/ is a ligand-activated transcription factor that regulates various cellular functions via induction of target genes directly or in concert with its associated transcriptional repressor, BCL-6. Matrix remodeling proteinases are frequently over-expressed in pancreatic cancer and are involved with metastasis. The present study tested the hypothesis that PPAR / is expressed in human pancreatic cancer cells and that its activation could regulate MMP-9, decreasing cancer cells ability to transverse the basement membrane. In human pancreatic cancer tissue there was significantly higher expression of MMP-9 and PPAR / , and lower levels of BCL-6 mRNA. PPAR / activation reduced the TNFα-induced expression of various genes implicated in metastasis and reduced the invasion through a basement membrane in cell culture models. Through the use of short hairpin RNA inhibitors of PPAR / , BCL-6, and MMP-9, it was evident that PPAR / was responsible for the ligand-dependent effects whereas BCL-6 dissociation upon GW501516 treatment was ultimately responsible for decreasing MMP-9 expression and hence invasion activity. These results suggest that PPAR / plays a role in regulating pancreatic cancer cell invasion through regulation of genes via ligand-dependent release of BCL-6 and that activation of the receptor may provide an alternative therapeutic method for controlling migration and metastasis."> 角色的过氧物酶体Proliferator-Activated受体和b细胞Lymphoma-6调控基因转移和在胰腺癌细胞迁移 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
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PPAR研究
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PPAR研究/2013年/文章

研究文章|开放获取

体积 2013年 |文章的ID 121956年 | https://doi.org/10.1155/2013/121956

杰弗里·d·科尔曼,杰瑞·t·汤普森,拉塞尔·w·史密斯,Bogdan Prokopczyk, John p . Vanden Heuvel, ”过氧物酶体的作用Proliferator-Activated受体 和b细胞Lymphoma-6调控基因的转移,在胰腺癌细胞迁移”,PPAR研究, 卷。2013年, 文章的ID121956年, 11 页面, 2013年。 https://doi.org/10.1155/2013/121956

过氧物酶体的作用Proliferator-Activated受体 和b细胞Lymphoma-6调控基因的转移,在胰腺癌细胞迁移

杰弗里·d·科尔曼,1 杰瑞·t·汤普森,1 拉塞尔•史密斯(george w . bush),1 Bogdan Prokopczyk,2,3 和 约翰·p·Vanden Heuvel1,3,4

1兽医部门和生物医学科学和分子毒理学和致癌作用中心,宾夕法尼亚州立大学,325生命科学大楼,大学公园,PA 16802,美国

2宾州州立大学药理学系,好时,PA 17033,美国

317033年宾夕法尼亚州立大学癌症研究所,宾夕法尼亚州,美国

4靛蓝生物科学公司,州立大学,16801年,美国

学术编辑器:Annamaria Cimini
收到了 2013年1月09
修改后的 2013年3月18日
接受 07年4月2013年
发表 2013年5月02

文摘

PPAR / 配体依赖性转录因子,调节各种细胞功能是通过感应目标基因直接或与它相关的转录抑制因子,BCL-6。vegf在胰腺癌中矩阵重构蛋白酶经常参与转移。本研究的假设进行测试PPAR / 表达在人类胰腺癌细胞的激活可以调节吗MMP-9,减少癌细胞横向基底膜的能力。在人类胰腺癌组织的表达有显著提高MMP-9和PPAR / 和低水平的BCL-6信使rna。PPAR / 激活减少了肿瘤坏死因子α全身的各种基因的表达与转移和降低了入侵通过基底膜在细胞培养模型。通过使用短发卡RNA的抑制剂PPAR / ,BCL-6,MMP-9,很明显PPAR / 而负责ligand-dependent影响呢BCL-6离解GW501516治疗最终负责减少MMP-9表达式,因此入侵活动。这些结果表明,PPAR / 扮演一个角色在调节胰腺癌细胞通过调节基因通过ligand-dependent释放入侵BCL-6和激活的受体可以提供另一种治疗方法,控制迁移和转移。

