文摘
的过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma (PPARγ)是hormone-activated核受体超家族的一员。PPARγ可以激活形形色色的代理商,如内生多不饱和脂肪酸,15-deoxy -前列腺素J2(15 d-pgj2),thiazolidinedione (TZD)药物。PPARγ诱导抗增殖、抗血管新生和prodifferentiation通路在一些组织类型,从而使它成为非常有用的差别的目标对这些基因的致癌作用。这些TZD-derived新颖的治疗药剂,单独或与其他抗癌药物结合,在培养转化相关有效的癌症治疗策略。证明使用噻唑烷二酮类药物抗肿瘤活性的各种实验癌症模型,两者兼而有之在体外和在活的有机体内通过影响细胞周期,诱导细胞分化和凋亡,以及通过抑制肿瘤血管生成。服用tzd的血管生成抑制机制包括直接抑制内皮细胞增殖和迁移,以及减少肿瘤细胞血管内皮生长因子的生产。在前列腺癌,PPARγ配体如troglitazone和15 d-pgj2也表明抑制肿瘤的生长。本文将关注当前PPAR的发现γ激活,针对前列腺癌形成以及PPAR的角色γ作为一个可能的抗癌治疗的选择。在这里,我们审查PPARγ作为抗肿瘤剂和总结PPAR的抗肿瘤的效应γ受体激动剂在前列腺癌。
1。介绍
androgen-dependent疾病,前列腺癌是男性癌症的主要原因之一,在全球范围内(1]。尽管大多数男性疾病的早期诊断,最终开发复发性和转移性形式的一个子集疾病(2]。传统chemopreventive措施如手术切除或放射治疗具有潜在的治疗局部疾病;然而,它显示有限的有效性(3]。另一方面,晚期前列腺癌预后不良有关。最初雄激素依赖性肿瘤生长。雄激素施加其影响通过雄激素受体(AR)的激活,激素核受体超家族的一员。在成熟的前列腺腺,基于“增大化现实”技术的调节基因的表达参与了细胞分裂和增殖的上皮细胞4]。60多年前,雄激素剥夺成立作为一种先进的治疗无法治愈的前列腺癌。雄激素消融是一种激素剥夺疗法在循环体内雄激素水平降低(3]。阻断雄激素刺激常常会导致部分或完全缓解;然而,随后的经常出现复发和疾病在几年内再度出现,在低分化,androgen-independent形式。此外,结果接受雄激素阻断疗法的发展更激进的形式独立于雄激素的前列腺癌的增长(3]。治疗最初的反应率高(70 - 80%);然而,几乎所有的患者复发和发展hormone-refractory前列腺癌(HRPC),导致增加的发病率和死亡(2]。因此,目前还没有有效的治疗这种androgen-independent形式的前列腺癌。结果,有一个伟大的兴趣确定更有效的治疗前列腺癌和替代治疗策略的选择(3]。最近的研究表明核激素受体PPAR的参与γ在前列腺癌的病理生理学及其潜在的发展提高抗癌策略。
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)属于核激素受体转录因子超家族,包括48个人工转录因子的活动是由直接绑定类固醇和甲状腺激素、维生素、脂质代谢产物和外源性物质(5,6]。PPARs函数作为transactivation因素二聚化类维生素a X受体(rxr)激活和绑定到特定响应元素(ppr)目标DNA的各种目标基因(7- - - - - -10]。PPRE由直接重复(DR) hexameric序列(AGGTCA),由一个或两个核苷酸(DR-1和DR-2元素)11]。不同的领域,例如DNA结合和配体结合transactivation域已确定,和这些领域影响的传导PPAR-induced响应。
PPARs亚科的三个不同的亚型:PPARα,PPARβ/δ,PPARγ。特别是,PPARγ扮演着一个重要的角色在脂质稳态的规定,脂肪形成,胰岛素抵抗,和发展的各种器官。除了建立代谢行为,PPARγ也被证明是在几种类型的人类癌症,包括乳腺癌、结肠、膀胱和前列腺癌。也建议在几个恶性肿瘤细胞诱导凋亡血统(12]。此外,PPAR丧失突变γ被发现在一些人类结肠癌和甲状腺癌(13]。在体外和在活的有机体内研究证明抗增殖和proapoptotic PPAR的行动γ15 d-pgj受体激动剂等2和thiazolidinediones噻唑烷二酮类)从而表明PPARγ可能是一种有前途的治疗癌症的治疗目标(11,14]。绑定PPAR激动剂配体γ触发一个构象改变吸引转录辅活化因子,包括类固醇受体辅激活(SRC)家族成员(5,15]。一旦激活,PPARγ二聚化类维生素a X受体和信号抗增殖、抗血管新生,在多个组织类型和prodifferentiation通路,从而使它成为非常有用的目标预防和减少致癌作用(图1)。合成PPARγ配体,早些时候已被用于治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的已被证明是潜在的候选人作为预防药物不仅也为治疗前列腺癌(16]。
