝的易感性,但具有争议性的结果。在这篇文章中,我们概述发表的证据,和一个荟萃分析的作用可用的结果Pro12Ala PPARγ单核苷酸多态性(SNP),研究最多的基因变异。PPARs也几个药物的目标评价非酒精性脂肪肝的治疗下,这个证据可能奠定基础设计遗传研究评估的角色PPARs snp在预测药物反应针对这些核受体。
2。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)
肝脏脂肪沉积相关系统性胰岛素抵抗(IR)定义了非酒精性脂肪肝(1]。缩写NAFLD定义了一个广泛的肝脏疾病从简单的简单的肝脂肪堆积在肝脏甘油三酯的形式超过5%的质量没有显著的饮酒严重肝病表现为严重的脂肪变性,小叶炎症和肝细胞损伤和凋亡与纤维发生的激活(2),可发展为肝硬化和肝细胞癌(3]。由于肥胖和代谢综合征的流行,非酒精性脂肪肝是现在最常见的肝脏疾病患病率(20 - 34%)和肝酶改变的主要原因在西方国家(4,5]。肝脂肪积累的结果之间的不平衡甘油三酯收购和删除(6)和最初代表一个保护机制,保护肝细胞的毒性造成的通量增加游离脂肪酸(远期运费协议)到肝脏7]。了多方面的证据支持的假设大多数的远期运费协议积累期间甘油三酯脂肪变性来自外围增加脂类分解(8)与脂肪组织红外光谱(9),其次是增加引起的脂肪生成高胰岛素血症和饮食。事实上,非酒精性脂肪肝的主要危险因素是由系统性IR相关中央肥胖和代谢综合征(1,10]。脂肪变性本身可能会引发肝红外导致代谢紊乱和心血管损伤(11,12]。能力受损分泌脂蛋白(13)和减少β由于线粒体氧化损伤(尤其是在纳什面前)也可能发挥作用在肝脏脂肪堆积。
最近的流行病学、家庭和双生子的研究,提供了明确的证据表明遗传的因素非酒精性脂肪肝(14- - - - - -16]。在过去的几年,疾病严重程度和进展的遗传修饰符已确定通过全基因组关联研究(17,18]。其中包括Patatin-like磷脂酶domain-containing 3 (PNPLA3) I148M基因变异,已被证实能代表个人间的主要决定因素和民族的差异性不被认为肝脂肪含量独立红外和血清脂质浓度,以及行列式的发展对纳什和纤维化(19,20.]。此外,一些大型多中心病例对照研究证明作用的单核苷酸多态性与胰岛素信号(21),氧化应激(22),和纤维发生23在非酒精性脂肪肝的发展对纳什证实肝细胞脂肪堆积和IR是手术的关键在非酒精性脂肪肝的病理生理学机制,密切参与肝损伤的进展。新的遗传危险因素可能是有用的为非酒精性脂肪肝患者的临床管理和纳什的新治疗靶点的识别,为特定的治疗方法仍然缺乏。
3所示。过氧物酶体Proliferator-Activated受体:PPARs
PPARs代表发展的新靶点药物治疗代谢综合征、肥胖、血脂异常和2型糖尿病。核受体转录因子作为细胞内的受体内分泌激素和膳食脂质。不同于细胞外结合肽配体和受体激活胞质激酶级联,核受体相互作用直接与亲脂性的配体和调节靶基因的表达26]。这些受体可以被认为是人体的脂质传感器,可以监测生物活性脂质、协调酶级联的浓度调节脂质合成和利用率。有三个PPAR家庭每个成员由不同基因编码:PPARα(NR1C1), PPARγ(NR1C3)和PPARδ(NP1C2)。所有三个PPARs结合DNA形成类维生素a的X受体(RXR)。
4所示。PPAR