1。介绍

胰腺癌的癌症相关死亡的第四大原因是男性和女性在美国。美国癌症协会估计,2009年大约42470例新病例的胰腺癌和预测,35240年的情况会导致死亡。缺乏的症状或生物标记物结合五年存活率4%使胰腺癌最致命的恶性肿瘤之一(1]。虽然胰腺癌难以检测处于初期阶段,存在一些已知的危险因素,吸烟是最为完整的病原体(2]。其他几个风险因素包括年龄、高脂肪饮食(3),过度饮酒4)、糖尿病(5),和慢性胰腺炎6]。常见化疗治疗几乎没有成功改善存活率或抑制高转移性恶性肿瘤7)的平均存活率不到六个月,手术切除是唯一有效的治疗8]。预防策略和替代治疗胰腺癌是急需的。

过氧物酶体proliferator-activated受体- ( )是一种配体依赖性转录因子核受体超家族的成员。的PPAR包括三个亚型: (NR1C1), (NR1C2;NUC1;FAAR脂肪acid-activated受体), (NR1C3)。的PPAR年代影响基因转录,以应对各种刺激,如脂肪酸及其代谢产物、外源性物质和isoform-specific药物,通过heterodimerization类维生素aX受体(RXR和后续的识别和绑定过氧物酶体proliferator-responsive元素(ppr)在目标基因的启动子区域(9,10]。 ,不像 或 不同的组织表达模式和合成配体,上级是广泛表达,通常比其他亚型。这种受体调节脂肪酸氧化和脂质稳态(11),细胞增殖和分化12),细胞存活率(13),炎症反应(14]。后者的反应可能是通过其与转录抑制因子的联系BCL-6在激活,释放 (15]。在胰腺中, 表示在胰岛细胞在更大程度上比吗 或 在β细胞,调节炎症反应(16]。表达谱分析在鼠标展示了高 表达δ胰岛的朗格汉斯细胞的细胞质,暗示潜在作用的受体调节葡萄糖代谢的17]。胰腺导管腺癌是最常见的胰腺恶性肿瘤(18),(s)的作用 在胰腺导管细胞了解甚少。

zinc-dependent基质金属蛋白酶是一个家族的蛋白水解酶降解细胞外基质(ECM)蛋白质和是众所周知的监管者胰腺癌细胞的转移和入侵19,20.]。矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9,也被称为白明胶酶B)特别是高度表达了胰腺癌的临床和实验模型(21]。此外,胰腺癌细胞显示极高的基底MMP-9表达式,由佛波醇进一步诱导12-myristate 13-acetate (PMA) [22]。最近,一些研究联系在一起 来MMP-9;在 零巨噬细胞,基MMP-9表达式是减少(15),在血管平滑肌细胞(VSMCs) 激活抑制的表达MMP-2和MMP-9,进一步抑制VSMC迁移和扩散23]。

的作用(s)PPAR年代,特别是 在肿瘤发生和癌症细胞入侵仍然是有争议的。例如,抑制 抑制胰腺癌细胞运动性Capan-1 Panc-1细胞(24),而其AsPC-1细胞激活的特定的配体罗格列酮增加了肿瘤抑制的水平PTEN和减少磷酸化水平的一种蛋白激酶(25)和诱导caspase-mediated Miapaca-2细胞凋亡(26]。 是一个APC-regulated nonstreroidal抗炎药(非甾体抗炎药)的目标,表明非甾体抗炎药通过抑制肿瘤发生吗 抑制(27),和基因中断 有助于growth-inhibitory APC的影响(28]。反对证据表明 增加激活(29日- - - - - -31日和减少细胞增殖32,33在不同的细胞类型。以前的证据,然而,建立了明确的联系 BCL-6,和MMP-9,我们试图阐明角色(年代) 激活潜在目标基因参与胰腺癌侵袭转移。的 - - - - - -特定的催化剂GW501516和成分减少的表达 BCL-6,和MMP-9被用于两个人类胰腺癌细胞系,Miapaca-2 (cox - 2负)和BxPc-3 (cox - 2积极的)。实验表明,ligand-dependent激活 会导致BCL6端依赖镇压MMP-9和其他基因参与肿瘤转移和降低指标的细胞迁移,表明 受体激动剂可能是一种有益的工具的预防和治疗胰腺癌。