的过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma已经在过去十年中研究的焦点,因为这个受体配体已成为有效的胰岛素增敏剂用于治疗II型糖尿病。水平的提高循环中游离脂肪酸和脂质积累nonadipose组织已经与胰岛素抵抗的发展。这种情况被PPAR改进γ配体,促进脂肪酸储存脂肪的仓库和规范的表达adipocyte-secreted激素对血糖稳态的影响。胰岛素抵抗是2型糖尿病的一个主要缺陷。合成PPARγ受体激动剂,噻唑烷二酮类),用于II型糖尿病治疗药物胰岛素增敏剂(17克服胰岛素抵抗在目标组织。PPARγ作为许多adipocyte-specific基因的转录激活因子参与脂质合成、脂类物质的处理和存储,增长监管、胰岛素信号,和adipokine生产。因此,PPARγ作为主要监管机构中扮演一个重要的角色在脂肪细胞的分化。Thiazolidinediones特点是降低胰岛素抵抗的能力,专门针对PPARγ已经提出调解活动,减缓胰岛素抵抗的发展(18]。
脂肪细胞的分化是一个高度管制的过程发生在成人从出生。脂肪组织是由脂肪细胞,在甘油三酸酯的形式储存能量并释放游离脂肪酸(19]。连同肌肉,脂肪组织是身体的能量平衡的主要监管机构。脂肪组织过度积累导致肥胖,而没有与lipodystrophic综合症有关。PPARγ脂肪组织中高度表达,其发展所必需的。在脂肪细胞的分化,从PPAR随之而来γ激活,许多基因的表达特定脂肪酸代谢诱导。事实上,功能ppr已确定在几个基因与脂肪细胞的分化,其中大多数参与脂质储存和代谢的控制。细胞增殖和分化被认为是互斥事件。然而,已经建立了一个亲密关系之间的细胞过程中脂肪细胞的分化程序。脂肪生成期间发生的早期事件的再入到细胞周期growth-arrested preadipocytes后激素诱导。经过几轮的克隆扩张,细胞再次逮捕扩散并接受终端脂肪细胞的分化。在脂肪细胞分化的早期阶段,增加E2F活动已被观察到。e2f转录因子,调节基因的表达参与DNA合成(20.]。因此,这些基因的表达,如细胞周期蛋白D1,原癌基因或细胞周期素E,增加脂肪形成的早期阶段(21]。
应该注意的是,新血管形成和脂肪生成是暂时和空间耦合过程在产前生活和他们继续相互地交流通过旁分泌信号系统在整个成年生活(22]。此外,Biscetti等人表明,PPAR的激活α和PPARγ导致内皮管形成一个内皮/间质细胞coculture化验。这种效应与血管生成细胞因子的生产增加血管内皮生长因子(VEGF)。新血管形成也发生在活的有机体内,当PPARα和PPARγ受体激动剂被用于小鼠角膜血管生成模型。得出结论,PPARα和PPARγ全身的血管生成与当地VEGF生产相关联。这些发现表明PPARα和PPARγ激活刺激neoangiogenesis通过VEGF-dependent机制。Neoangiogenesis是二型糖尿病的关键病理事件。PPAR的能力α和PPARγ受体激动剂诱导neoangiogenesis因此具有重要影响的临床和治疗II型糖尿病的管理(23]。因此,很明显,PPARγ可能导致protumorigenic过程诱导血管生成治疗II型糖尿病。然而,在本文中,我们将关注PPAR的抗癌作用γ在方面的预防前列腺癌。
PPARγ激活已经涉及抑制恶性肿瘤细胞的增殖等不同血统的脂肪肉瘤(24),乳腺腺癌(12),前列腺癌(25[],结直肠癌患者26非小细胞肺癌),(27),胰脏癌(28),膀胱癌细胞(29日),和胃癌细胞(30.]。几个临床试验已经开始服用tzd将头部和颈部癌症的预防或肺癌。一二期试验研究的有效性吡格列酮在预防头颈部癌症患者口腔黏膜白斑病显示,71%的人用吡格列酮治疗已经完全或部分反应,10%有稳定的疾病,19%有进步的疾病。同样,另一个临床试验评估chemopreventive效应吡格列酮的受试者患肺癌的风险目前招募参与者(31日]。尽管PPARγ催化剂已被证明在许多有助于抗癌作用在体外研究中,他们的进步为人类癌症的临床试验已经会见了有限的成功。我们将提供PPAR当前发现的概述γ激活和针对前列腺癌形成预防应用PPAR的尊重γ活化剂癌症化学预防策略(32]。需求有一个安全代理目标高风险条件如先前存在的上皮内瘤、高危前列腺癌的前兆。PPARγ有针对性的策略可以帮助来满足这种需求。因此,PPARγ可能被认为是一个重要的分子抗癌药物开发的目标。
2。PPARγ配体(人造和自然)
有各种各样的PPAR内源性配体γ如长链多不饱和脂肪酸,花生四烯酸代谢物源自环氧酶和脂氧合酶途径,派生组件和脂肪酸的氧化低密度脂蛋白(OxLDL)(例如,9-hydroxyoctadecadienoic酸和13-hydroxyoctadecadienoic酸)(33,34]。的抗糖尿病的thiazolidinedione (TZD)类药物包括troglitazone (TGZ),罗格列酮(BRL49653)、吡格列酮,ciglitazone是PPAR的合成配体γ。此外,nonthiazolidinedione衍生品,如2-cyano-3 12-dioxooleana-1, 9-dien-28-oic酸(CDDO) CDDO-imidazolide (CDDO-Im), gw - 7845, jtt - 501, krp - 297 l - 764406, mcc - 555 gw - 0072, gw - 0207也是PPAR的合成配体γ(33]。服用tzd大多数是PPAR的选择性γ在PPARα和PPARβ/δ亚型,但也有一些例外。Thiazolidinedione krp - 297是一个强有力的PPARγ受体激动剂和PPAR疲软α127受体激动剂(35]。