PPARα直接调节基因编码的蛋白质参与脂肪酸的摄取,所需酶的氧化脂肪酸(β氧化)和酮生成所需酶通过绑定到控制在这些基因的启动子区域和通过促进脂肪的利用率(27]。净效应是增加脂肪酸氧化,降低血清甘油三酯和胆固醇流出的增加。PPARα主要是表现在组织能够氧化脂肪酸如肝脏、心脏、肌肉,褐色脂肪组织和肾脏。PPARα可以激活通过自然亲脂性的配体,如脂肪酸和药物治疗高甘油三酯血症的批准,如一类(28]。PPAR的作用α脂肪肝的发病机制在PPAR变得明显αKO小鼠。这些老鼠无法移植脂肪酸分解代谢和脂肪变性,心肌脂质积累,并在短期饥饿低血糖或高脂肪饮食后(29日,30.]。综上所述,小鼠模型表明,PPARα功能增加脂肪酸在禁食状态,使用的上下文中,高脂肪饮食PPARα,诱导脂肪酸分解代谢,防止肝细胞脂肪积累和高甘油三酯血症。PPARαdownregulation参与纳什发病机制降低FFA分解代谢(31日]。
5。PPAR多态性和非酒精性脂肪肝
PPAR的作用α基因多态性在非酒精性脂肪肝和脂质代谢的规定已在一些研究调查。陈等人假设编码Val227Ala PPAR的SNPα基因可能与非酒精性脂肪肝的发病机制。79年非酒精性脂肪肝患者和63名健康对照,发现PPARαVal227Ala基因型频率显著不同的非酒精性脂肪肝与对照组,研究指数如体重、身体质量指数(BMI)、臀围、腰围、腰臀比、体内脂肪的百分比的运营商Ala227等位基因是低于非携带者(24]。Yamakawa-Kobayashi等人Val227Ala SNP在日本401名健康受试者评估。总胆固醇是低比非携带者Ala227运营商,以及Ala227运营商的血脂水平出现有利的而非承运人的。自从Val227Ala变异位于dna结合蛋白和配体结合域之间的地区,这也被认为含有蛋白质的二聚作用域,被假定的替换缬氨酸,丙氨酸密码子227导致PPAR功能改变α,Ala227同种型活动高于[Val227对碘氧基苯甲醚32),从而导致燃烧脂肪酸,增强能力和潜在的解释与降低血脂水平,防止脂肪变性的发展。然而,Sparsø等人在PPAR Leu162Val SNP基因分型α基因在5799年中年白人,但是他们没有发现任何与肥胖和2型糖尿病。然而,另一个PPARαLeu162Val变体编码多态性,可能是与禁食(胆固醇和甘油三酯浓度增加有关33]。Leu162Val SNP和非酒精性脂肪肝的关系进一步评估202年比346年意大利主题健康对照组。这个SNP病人没有差异的频率和控制,但PPAR的存在α162 val等位基因与更高的红外光谱,但不是组织学评估疾病严重程度(25),这表明相关的风险增加红外可以平衡减少氧化应激的保护作用,其他关键球员纳什患者肝脏疾病的进展。结果发表PPAR之间的关联研究α多态性和非酒精性脂肪肝是总结表1。
6。PPAR
PPARγ主调节器脂肪形成和脂质存储的过程中起着重要的作用[34]。PPARα和PPARγ因此,反对在调节脂肪代谢功能;PPARα促进脂肪的利用率而PPARγ促进脂肪存储。PPARγ表示在脂肪细胞、巨噬细胞和肌肉,规范发展,脂质体内平衡和葡萄糖代谢。老鼠缺乏PPARγembryonically致命,但是条件PPAR的发展呢γ淘汰赛中已确认PPAR的重要作用γ在脂肪细胞分化和生存35]。此外,特定的PPAR删除γ脂肪和肌肉导致外围胰岛素敏感性(红外基础的重要性36]。可能的机制PPAR的胰岛素敏化活动γ包括增加脂质吸收和存储导致血清游离脂肪酸和甘油三酯降低,脂联素的表达,诱导脂肪细胞的分子与抗炎和insulin-sensitizing效应(37),抑制肝醣类和增加葡萄糖摄取脂肪组织通过GLUT4 upregulation [38]。脂肪酸和前列腺素类充当PPARγ受体激动剂。然而,噻唑烷二酮类)、类胰岛素增敏剂,批准用于治疗2型糖尿病和已被证明减少脂肪变性患者纳什(39,40高亲和力PPAR)功能γ受体激动剂。PPAR的激活γ通过服用tzd引发的一组基因的表达参与脂肪细胞分化和脂肪生成和诱发脂联素,从而解释insulin-sensitizing这些药物(41,42]。