2。材料和方法

2.1。细胞和试剂

人类胰腺癌细胞,Miapaca-2 (cox - 2负,crl - 1420)和BxPc-3 (cox - 2积极、crl - 1687),从写明ATCC购买(马纳萨斯,弗吉尼亚州)和培养high-glucose DMEM包含10%的边后卫和1%青霉素和链霉素在湿润的气氛中在37°C包含5%的股份有限公司2。293年人类胚胎肾细胞在DMEM培养含有青霉素、链霉素的边后卫10%和1%。所有媒体组件和胎牛血清(的边后卫)从Gibco BRL购买/生命技术(CA)卡尔斯巴德。环丙贝特(环丙沙星),从西格玛化工有限公司购买(圣路易斯,密苏里州),作为积极的控制 。GW501516 (GW),从西格玛化工有限公司购买,作为积极的控制 。罗格列酮(rosi),从开曼群岛购买化学品(安阿伯市MI),作为积极的控制 。重组体人 和人类MMP-9elisa从英杰公司购买(CA)卡尔斯巴德和使用根据制造商的指示。人类胰腺癌、慢性胰腺炎、胰腺组织样本来自格哈德•莱德博士(Abt。Allgemein-und Viszeralchirurgie,圣约瑟夫Hospital-Klinikum der鲁尔,波鸿大学,德国)。针对人类使命shRNA细菌甘油股票 、Bcl6 MMP-9以及不属预定目标的向量,是直接从Sigma-Aldrich购买。高容量cDNA档案箱和ABI7300实时PCR系统从应用生物系统公司购买(CA)福斯特城。pPACKH1包装质粒被柯蒂斯j .请提供Omiecinski(宾州州立大学)。CytoSelect 96孔细胞入侵检测(基底膜、荧光格式)从细胞生物学实验室,购买Inc . (CA)圣地亚哥和使用根据制造商的指示。

2.2。总RNA和实时定量rt - pcr的隔离

细胞总RNA为Miapaca-2孤立,BxPc-3使用Tri-Reagent和制造商的推荐协议(σ)。人类胰腺组织样本1毫升Tri-Reagent简要均质,和总RNA是孤立的。一个 克总RNA reverse-transcribed使用高容量cDNA归档工具(应用生物系统公司,培育城市,CA)。PCR为实时定量rt - PCR引物的设计基于序列发表在基因库和在网上补充材料如表1所示http://dx.doi.org/10.1155/2013/121956。管家基因β肌动蛋白用于规范化所有的基因测试。数据显示是代表三个独立实验一式三份样品。

2.3。量化的MMP的- - - - - -9蛋白质由ELISA

MMP-9使用人类的蛋白质水平量化MMP-9按照制造商的指示ELISA(表达载体)。简单、控制Miapaca-2细胞或shRNA击倒细胞被镀在6-well组织培养板和处理1 ng / mL 有或没有500海里GW501516 24 h。在孵化期的结束,媒体被稀释1:40标准稀释缓冲。稀释介质样品和MMP-9标准添加到96孔微量滴定板包含人类MMP-9antibody-coated井和允许在室温下孵化2 h。孵化后,媒体是吸气,每个洗5次洗涤缓冲。一百年 L生物素化的反MMP-9(生物素共轭)的解决方案是添加到每个好,和板在室温下培养1 h。每个好第二次洗了洗缓冲区,和100年 L streptavidin-HRP工作的解决方案是添加和板被允许在室温下孵化30分钟。在100年第三次洗 L稳定色原是添加到每个好,板是孵化在黑暗中在室温下30分钟,之后,100年的时间 停止的解决方案是添加L和吸光度在450海里。