的PPARγ小黑裙由13α螺旋和4-strandβ表,提供了一个大口袋里(1300),允许访问绑定到许多结构不同的配体(36]。PPAR的过程γ激活包括与热休克蛋白的交互以及细胞信号,改变PPAR的磷酸化状态γ和配体之间的相互作用的药理和生理起源。由配体激活是占主导地位的积极途径。激活后,PPARγ形式与RXR异质二聚体,然后绑定到特定的识别网站,过氧物酶体扩散国的反应元素(ppr)在目标基因和调节特定基因的转录34]。其他合成化合物作为配体包括非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),如消炎痛、布洛芬、氟芬那酸和非诺洛芬。此外,还有天然PPAR的内源性配体分子功能γ。其中,环戊烯酮15 d-pgj前列腺素2被发现是最有效的(37]。自然PPARγ配体,15 d-pgj2,激活PPARγ在人类的微摩尔的浓度在活的有机体内(38]。它已经表明,15 d-pgj2上调表达,转录活性和PPAR的dna结合活性γ。
除了合成配体,一些PPAR自然有效γ受体激动剂等几种药用植物saurufuran从Saururus对(三白草科),如白杨素和山柰酚类黄酮和酚类化合物乌拉尔甘草(蝶形花科)还发现了39,40]。研究相关的消费富含大豆饮食减少激素依赖性癌症的风险,包括前列腺癌(41,42]。染料木黄酮是一种前列腺癌预防植物化学的发现在大豆和豆制品的高水平。为了更好地理解背后的分子机制的有利影响染料木素对前列腺癌预防、DNA微阵列方法研究染料木素的影响在生理浓度范围在全球基因表达模式使用androgen-responsive癌细胞。微阵列分析进行androgen-responsive LNCaP人类前列腺癌细胞暴露于0,1,5日或25μ染料木素。多个细胞的浓度调制通路中重要的前列腺癌形成了。激素受体——(AR)介导的通路,特别是,染料木素似乎是调制的最低浓度。此外,李等人进行的在网上人类过氧物酶体筛查proliferator-activated receptor-gamma (hPPARγ)通过执行一个自动对接的研究有450类黄酮。3,6-dihydroxyflavone增加PPAR之间的绑定γ和类固醇受体coactivator-1 (SRC-1)约5倍。6-hydroxy组3的一个环,6-dihydroxyflavone参与氢键相互作用Tyr327的侧链,His449, Tyr473。与Leu330 b环形成一个疏水作用,Leu333, Val339 Ile341, Met364。因此,3,6-dihydroxyflavone可以被视为一种强有力的兴奋剂的hPPAR对人类前列腺癌细胞(细胞毒性影响43]。
目前,由于抗肿瘤和抗血管新生特性以及低毒性、TZD成员已经在临床试验中测试表达高水平的PPAR治疗人类癌症γ(44]。证据表明,troglitazone和ciglitazone块BH3 domain-mediated凋亡之间的交互bcl - 2 (b细胞白血病/淋巴瘤2)成员。此外,这些服用tzd促进细胞周期蛋白D1的退化和caspase-8-related FADD-like IL-l-converting通过proteasome-mediated的水解和酶(FLICE)抑制蛋白表达下调的基因表达前列腺特异性抗原基因表达通过抑制雄激素雄激素反应的激活启动子区域中的元素(45]。此外,在differentiation-mediated提出使用噻唑烷二酮类药物治疗各种人类癌与高水平的PPAR有关γ。尽管PPARγ参与分化和细胞代谢改变配体结合后,PPAR吗γ也被描述为PPAR独立影响γ受体激动剂。它已经表明,天然PPARγ配体15 d-pgj2抑制肿瘤坏死因子的分泌α(肿瘤坏死因子α刺激巨噬细胞)和白介素6细菌脂多糖和直接块我的活动κB激酶PPAR复杂γ通过抑制我独立的方式κB激酶。此外,它也被证明PPARγ独立于PPAR配体troglitazone抑制胆固醇的生物合成γ(46]。据报道,使用噻唑烷二酮类药物起到receptor-dependent以及receptor-independent作用[47]。服用TZD可以施加receptor-independent影响几个标准,包括(1)浓度需要观察TZD行动是远远大于EC报道50值;(2)服用tzd功效的等级次序(吡格列酮troglitazone > >罗格列酮)引出一个反应是已知的结合亲和力(EC逆50为PPAR值)γ;(3)影响发生在PPAR的缺失γ表达式或PPAR DNA结合元素(PPRE)基因启动子。receptor-independent影响报道的例子包括抑制炎症基因表达,修改能源和燃料的新陈代谢,抑制细胞增殖和诱导细胞毒性,线粒体功能的扰动。Receptor-independent服用tzd的影响也被报道在人类白血病细胞株(HL)。在HL-60细胞(48),troglitazone诱导细胞逮捕和随后的细胞死亡和原癌基因的差别与对这些c-myb,细胞周期蛋白D2表达式。因为这些基因在基因的启动子区域,缺乏PPRE不能直接被PPAR的影响γ介导的。类似的发现在人类嗜碱性的白血病细胞株(49)表明,独立于PPAR troglitazone抑制细胞生长γ通过细胞周期素E水平和减少hyperphosphorylation视网膜母细胞瘤的肿瘤抑制基因产品。此外,receptor-knockout研究直接证据表明服用tzd诱导的细胞毒性是PPAR的独立γ。在PPARγ(−−)和PPARγ(+ / +),老鼠胚胎干细胞抑制肿瘤生长的两个服用tzd troglitazone和ciglitazone PPAR独立的γ活动(50]。这些化合物阻止G1 / S过渡通过抑制翻译起始由于部分损耗造成的细胞内钙商店和激活PKR、磷酸化的激酶的α亚基真核起始因子2,因此呈现非活动(51]。