7所示。PPAR的作用多态性:基本原理和可用的研究
人类遗传学提供了PPAR的作用的证据γ在代谢综合征(43]。占主导地位的消极PPAR的突变γ是一种单基因疾病的原因严重的胰岛素抵抗、2型糖尿病和高血压(44]。重要的是,频繁的编码PPAR的SNPγPro12Ala变异基因,一直是相关代谢研究与BMI、胰岛素敏感性,代谢综合征(45]。氨基脯氨酸,丙氨酸交易所(Pro12Ala)发生在PPAR的额外的域γ2记录:这PPARγ拼接同种型包括30个额外的氨基酸(46),负责PPAR的增加γ脂肪组织的转录活动。Pro12Ala交换结果从胞嘧啶鸟嘌呤PPAR替换γAla等位基因的基因,编码的形式与强烈降低功能(47]。之间的联系的积极性12 ala变体和红外光谱、2型糖尿病、较高的BMI,肥胖已经描述和确认在几项研究[48- - - - - -50]。这种联系可能的降低活动12 ala变体的脂肪组织,支持红外和潜在的远期运费协议,以肝脏和非酒精性脂肪肝的通量。然而,这个SNP的角色在脂肪肝的发病和进展仍然有争议。
雷伊等人分析了Pro12Ala多态性的存在在622年德国白人受试者患有脂肪肝(263非酒精性脂肪肝患者和100酒精性脂肪肝(AFLD)主题)或健康献血者()。脂肪肝患者Ala等位基因是代表超过控制。在非酒精性脂肪肝患者的患病率越高12 ala等位基因并不与肝脏疾病的恶化,而AFLD病人携带12 ala等位基因有严重肝病和纤维化的风险更高53]。同样,阿拉巴马州的12个等位基因与非酒精性脂肪肝易感性无关,肝损伤,或红外非酒精性脂肪肝患者212年意大利25]。古普塔等人分析了Pro12Ala变异的基因型频率在98年非酒精性脂肪肝病人和280个匹配控制和发现更高的患病率阿拉巴马州的杂合性变异的病人。此外,在非酒精性脂肪肝患者的12 ala变体也与超重(体重指数> 25公斤/米2),这表明Pro12Ala变体的一个重要的角色与肥胖相关的非酒精性脂肪肝疾病发病机理(52]。Gawrieh等人研究了两个PPAR之间的联系γ变异(Pro12Ala和第二个常见SNP, C1431T)与非酒精性脂肪肝及其组织学特性。他们认为212例非酒精性脂肪肝患者和63名对照,发现个人的单核苷酸多态性与非酒精性脂肪肝不显著。定义的单体型存在轻微的等位基因(GT)并不丰富,而一个单体型,由两个主要的等位基因(CC),更多的是与非酒精性脂肪肝与控制相比,受试者的丰富和两个单都明显与脂肪变性和纤维化(51]。阿拉巴马州的运营商12变体已报告增加了抗氧化应激(55],因为吸烟增加了活性氧的生产,杨等人探讨的影响Pro12Ala SNP对非酒精性脂肪肝的风险和确定这是否多态性和吸烟显示协同效应对非酒精性脂肪肝的发展在中年和老年中国人(考虑到436非酒精性脂肪肝病人和467个对照组)。12 Pro / Pro基因型和吸烟是重要的非酒精性脂肪肝的独立危险因素。此外,更高的风险集团(吸烟者12 Pro / Pro基因型)显示非酒精性脂肪肝的风险比低风险组高3.75倍(不吸烟者的12 Pro / Ala基因型)。然而,PPAR之间没有任何关系γ为观察肝病基因和分级。他们猜测可能的协同效应的基因型,在非酒精性脂肪肝的发展,吸烟加重氧化应激(54]。周等人调查了七个候选snp协会与中国在117年对非酒精性脂肪肝患者及匹配控制和发现PPAR的基因型和等位基因频率分布γ−161 C / T基因多态性在非酒精性脂肪肝组明显不同于对照组表明C / T变异增加了对非酒精性脂肪肝(56]。最后,最近Bhatt等人调查协会的多态性C161T和PPAR Pro12Alaγ162年与临床和生化参数亚洲ultrasonographically诊断非酒精性脂肪肝患者和173名对照。他们发现Pro12Ala多态性与血清TG显著升高,碱性磷酸酶,和腰臀比值,而C161T多态性与TG和总胆固醇增加。在多变量分析,非酒精性脂肪肝与这两个多态性(57]。