2.4。细胞迁移试验

控制或可拆卸的人类胰腺癌细胞在10厘米增加到融合组织培养板,然后使用 有或没有GW501516 24 h,如上所述。细胞迁移实验进行使用CytoSelect 96孔细胞入侵检测(基底膜,荧光格式)根据制造商的指示。短暂,基底膜被允许达到室温30分钟,患者使用温暖,无血清DMEM。人类胰腺癌细胞被播种到每个的密度 采用无血清细胞/毫升媒体。正常细胞媒体(DMEM包含10%的边后卫,连同 有或没有GW501516)被添加到支线托盘,和整个装置被放置在一个孵化器在37°C包含5%的股份有限公司224 h。CyQuant GR染料/裂解缓冲溶液添加到入侵细胞完成试验后,以及由此产生的混合物在室温下孵化了20分钟。入侵细胞被量化通过读取荧光在480 nm / 520海里。所有测量进行了一式三份。

2.5。慢病毒感染成分

hek - 293细胞生长在10厘米confluency组织培养板上面描述的条件下。然后是暂时性的转染细胞和4.6 克不属预定目标的成分或成分针对人类 、BCL-6或MMP-9以及2.4 g pPACKH1包装质粒,使用Lipofectamine 2000。细胞转染6 h和允许媒体在一夜之间就恢复正常。新媒体是第二天早上,和pseudoviral上层清液生成72 h。浮在表面的收获,通过0.4 在无菌条件下m过滤器。聚凝胺(Billerica的微孔,MA)然后添加到最后一个5的浓度 g / ml, pseudoviral上层清液是直接添加到目标细胞6 h。感染细胞被允许在一夜之间就恢复后的6毫升完整的媒体,和击倒目标基因被rt - pcr 48 h postinfection评估。

2.6。统计分析

定量数据给出的意思 扫描电镜。方差分析与 价值 被用来确定变量之间的差异是否显著。检查正常使用Anderson-Darling测试和一般线性模型,其次是图基事后测试分析区别治疗。所有数据由一款统计软件分析Ver.14(一款统计软件、州立大学、PA)或JMP (SAS研究所、卡里、数控),和数据绘制了Prism 5.01 (GraphPad软件,圣地亚哥,CA)。

3所示。结果

3.1。人类胰腺导管癌组织样本显示显著水平的提高MMP的- - - - - -9信使核糖核酸

众所周知,基质金属蛋白酶的细胞增殖和迁移的关键调节因素在人类胰腺癌细胞34),MMP-9蛋白质是胰液增加从病人诊断为胰腺导管腺癌35]。最近,MMP-9一直与 和转录抑制因子BCL-6;在 巨噬细胞,例如,低MMP-9表达与野生型细胞(15]。组织样本病人被诊断为慢性胰腺炎或胰腺癌,我们着手评估多个基因的差异表达参与炎症和转移。的确,有增加了10倍MMP-9在导管癌基因表达与样本病人诊断为慢性胰腺炎(图1)。有趣的是, 表达式也升高而mRNA转录抑制因子的表达BCL-6几乎是三倍降低相比,肿瘤样本与慢性胰腺炎患者。尽管低表达BCL-6在导管癌,相对的两个表达式BCL-6目标基因,VCAM-1(36),MCP-1在肿瘤样本没有明显升高。一个 目标基因,ADRP,也不是不同肿瘤,胰腺炎和其他胰腺组织样本(数据没有显示)。


图1
肌动蛋白 相对mRNA表达在人类胰腺癌组织在致癌作用的不同阶段慢性胰腺炎和胰腺癌。总mRNA孤立的使用标准的协议和reverse-transcribed Tri-Reagent。基因表达决心使用中存在和表达为折后感应正常化。*。
3.2。的监管MMP-9表达的PPARβ/δ和BCL6在胰腺癌细胞