鑫等人第一次显示,服用tzd强有力的血管生成抑制剂在体外(52]。研究结果表明,PPARγ表达内皮细胞及其配体可以抑制内皮细胞增殖诱导生长因子或导致细胞凋亡在体外(52- - - - - -54]。此外,服用tzd抑制血管内皮生长因子(VEGF)和leptin-induced内皮细胞迁移(55]。然而,临床研究表明,服用tzd与monotherapeutic代理在很大程度上是无效的治疗前列腺癌(56]。因为癌细胞修改几个转导途径实现持续发展和生存57),应用程序的多个实现有效的治疗用药策略显得重要。这种策略授予协同抗增殖效果和/或允许使用较低的药物剂量,否则当作为单一疗法(不太有效58]。
此外,PPAR的激活γ吡格列酮导致逮捕的指数增长的成纤维细胞和SV40大t抗原转化脂肪细胞(59]。检查PPAR的属性γ在脂肪细胞表明它可能会选择性地调节PPARγ活动以一个类似的方式(5]。例如,PPARγ需要的表达adipocyte-specific脂肪酸结合蛋白aP2 [60]。在成熟的脂肪细胞,甚至在缺乏医药配体,PPARγ结合aP2启动子一起共激活剂蛋白(61年]。
据报道,结合螺旋12 (H12) PPAR的配体结合域γ需要完整的兴奋剂活动(62年]。此前,激活函数的稳定度2 (AF-2)表面被认为与激动的程度和transactivation。然而,这是观察到,PPAR结构相似γTZD完整受体激动剂罗格列酮(文迪雅)和吡格列酮(Actos)有不同的临床不良事件。这表明细微变化配体受体相互作用可以导致不同的药理反应这些代理。因此,重点已经转移到“选择性PPAR的发展γ调节器”或SPPARMs。SPPARMs是PPARγ调节器,表现出强大的胰岛素敏感活动但antiadipogenic II型糖尿病的动物模型(63年- - - - - -65年]。记者分析,部分受体激动剂显示减少转录活动,在II型糖尿病动物模型,他们证明了SPPARM表型。选择性转录辅活化因子的招聘涉及部分激动剂和SPPARM表现型。绑定的受体激动剂受体小黑裙)引发的结构性变化,促进阻遏分子的离解(例如,NCoR和SMRT)和激活蛋白质协会已知辅活化因子受体(66年,67年]。这些转录辅活化因子与受体结合复杂,修改局部染色质结构和招募目标基因启动子的转录机械(68年]。部分受体激动剂可以降低招聘的CBP (CREB-binding蛋白质)和SRC1 coactivator-1类固醇受体辅活化因子但保留与PGC1协会α(PPARgamma coactivator-1alpha) [69年]。的结构partial-agonist-bound PPARγ显示没有直接配体之间的相互作用和H1270年),支持这个想法,这结构特征是最大关键transactivation PPAR的效力γ。这些研究涉及的程度H12稳定程度的激动和转录成正比输出完整的受体激动剂(62年]。
在前列腺癌中,一些研究人员报道,替米沙坦,血管紧张素ⅱ受体,引起100年的早期细胞凋亡DNA碎片和治疗μ替米沙坦。这些发现表明,替米沙坦,这也是一个选择性PPARγ调制器,调解强有力的抗增殖作用通过PPAR对前列腺癌细胞γ途径。因此,替米沙坦可能是一个有效的目标为预防和治疗前列腺癌(71年),而可用的数据清楚地表明,PPARγ配体具有强大的抗增殖行动在多种肿瘤细胞。因此,部分受体激动剂可以选择性地调节PPARγ活动通过创建接口,以及定性定量影响共激活剂绑定。此外,辅阻遏物和辅活化因子界面重叠的表面受体(72年),部分激动也可能导致配体诱导一个中间被两类代数余子式构象。此外,部分受体激动剂可能全部transrepression活动(73年),从而提供了一个独特的PPAR的选择性调制机理γ活动。
此外,mcc - 555,一个独特的部分PPAR激动剂γ作为一种抗糖尿病药,抑制前列腺癌细胞的生长在体外和在活的有机体内(74年- - - - - -76年]。一些先前的报道表明,某些类型的PPARγ配体,其抗癌作用可能是PPAR独立的γ激活。例如,15 d-pgj2防止癌细胞扩散产生抑制作用都有或没有让PPARγ激活。在PPARγ15 d-pgj -indpendent机制,镇压活动2在NFκB-related报道基因表达,行动是通过共价修改关键在我半胱氨酸残基κB激酶,从而防止NF的核易位κB (77年]。此外,一些研究表明PPARγ服用tzd经典受体激动剂(如troglitazone)展览通过PPAR抗癌效果γ独立的途径和一些non-PPARγ目标,如细胞外signal-regulated激酶,c-Jun氨基蛋白激酶,p38和bcl - 2成员一直牵连(45,78年]。