8。可用研究的荟萃分析之间的联系PPAR Pro12Ala变异和非酒精性脂肪肝
针对有关PPAR之间的联系仍然有争议的证据γ基因型和非酒精性脂肪肝易感性上面所提到的,我们决定从可用的文学的力量估计PPAR的Pro12Ala变体的影响γ基因在不同人群非酒精性脂肪肝。相比之下,由于异质性的遗传标记评估在先前的研究中,它是不可能进行PPAR的荟萃分析α研究。电子搜索,已发表的研究发现通过PubMed国家医学图书馆(http://ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query/)查询非酒精性脂肪肝,PPARγ多态性,Pro12Ala变体(rs1801282)。引用列表中相关的出版物也被考虑在内。文献检索是研究2012,用英语写的,有抽象和完整的文章。荟萃分析我们认为5篇展示在表2。没有国家的限制。非酒精性脂肪肝的存在被活组织检查或超声检查诊断。所有的研究都是基于人群的病例对照研究。肝活检是完全或部分信息可以在四个研究中,关于脂肪肝和数据分析了1238例非酒精性脂肪肝。多用于rs18012282进行了使用TaqMan等位基因歧视在三项研究52- - - - - -54)和聚合酶链反应(PCR)和限制分析两项研究[25,52]。使用免费的荟萃分析的计算进行转速经理5.0软件告密者(http://ims.cochrane.org/revman/)。荟萃分析的结果呈现在图1。这一荟萃分析,通过总结证据,未能发现重大关联Pro12Ala PPAR的SNPγ基因和非酒精性脂肪肝,同时突出显著的异质性在已发表的研究。
符合这一结果,没有全基因组关联研究发现基因变异之间的关联在PPARs基因和非酒精性脂肪肝。此外,大多数研究表明,Pro12Ala变体尤其参与2型糖尿病的发展。然而,它是可能的,在PPAR Pro12Ala多态性γ基因可能导致非酒精性脂肪肝的发病机制存在的基因变异或环境风险因素的存在,比如肥胖。因此,未来的研究应该进行更大的一系列特征明显的同质临床subphenotype患者非酒精性脂肪肝(例如,在严重肥胖患者),应该控制了其他非酒精性脂肪肝的主要风险因素,如I148 M PNPLA3变体。总之,Pro12Ala变量不能被视为非酒精性脂肪肝的临床相关的标志,至少在单独评估在整个人口。尽管如此,我们正在向个性化医学,这些数据可以提供设计基础药理遗传学研究地址是否PPAR的治疗效果γ受体激动剂在非酒精性脂肪肝患者的影响12 ala SNP单独或结合其他单核苷酸多态性的基因参与脂类代谢,以及是否PPAR SNP可能修改特定人群的非酒精性脂肪肝的风险。
9。PPAR
PPARδ广泛表达,最高的大脑,巨噬细胞,肺、脂肪组织,骨骼肌(26,58脂肪酸和组件)和被激活的极低密度脂蛋白(VLDL) [28,59]。PPARδ激活增强脂肪酸运输和氧化,提高葡萄糖稳态通过抑制肝葡萄糖输出,减少巨噬细胞炎症反应,增加HDL水平(60]。PPARδ基因敲除小鼠在midgestation死去。幸存的老鼠显示明显减少脂肪组织暗示PPAR要求δ在外围组织61年]。进一步支持PPAR的角色δ脂蛋白代谢的结果研究探索PPAR的活动δ具体合成受体激动剂GW501516。对待动物包括灵长类动物GW501516显著增加高密度脂蛋白,降低甘油三酯和低密度脂蛋白降低空腹胰岛素水平(62年,63年]。合成PPARδ受体激动剂已被证明是有效的在糖尿病和血脂异常的临床前模型,和初步结果也可用于脂肪变性。