激活的负面影响MMP-9基因表达在il - 1β- - - - - -刺激血管平滑肌细胞(23]。研究这种反应的机理,确定其适用性到另一个细胞类型,Miapaca-2细胞是暂时性的感染不属预定目标的控制,hBCL-6, ,或hMMP9慢病毒成分(图2(一个))。细胞是暂时性的感染不属预定目标的控制成分显示没有改变BCL-6, ,或MMP9信使rna表达。Miapaca细胞感染shRNA针对BCL-6显示减少约50%BCL-6信使rna水平,和细胞感染shRNA瞄准 或MMP9显示大约70%的减少相应的mRNA水平(图2(一个))。以确定lentiviral-mediated后基因表达改变BCL-6或 镇压,PPAR目标基因ADRP检查在治疗三个isoform-specificPPAR受体激动剂(环丙贝特 ;GW501516, ;罗格列酮, )。控制这些暂时性的表达显示细胞和成分治疗与20 环丙贝特,500 nM GW501516或10 罗格列酮。Miapaca-2细胞包含功能PPAR年代ligand-induced表达式表示的ADRP,每个治疗导致转录水平的三倍(图2 (b))。细胞表达 - - - - - -具体成分没有诱导表达ADRP在应对GW501516只激活的浓度 (37),而细胞表达BCL-6针对成分保留的诱导表达ADRP所有三个isoform-specific配体。后BCL-6, 或MMP-9击倒,细胞治疗1 ng / mL 有或没有500海里GW501516 24小时,和MMP-9蛋白质含量是评估ELISA。MMP-9蛋白质水平显著升高BCL-6击倒Miapaca-2细胞后 挑战与控制细胞相比, 可拆卸的Miapaca-2细胞表现出显著减少 全身的MMP-9蛋白质含量(图2 (c)),与之前的报道一致 巨噬细胞。虽然GW501516 cotreatment显著抑制 全身的MMP-9蛋白质含量的控制(不属预定目标的)Miapaca-2细胞,并没有观察到这种效应的BCL-6或 可拆卸的细胞。不意外,慢病毒成分针对MMP-9显著降低mRNA和蛋白表达Miapaca-2细胞,和GW501516激活 没有进一步减少MMP-9在这些细胞中蛋白质含量。

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图2
MMP-9 hBCL-6, , hMMP9 PPAR PPAR PPAR ADRP MMP-9 MMP-9 MMP-9 MMP-9 的影响激活在表达式。(一)Miapaca-2细胞是暂时性的感染不属预定目标的控制,或慢病毒shrna 48小时。总mRNA孤立和gene-specific击倒评估使用中存在。*。(b) Miapaca-2细胞包含的功能年代。Miapaca-2细胞是暂时性的感染与表示指定的成分和治疗isoform-specific受体激动剂。感应的—target基因确定使用中存在。*。(c) Miapaca-2与人类细胞被刺激有或没有GW501516 24小时后瞬态感染表示成分。人类蛋白表达是量化的使用特殊技能ELISA(表达载体)。*。(d) Miapaca-2细胞减少表达不如控制Miapaca-2入侵细胞。后感染人类针对成分,Miapaca-2细胞被播种在96年入侵板块(细胞生物学实验室,Inc .)和一夜之间允许入侵基底膜。相对细胞入侵量化使用CytoSelect 96孔细胞入侵分析和荧光读数在480 nm / 520海里。*。
3.3。MMP-9可拆卸的减少Miapaca-2细胞入侵

因为MMP-9是一个关键的人类胰腺癌细胞入侵和转移的监管机构,我们进一步研究了慢病毒shRNA-mediated的效果吗MMP-9击倒的基底Miapaca-2细胞入侵基底膜的能力。Miapaca-2细胞的新控制或处理MMP-9针对慢病毒shrna入侵被播种到96孔板,允许跨膜迁移为24小时。使用迁移分析描述,我们发现MMP-9可拆卸的显著降低基底Miapaca-2迁移细胞(图2 (d))。