在体外使用各种固体和血液肿瘤细胞株的研究表明,rwj - 241947抗增殖活动对前列腺癌细胞,最强的效果对androgen-independent曲泽前列腺癌细胞。rwj - 241947属于TZD家族,和它建立了一个抗糖尿病药II型糖尿病的动物模型。就像其他服用tzd, rwj PPAR - 241947结合γ和发挥转录活动。然而,PPAR的亲和力γ小于10%的罗格列酮。其转录特性是独一无二的,因为它可以作为全部或部分激动剂或拮抗剂,根据细胞类型或dna结合蛋白。rwj - 241947增加p21的表达细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂WAF1在曲泽,死去的细胞周期素E和诱导细胞凋亡细胞。另一方面,rwj - 241947增加钙粘蛋白和蛋白表达降低前列腺特异性抗原的表达下调的雄激素受体androgen-dependent LNCaP前列腺癌细胞。报告基因分析表明,这种PPARγ配体抑制雄激素雄激素受体的激活反应前列腺特异性抗原基因的元素。在活的有机体内治疗男性的米色/裸/ x连锁免疫缺陷(BNX小鼠rwj深刻- 241947抑制增长的曲泽前列腺癌异种移植与著名的细胞凋亡,以及纤维化,包括炎症和巨细胞反应在剩下的肿瘤组织76年]。
3所示。PPAR的影响γ配体对前列腺癌细胞的扩散
抑制细胞增殖可以通过规定发生在细胞周期和细胞凋亡3]。protooncogene产品原癌基因,细胞周期进程中发挥着重要作用,细胞凋亡。原癌基因蛋白是一个基本/ helix-loop-helix /亮氨酸拉链转录因子。它与麦克斯和结合特定E-box序列二聚在DNA和调节基因转录。此外,原癌基因调节多个基因产物的表达参与了细胞增殖和细胞凋亡。表达的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂p21和p27是由原癌基因表达下调(79年,80年]。CDK抑制剂阻断细胞周期的进展灭活细胞周期蛋白/ CDK复合物的形成,都是至关重要的,当包裹着E2F视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化。两种蛋白质,促进细胞增殖,细胞周期蛋白依赖性激酶4(到),和磷酸酶CDC25A也积极受原癌基因(80年,81年]。此外,原癌基因控制细胞凋亡调节蛋白的表达。proapoptotic蛋白的表达不好的恶性胶质瘤大鼠额叶皮层和伯灵顿已被证明是由原癌基因(82年]。Akinyeke和斯图尔特表明troglitazone不仅抑制前列腺癌细胞的生长,而且减少原癌基因蛋白表达(3]。这些结果表明,通过激活PPAR原癌基因表达的抑制作用γ促进前列腺癌细胞,恢复正常的前列腺细胞的表型特征。
PPARγ受体激动剂上调CDK抑制剂诱导细胞周期的逮捕。在G被捕1阶段通过PPARγ激活被描述在不同肿瘤细胞系(7]。p21和周期蛋白D1的表达变化可以减少视网膜母细胞瘤(Rb)的磷酸化蛋白,导致G1细胞周期阻滞。Troglitazone (TGZ)显示剂量和时间的抑制曲泽细胞MTT化验检查。此外,TGZ产生剂量依赖性细胞周期阻滞在G0/ G1曲泽细胞行通过增加曲泽细胞的分布到G0/ G1和sub-G1阶段(83年]。这些发现表明,PPARγ全身的生长抑制与G1阶段通过细胞周期阻滞细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的上调p21和p27和/或压迫的细胞周期蛋白D1的表情。
此外,调查PPAR的角色γ在人类前列腺癌细胞,一些配体不同的效力和选择性应用于细胞系DU145细胞的异常进行评估后连续使用药物进行治疗。Troglitazone引起这些细胞的生长抑制,与vehicle-treated相比细胞。减少发生在时间和剂量依赖性的方式,抑制了50%检测到7天,10μM浓度(84年]。此外,Yoshimura等人研究了PPAR的影响γ配体对细胞增殖在前列腺癌(PC)细胞株和调查troglitazone 15 d-pgj的抑制作用2在PC-derived细胞系使用MTT测定和赫斯特染色。这些PPAR -γ配体诱导的细胞生存能力与half-maximal浓度的增长抑制PC细胞系。此外,细胞计数天1、2和3显示显著抑制PPAR的影响γ配体在细胞增殖85年]。
坎贝尔等人研究了积极联系总脂肪摄入量和前列腺癌的风险增加的病例对照研究175例病例和233例对照(or = 1.8, 95% CI = 0.9 - -3.4) (86年,87年]。本研究调查的可能性γ生育酚(GT)可以诱导前列腺癌细胞生长在曲泽被捕通过脂肪酸代谢的调节。研究结果表明,GT治疗导致upregulation PPARγ蛋白表达在浓度低至5μM和继续影响PPAR的表达γ蛋白质在40μm .增长逮捕(40%)和upregulations PPARγ信使rna和蛋白质表达了与接触GT在6 h (88年]。此外,PPAR下游蛋白的表达γ途径也被检查。细胞周期蛋白D1,细胞周期素D3、bcl - 2和NFκB蛋白被发现是GT治疗后表达下调。这些数据表明,经济增长由GT遵循PPAR被捕γ端依赖机制(89年]。