为期两周的第二阶段研究的结果对血脂异常患者证明总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇,甘油三酯,nonesterified脂肪酸显著降低GW501516 [64年]。脂类和碳水化合物代谢的影响调节PPAR的观察δ导致遗传变异在人类PPAR的假设δ基因可能与人类疾病有关,如代谢综合征和/或冠心病。+ 294 T / C多态性PPAR的外显子4δ基因似乎影响绑定的sp 1导致罕见的C等位基因的转录活性高于普通T等位基因(65年]。Skogsberg等人543年观察到的健康的,中年男子,C基因型与高水平的低密度脂蛋白胆固醇和飞机观测(66年]。580年与高脂血症男性受试者招募了来自西方的苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS) C等位基因携带者的显著降低高密度脂蛋白等离子体浓度(67年],而Aberle等人发现了一个非常重要的稀有C等位基因之间的联系和降低血浆高密度脂蛋白浓度967年女性混合型高脂血症(68年]。PPAR Robitaille等人确定了15个变种δ基因,发现另一个多态性(−87 T > C)与表现出代谢综合征风险较低,这种联系是受到膳食脂肪摄入(69年]。Andrulionyte等人发现,PPAR的snpδ基因可能修改转换IGT 2型糖尿病尤其是结合Gly482Ser PPAR的SNPγcoactivator-1A (PGC-1A)和Pro12Ala PPAR的SNPγ2 (70年]。Grarup等人调查PPAR的变化δ基因在6071年丹麦白色主题其中4543 NGT, 503种,693年IGT,和352个患有糖尿病。他们得出结论,在PPAR常见变异δ不影响人群中代谢疾病的风险研究[71年]。但是,没有发表的研究具体解决PPAR的角色δ对非酒精性脂肪肝的snp。
10。结论
可用的研究没有提供足够的证据的重要证据的PPAR之间的联系α和PPARγ单核苷酸多态性,非酒精性脂肪肝的风险。特别是,我们荟萃分析的影响Pro12Ala PPARγ2个SNP,最好的研究到目前为止,遗传因素和非酒精性脂肪肝没有提供决定性的结果。然而,大多数的研究是动力不足,非酒精性脂肪肝表型的定义是相当异构(组织学与超声与基于肝酶),分析了在多元民族的人口,和大多数研究没有控制了其他非酒精性脂肪肝的遗传风险因素如PNPLA3 I148 M SNP,以便患者表型包括不均匀。此外,即使稀少数据可供协会PPARs变体与肝损伤的进展,和PPAR的变种δ,另一个核受体参与红外和脂质代谢,没有评估。最重要的是,纳什PPARs承诺目标,但没有研究尚未评估在PPARs基因和遗传变异的影响治疗的效果。
PPAR变异的影响的评估(1)患者的易感性纳什在特定子群等严重肥胖受试者充分的研究和药物反应(2)针对PPARs(如glitazones或PPARα/δ受体激动剂,它正在研究在NASH患者),代表有前途的新领域的调查。
缩写
| AFLD: | 酒精性脂肪肝疾病 |
| 体重指数: | 身体质量指数 |
| 远期运费协议: | 游离脂肪酸 |
| 红外光谱: | 胰岛素抵抗 |
| 非酒精性脂肪肝: | 非酒精性脂肪肝病 |
| 纳什: | 非酒精性脂肪肝炎 |
| PNPLA3: | Patatin-like磷脂酶domain-containing 3 |
| PPARs: | 过氧物酶体proliferator-activated受体 |
| RXR: | 类维生素a X受体 |
| SNP: | 单核苷酸多态性 |
| VLDL: | 非常低密度脂蛋白。 |
利益冲突
没有利益冲突披露。