3.4。PPARβ/δ激活减少肿瘤坏死因子α全身炎性和细胞粘附基因的表达在人类胰腺癌细胞

同事转录抑制因子BCL-6,在 激活,释放和减少目标基因的表达。来确定的 BCL-6通路在人类胰腺癌细胞活跃,我们使用shRNA混战 和BCL-6结合 - - - - - -具体活动由GW501516分析基因表达的变化。暂时Miapaca-2细胞表达的新控制成分或成分针对 或BCL-6与1 ng / mL,刺激 有或没有GW501516 24小时。控制Miapaca-2细胞, 刺激诱导的细胞粘附分子的表达E-selectin,ICAM-1和VCAM-1,促炎基因il - 1β和MCP-1,和promigratory基因MMP-9与500纳米,而cotreatment GW501516显著抑制(图的表达式在mRNA水平3)。Miapaca-2细胞的治疗BCL-6针对shRNA减毒GW501516抑制影响的基因测试,表明一个角色BCL-6在GW501516-mediated镇压。与李等人的研究结果一致 RAW264.7细胞巨噬细胞, 可拆卸的Miapaca-2细胞显示这些基因的含量明显低于挑战时 独自一人, 激活与GW501516没有进一步显著压抑的效果。值得注意的是,虽然BCL-6镇压导致增加MMP-9蛋白质含量在媒体,它不认识提高增加这个基因的mRNA的表达。


图3
BCL-6 hBCL-6 - - - - - - 的影响和可拆卸的Miapaca-2基因表达。暂时Miapaca-2细胞被感染不属预定目标的控制,或具体的成分,然后刺激与人类有或没有GW501516 24小时。总mRNA孤立和使用中存在基因表达测定。数据归一化肌动蛋白和褶皱变化表示。
3.5。PPARβ/δ激活抑制人类胰腺癌细胞迁移

检查如果 激活炎性的GW501516和随后的镇压和pro-migratory基因通过BCL-6他们入侵基底膜的能力,影响Miapaca-2 (cox - 2负的,图4(一))和BxPc-3 (cox - 2积极的,图4 (b))与非治疗, - - - - - -或BCL-6针对成分,GW501516对细胞迁移的影响研究。控制细胞,GW501516治疗消极影响的能力或Miapaca-2 BxPc-3细胞跨膜迁移(减少50%)。Lentiviral-mediated混战的BCL-6然而,增加细胞细胞系而控制细胞迁移。GW501516治疗BCL-6压抑的细胞没有影响Miapaca(图4(一)),但确实有影响可比BxPc-3细胞(图4 (b))。有趣的是,Miapaca-2和表达一个成分针对BxPc-3细胞是暂时性的 显示显著降低细胞迁移而控制细胞有或没有GW501516治疗。这些结果表明,转录抑制因子BCL-6介导antimigratory GW501516行为在人类胰腺癌细胞但这样做 端依赖的方式。

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图4
cox - 2 cox - 2 GW501516治疗减少了刺激Miapaca-2通过基底膜和BxPc-3细胞入侵。人类胰腺癌细胞是暂时性的感染表示成分,刺激了人类有或没有GW501516。细胞被允许入侵基底膜一夜之间,和相对入侵是量化使用CytoSelect 96孔细胞入侵分析和荧光读数为480 nm520海里。GW501516治疗抑制的入侵负胰腺癌细胞系Miapaca-2 (a)和积极的胰腺癌细胞系BxPc-3通过基底膜(b)。

4所示。讨论

的PPAR核受体是监管者的炎症和增殖在人类胰腺癌细胞16,38,39]。虽然一些研究表明 激活在胰腺癌细胞生长的抑制作用,是知之甚少的作用 ,除了通过抑制炎症的作用BCL-6(16]。一般来说,所扮演的角色 在癌症细胞生长和肿瘤发生仍是有争议的。在结直肠癌细胞,通过抑制非甾体类抗炎药物抑制肿瘤发生 (27),而 促进肠道致癌作用[40]。研究 然而,零鼠标,显示激活的 导致终端分化(41),而 - - - - - -特定的配体抑制角质细胞的生长在活的有机体内(42,43),在体外(32]。此外, 激活与抑制il - 1β- - - - - -刺激血管平滑肌细胞的增殖和迁移(23通过调节)IL-1Ra和 和消极的监管MMP-9。我们的结果表明, 激活GW501516抑制表达的MMP-9通过在人类胰腺癌细胞BCL-6的能力,进一步抑制两个细胞系,Miapaca-2 BxPc-3,入侵一个基底膜。