此外,GSK-3β表达和NFκ在前列腺癌发展[B活动有重要作用90年]。调查PPAR的机制γagonist-induced前列腺癌细胞的生长抑制,作者调查了troglitazone对PPAR的表达的影响γ和GSK-3β、活动的NFκB,以及前列腺癌细胞的生长。Troglitazone诱导PPAR的表达γ曲泽细胞核的细胞,而不是LNCaP细胞。Troglitazone(约μM)抑制癌细胞增长伴随着细胞的诱导细胞周期阻滞在G0/ G1阶段,以浓度的方式增加凋亡细胞死亡。Troglitazone抑制GSK-3的组成型表达β和激活的NFκb的Cotreatment troglitazone GSK-3β抑制剂(AR-a014418)或GSK-3β核的抑制作用显著增强troglitazone NFκB活动和前列腺癌细胞的生长抑制和凋亡细胞死亡。这些结果表明,PPARγ兴奋剂,troglitazone,抑制前列腺癌细胞的生长通过NF的失活κ通过抑制GSK-3 Bβ表达式。
4所示。PPAR - - -的影响γ配体对前列腺癌细胞的凋亡
它已经表明,PPARγ受体激动剂诱导细胞凋亡。在神经胶质瘤细胞,梭鲈和同事(91年]描述的upregulation proapoptotic蛋白质伯灵顿和不良和功能作用的伯灵顿upregulation凋亡诱导的细胞死亡。调节表达式的坏和伯灵顿引起细胞凋亡的细胞色素C的释放和随后的激活效应还存在几个(92年]。符合这一点,PPARγ激活导致半胱天冬酶3活动增加(7]。多项研究表明,PPARγ激活导致前列腺癌细胞株的抑制增长,这是伴随着形态变化等突出扩大细胞质液泡(7]。提出了服用tzd表现出抗肿瘤凋亡的影响在人类前列腺癌(PC)细胞株。同样,药理脂肪酸合成酶抑制剂(FASN),代谢酶高表达的PC,诱导细胞凋亡在前列腺癌和其他癌症细胞。PPAR之间的正相关关系γ和FASN蛋白质在PC细胞系建立,以及服用tzd之间的合作和FASN阻滞剂在PC细胞生存能力和诱导细胞凋亡减少。得出结论,结合治疗服用tzd和FASN增强的抗肿瘤特性在androgen-dependent LNCaP和androgen-independent曲泽和du - 145细胞,与单一药物暴露(相比56]。
它也表明,抑癌基因PTEN(磷酸酶和tensin同族体染色体十)拥有PPRE启动子和PPARγ- - - - - -有针对性的基因(93年,94年]。PTEN编码的磷酸酶脱去磷酸激酶PI3K,使其失去活性。PI3K通过激活AKT激酶(也称为蛋白激酶B)抑制细胞凋亡。此外PPARγ半胱天冬酶反义寡核苷酸治疗导致显著的下降9活动,进一步证明proapoptotic PPAR的行动γ通过PTEN /半胱天冬酶机制。
暴露在troglitazone LNCaP可以诱导细胞凋亡,C4-2,曲泽前列腺癌细胞(3,95年]。服用tzd的能力,促进细胞凋亡和细胞周期阻滞似乎与改变蛋白质表达和活动相关的凋亡基因。ciglitazone曲泽和C4-2细胞,罗格列酮和吡格列酮的水平增加细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21 [96年]。服用tzd治疗也刺激的细胞周期蛋白D1和蛋白酶体降解β连环蛋白在人类前列腺癌的细胞(96年]。此外,研究表明,减少视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化和随后的失活(Rb)曲泽细胞暴露于ciglitazone。数据从Shiau等人表示,troglitazone曲泽细胞发生凋亡,减少抗凋亡蛋白bcl - 2和Bcl-xL的活动95年]。
5。PPAR的影响γ配体入侵/前列腺癌细胞的转移
癌症转移的过程包括从原始器官或部分癌细胞扩散到另一个不相邻器官或部分。PPARγ配体已经被证明能够影响内皮细胞增殖和迁移,从而调节血管生成(97年]。Annicotte等人表明,PPARγ活动是由组蛋白去乙酰酶抑制剂抑制(HDAC)和增强HDAC抑制剂的存在。钙粘蛋白是主要因素之一,抑制前列腺癌细胞的转移和入侵维护重要的上皮和信息附着力粘合连接处并且抑制癌症恶化所需epithelial-to-mesenchymal过渡。Downregulation钙粘蛋白的表达导致肿瘤形成(28,它已经被观察到发生在50%的前列腺癌。他们的观察表明,使用HDAC抑制剂和PPAR组合治疗γ受体激动剂可以抑制前列腺癌细胞的入侵在活的有机体内通过upregulation钙粘蛋白的表达(98年]。
组蛋白脱乙酰作用已经与转录沉默染色质的状态。HDAC抑制活性的天然或合成的化合物导致降级tumoral细胞的表型正常细胞或细胞凋亡在肿瘤细胞(99年]。大量研究表明,当包裹着PPAR HDAC3γPPAR的推动者γ有针对性的基因导致基因镇压。生物细胞系、mRNA和蛋白表达的细胞周期抑制剂p19 p21,和p27增加吡格列酮,丙戊酸,在更高程度上联合治疗。此外,细胞周期蛋白D1信使rna和蛋白质水平降低与吡格列酮在治疗单独或结合丙戊酸。
此外,HDAC抑制剂,如丙戊酸、丁酸钠(新西兰北岛周围),有一个协同效应与thiazolidinediones PPAR的激活γ有针对性的基因(One hundred.]。这表明cotreatment HDAC抑制剂和PPARγ受体激动剂强化逮捕的扩散效果,增加细胞凋亡,减少前列腺癌细胞的入侵潜力。
6。PPAR的影响γ配体对前列腺癌细胞的血管生成
血管生成是一个生理过程,包括从先前存在的毛细血管新血管的生长。特异表达异常血管生成能导致许多疾病如癌症、肥胖、关节炎和失明。血管生成是由众多的血管生成因子和介质。血管生成的主要中介,血管内皮生长因子(VEGF)诱导血管生成在缺血性或组织发炎,伤口愈合,风湿性关节炎,或糖尿病视网膜病变以及在致癌作用。
高浓度的PPARγ发现肿瘤内皮细胞和皮肤健康的内皮细胞,和PPAR吗γ激活能引起PPARγ表达在肿瘤内皮细胞(101年]。早先的研究已经表明,PPAR的激活γ服用tzd的抑制血管生成和新血管形成在体外和在活的有机体内和块从平滑肌细胞VEGF的释放。与这些数据一致,已经观察到leptin-induced内皮细胞迁移是必不可少的一代新船被PPAR抑制γ受体激动剂(7]。Interleukin-8 (IL8 / CXCL8)前列腺癌进展的关键效应,有助于抵抗标准的化疗药物。IL8属于ELR +科学家趋化因子亚科。它刺激血管生成和被描述为一个强有力的诱食剂引起的免疫细胞(2,102年- - - - - -104年]。像其它趋化因子,可以识别并结合G-protein-coupled受体,IL8行为通过两个受体,科学家受体1和2 (CXCR1-2)。IL8已被证明是参与前列腺癌进展。正常前列腺上皮细胞和组织产生少量的IL8,而从小学和前列腺癌细胞转移性肿瘤有较高水平的IL8产品(105年- - - - - -109年]。这种效果是由于NF的进步增加激活κB转录因子(110年)和关联到一个高依从性前列腺肿瘤细胞的内皮(111年]。在细胞水平,IL8促进过渡hormone-refractory前列腺癌的前列腺癌(HRPC)通过雄激素受体表达的诱导和激活状态。它刺激增殖,入侵,并通过CXCR2 HRPC细胞的趋化作用[112年]。IL8也参与生物细胞致瘤性(107年),这意味着这个因素可能代表一个新的分子前列腺癌治疗的目标。
还低氧诱导血管生成可以PPAR的目标γ配体在癌症治疗,即使的确切机制仍不清楚,需要进一步调查。作为肿瘤血管生成是一个至关重要的方面发展和转移,调制PPAR的血管生成γ配体将在未来贡献显著的临床效益前列腺癌治疗(97年]。
众所周知,血管生成中起着重要的作用在脑缺血的病理生理学和肿瘤疾病,特别是癌症。15 d-pgj2参与血管生成调节介质包括血管内皮生长因子,因此参与血管形成的血管生成。15 d-pgj2通过抑制促炎酶和细胞因子抑制血管生成,同时也通过诱导血红素oxygenase-1刺激血管生成,血管内皮一氧化氮合酶和低氧诱导因子- 1α(33]。
7所示。Chemopreventive PPAR的影响γ配体在前列腺癌小鼠模型
相当大的兴趣一直专注于服用tzd作为潜在chemopreventive代理在肿瘤学,鼓励对这些药物的潜在的抗癌作用在几个在体外实验模型。有趣的结果从动物模型研究和试点取得了临床试验。
日本久保田公司等人了在活的有机体内曲泽治疗肿瘤生长在男性BNX三重免疫缺陷小鼠口服troglitazone(500毫克/公斤/天)产生显著抑制肿瘤生长的)。然而,唯一客观的副作用troglitazone在小鼠血清转氨酶的升高。短期的文化四个手术获得人类前列腺癌肿瘤troglitazone (10 microM 4天)产生显著和肿瘤细胞的选择性坏死(约60%),但不是邻正常前列腺细胞。总的来说,这些结果表明,troglitazone可能是一个有用的代理治疗前列腺癌的治疗,特别是在疾病负担较低的设置(25]。
此外,troglitazone对积极的表现出一种强大的抗增殖作用,androgen-independent曲泽前列腺癌细胞,两者兼而有之在体外和在活的有机体内使用小鼠模型。四十岁男性BNXν/ν裸体小鼠在8周的年龄被用于实验。曲泽0.1毫升的基底膜基质细胞皮下注入双边的每个鼠标,形成两个肿瘤/鼠标。肿瘤的组织学分析处理troglitazone透露细胞学细胞凋亡的变化包括核和胞质收缩核碎片的形成和凋亡。为了确定是否显著影响曲泽通过激活PPAR troglitazone是介导γ作者还对其他PPARγ配体,如BRL49653 15 dpgj2 ciglitizone,消炎痛前列腺癌症细胞系。比troglitazone BRL49653更强有力的抑制增长。此外,15 dpgj2troglitazone有着相似的力量,和其他两个配体的略低于troglitazone当治疗对曲泽细胞(25]。服用tzd罗格列酮和troglitazone也减少LNCaP增长和曲泽肿瘤裸鼠异种移植模型(25,96年,101年]。
PPARγ已经被绑定已被证明能够促进p53表达,NF吗κB-responsive元素,位于p53的启动子区域17,113年]。玉等人最近的工作涉及PPAR的抑制作用γ在hepatocarcinogenesis [114年,115年]。在这种情况下,动物模型被用于基因切除PPARγ在一个等位基因(PPAR表达式γ+ /−),PPAR下降γ表达,但不是致命的总PPAR在胚胎发生中观察到γ击倒(PPARγ−−/)的老鼠35,36]。使用diethylnitrosamine (DEN)诱导肝癌细胞(HCC)模型,作者显示激活的PPARγ罗格列酮PPAR阻止了肿瘤的发展γ野生型(PPARγ+ / +)同窝出生的,而没有改变PPAR的肿瘤形成γ+ /−老鼠。底层机制,阐明作者转导人类肝癌细胞株Hep3B PPARγ表达腺病毒。在这些转导细胞,PPARγ超表达诱导G2 / M逮捕和细胞凋亡,由外在(Fas和肿瘤坏死因子α还存在)和内在(3、7、9,和PARP)通路。细胞周期阻滞和细胞死亡都增强应对rosiglitazone-mediated PPARγ激活(116年- - - - - -118年]。