与以前的工作相一致(35几个基因的表达水平,分析导管癌和慢性胰腺炎matrix-remodeling基因的水平升高MMP-9。几项研究链接增加MMP-9水平增加侵袭性和转移(44,45]。MMP-9是一个关键球员的早期肿瘤入侵降解基底膜IV型胶原蛋白(46),被认为是肿瘤细胞入侵(一个至关重要的一步47]。MMP-9还参与ECM的降解的各种组件48]。抑制MMP的活动通过口服生物基质金属蛋白酶抑制剂在临床试验中显示承诺减少肿瘤转移(46]。在细胞系BxPc-3 Miapaca-2,治疗神经递质去甲肾上腺素通过增强细胞侵袭性增加MMP-2, MMP-9,VEGF(49),同时治疗 阻滞剂普萘洛尔抑制这些影响。明确的规定MMP的在控制活动是很重要的,可能是治疗,胰腺癌。之间的联系MMP-9, ,和BCL-6建立了李et al。15),证明MMP-9表达 巨噬细胞是压抑与野生型相比。激活受体明显减少炎性标记物的表达,表明BCL-6发布的 复杂的在调节过程中发挥作用MMP-9。在VSMCs获得了类似的结果23]。

在目前的研究中, 信使rna在导管癌增加,BCL-6表达减少。在大肠癌组织样本, 表达了在多级致癌作用和与高度恶性形态紧密相关50]。它是可能的 在人类胰腺癌细胞发挥作用,但是否 导致胰腺癌细胞转移或如果它的超表达的结果改变信号通路尚不清楚。由于监管的区域 包含几个元素和AP-1反应是由多种炎症信号(51),这个核受体的表达增加可能暗示的应激反应,而不是肿瘤表型有因果联系。表达的增加 灭活的状态可能会削减BCL-6,增加基因的表达通常由转录抑制因子。

需要特别注意的是观察到的相对表现BCL-6,原癌基因被抑制的基因参与细胞周期进展,尤其是细胞周期蛋白D1 (52),和炎症(53),在导管癌与胰腺炎低。BCL-6突变在几个障碍(54- - - - - -56),是与细胞永生化细胞系和变换通过覆盖细胞衰老的下游p53(57]。有趣的是,基因芯片杂交分析确定BCL-6和BCL-10作为小说的胰腺癌候选基因过表达在胰腺癌细胞系和原发肿瘤样本58]。与导管细胞,BCL-6缺席在胰腺β细胞,有可能解释缺乏抗炎 信号在细胞类型(16]。我们的研究结果表明BCL-6通路中断是发炎组织变成肿瘤,与损失的可能性BCL-6通过增加表达导致增加癌症入侵MMP-9表达式。

激活 减少的表达MMP-9在蛋白质水平,而击倒的BCL-6增加MMP-9蛋白的生产。激活 在BCL-6降低细胞对减少显示无显著影响MMP-9蛋白,这表明一个关键的角色BCL-6的监管MMP-9。击倒 在人类胰腺癌细胞减少MMP-9蛋白质含量与GW501516-treated控制细胞尽管 激活。这是我们的假设MMP-9是一种间接 目标基因和 激活的版本BCL-6这可能会搬家吗MMP-9启动子。进一步的研究,比如染色质免疫沉淀反应分析,例如,需要证实这一点。然而,我们的研究结果与之前的协议,表明低水平的工作 导致减少MMP-9表达式[15),我们认为,在缺乏 ,BCL-6可以抑制靶基因,无论是通过直接压制目标基因启动子的情况吗VCAM-1和E-selectin,两个基因缺乏ppr, (36)或与其他细胞信号传导介质,通过交互等 (59]。GW0742已经发现抑制炎症 而不是阻止 全身的退化 和易位 。在DNA结合活性表明没有减少 必须通过辅阻遏物干预机制在染色质水平(36]。