据报道,人类前列腺肿瘤的大部分(40%)携带PPAR的半合子的删除γ基因。这些发现表明PPAR的功能作用γ作为一个肿瘤抑制基因。塞斯等人得出的结论是,两半合PPAR的删除γ也没有完整的PPAR消融α影响前列腺癌的发展。为了阐明PPAR的机制γ信号在肿瘤发展,株小鼠丧失突变PPAR的定义γ生成的基因。老鼠缺乏PPARγ基因去世在子宫内而杂合子是可行的119年]。
8。与PPAR正在进行临床试验γ受体激动剂
cs - 7017,第一三共制药化合物,是一种口服PPARγ受体激动剂目前正在一个单臂阶段我评价32,120年先进的转移性癌症。一个单臂联合治疗I / II期临床试验采用紫杉烷和cs - 7017,未分化甲状腺癌,(NCT00603941)也在进步。有两个最近完成了单臂花絮白斑逆转期临床试验,一个使用罗格列酮和其他使用吡格列酮(121年]。吡格列酮的临床试验显示,大多数病人黏膜白斑病逆转,和一个与吡格列酮在黏膜白斑病患者随机二期临床试验计划(122年]。这些正在进行的或最近完成了研究显示相当大的兴趣与PPAR的临床研究γ受体激动剂治疗药物。
百里香醌,活性成分分离黑种草,发现诱导PPAR的活动γ和PPAR -β/δ在MCF-7乳腺癌细胞123年,124年]。PPARγ已被大量研究报道在抗癌机制发挥重要作用。利用分子对接分析,百里香醌被证明与七极性残留物和六个非极性PPAR的残留物γ受体(124年]。Thymoquinone-induced MCF-7细胞凋亡和减少幸存的水平可以通过与GW9662孵化,一种不可逆转的PPARγ抑制剂,表明PPAR的参与γ百里香醌的抗癌活动(活动124年]。
最近,PPAR的临床评估γ前列腺癌患者的受体激动剂。在二期临床研究中,组织学证实晚期前列腺癌患者没有任何症状转移性疾病的治疗与troglitazone(每天800毫克口服)和显示,延长稳定的前列腺特异性抗原(PSA)的浓度,表明疾病稳定。一个病人表现出显著的降低PSA浓度几乎无法觉察的数量(84年]。在索引的情况下,75岁的神秘复发患者前列腺癌显示减少PSA与troglitazone口服治疗后(600 - 800毫克每天1.5年)(125年]。Segawa和同事(126年)分析了203名患者,发现PPAR的前列腺组织γ免疫反应性明显高于前列腺癌和前列腺上皮内瘤变患者比男性良性前列腺增生和前列腺的健康。总之,PPARγ表达式是调节在前列腺癌和PPAR的感应γ活动提供了一个额外的治疗选择的治疗前列腺癌在不久的将来。
总之,许多早期的研究表明,服用tzd抑制人类前列腺癌细胞的增长在体外和在活的有机体内(38]。两个临床试验治疗TZD troglitazone减缓前列腺癌的发展在患者(84年,125年服用tzd]表明可作为前列腺癌的有效治疗药物。
9。结论和未来的角度
近十年已经过去了自从第一PPAR亚型识别。从那时起,激烈的研究导致了发展的临床方法和合成核激素受体配体,而其中一些正在进行临床试验。等抗肿瘤的效应诱导细胞凋亡和分化有被描述为配体激活的PPAR的结果γ这两个在体外和在活的有机体内。
PPAR的机制γ受体激动剂促进癌细胞凋亡仍有待阐明。最初几个临床试验使用由PPAR anti-neoplastic效应γ显示冲突的结果。一方面,一些研究表明与PPAR有利影响γ配体治疗(42,43,80年];然而,一些其他的研究不能检测重大anti-neoplastic PPAR的影响γ受体激动剂,镇压对肿瘤生长的影响仍然有限(127年- - - - - -129年]。另一项批评是,药物浓度对人类的研究中并没有被确定。此外,PPAR治疗γ受体激动剂可能有效预防肿瘤的发展或可能是成功的治疗巨大肿瘤的生长,如果结合已知的化疗和放疗7]。
显然,危险分层和这些代理具体的针对上皮内肿瘤条件在未来将是重要的测试这些有前途的化学预防药物。抗增殖,prodifferentiation PPAR的影响γ活化剂噻唑烷二酮类)表明这些化合物可能有助于减缓未分化的肿瘤细胞的扩散。前列腺癌表达丰富和PPAR的本构水平更高γ比正常的前列腺细胞并抑制PPAR的配体激活γ(130年]。这些发现对PPAR的应用产生重大影响γ受体激动剂作为潜在的治疗或预防的代理将多余的正常组织而作用于恶性或癌变前的组织。预计PPARγ配体不仅将提供有用的机械的路径信息,打开一个新时代的前列腺癌患者的治疗选项。
确认
这项工作是支持由新加坡国立医学研究理事会(格兰特r - 713 - 000 - 124 - 213),国家肾脏基金会(格兰特r - 713 - 000 - 138 - 592)和癌症新加坡科学研究所实验治疗我计划(批准r - 713 - 001 - 011 - 271) a·p·库马尔。由约翰·a·p·库马尔还支持从西澳大利亚癌症委员会奖学金2012年诺特癌症。g·塞提是新加坡国立大学的学术研究基金的赠款支持(r - 184 - 000 - 207 - 112)和新加坡国立医学研究理事会(r - 184 - 000 - 211 - 213)。