之间的关系MMP-9在胰腺癌和转移是有据可查的。治疗Miapaca-2细胞MMP-9成分减少了大约50%的蛋白质含量无论GW501516治疗,与相应的抑制能力的细胞系侵袭基底膜。Miapaca-2细胞被认为是一个高度转移细胞株(60),我们的结果支持这一观点,调节MMP-9表达式可以有效地控制人类胰腺癌细胞入侵和转移。

激活能降低炎症和粘连细胞的标记。我们的结果在Miapaca-2细胞显示 BCL-6抗炎通路是活跃和压制E-selectin、ICAM-1 VCAM-1, il - 1β、MCP-1 MMP-9。镇压VCAM-1 E-selectin,(36),而MCP-1(15特别是取决于离解BCL-6从 和随后的搬迁到相应的启动子。我们的研究结果表明,proadhesion分子E-selectin、ICAM-1 VCAM-1,促炎il - 1β和MCP-1,和prometastasis基因MMP-9是BCL-6调节基因在人类胰腺癌细胞。治疗BCL-6shRNA减毒GW501516-mediated抑制 全身的表达的分子,而治疗 成分减少了表达在mRNA水平无论GW501516治疗。E-selectin,ICAM-1,和VCAM-1在胰腺癌是重要的,他们参与细胞从原发肿瘤的超然和导致癌症扩散(61年),及其在胰腺腺癌与过度刺激肿瘤的生长,增加转移性能力,和潜在的肿瘤切除术术后生存(短62年]。il - 1β诱发MMP-9在其他细胞系表达(63年- - - - - -65年)和增强人类胰腺癌细胞的侵袭性66年]。单核细胞趋化蛋白1是由胰腺癌细胞响应 挑战和可能导致肿瘤相关巨噬细胞的积累67年)影响肿瘤入侵过程中的关键事件(68年]。总的来说,这些结果表明, 激活和随后的镇压proadhesion和pro-migratory基因通过BCL-6在胰腺癌的控制可能是有用的。

GW501516治疗也抑制了 提升入侵的基底膜胰腺导管细胞系Miapaca-2 BxPc-3。胰腺癌细胞是暂时性的表达BCL-6shRNA明显更多的入侵,而GW501516治疗减毒入侵潜力接近控制水平。相反,细胞是暂时性的表达 shRNA入侵大大小于控制细胞,GW501516治疗没有显著影响进一步降低入侵。我们假设细胞表达转录抑制因子的较低水平BCL-6更侵入性由于缺乏控制pro-migratory基因调控和蛋白质含量的增加MMP-9,而击倒 通过成分方法允许更大的人口不相联系的BCL-6这是用于抑制pro-migratory基因导致较低的入侵。虽然我们现在这里相当简化的机制,可能是更复杂的信号级联发生导致细胞入侵的抑制。在VSMCs,镇压MMP-9活动中影响 - - - - - -依赖的方式后 激活(23),事实上, 抑制MMP-9表达单核细胞通过前列腺素E2 -和cAMP-dependent机制(69年]。 是一个 目标基因VSMCs [70年PPAR],它是可能的β/δtgf -β途径实际上可以活跃在人类胰腺癌细胞。然而,我们的研究结果表明BCL-6和 在抑制pro-migratory扮演关键角色在mRNA水平和基因表达最终控制人类胰腺癌细胞入侵。

我们的观察表明,激活的 通过特定的受体激动剂降低了 全身的mRNA水平的基因被认为与人类胰腺癌细胞浸润和转移的规定,这种消极的监管也体现在蛋白质水平。此外,我们表明, 激活减少Miapaca-2通过基底膜和BxPc-3入侵,而且转录抑制因子BCL-6中起关键作用的途径(s)调节人类胰腺癌细胞入侵。这不是第一次PPAR催化剂已被证明负面影响胰腺癌细胞入侵,甚至进一步在活的有机体内研究使用这些小鼠移植细胞系可以提供更有用的洞察的潜在治疗使用 催化剂在胰腺癌的控制和监管。

利益冲突

所有作者声明在本研究没有利益冲突。

补充材料

在这项研究中使用的实时PCR引物列表。

  1. 补充材料

引用

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