文摘
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是最常见的初始的肥胖和胰岛素抵抗。不间断的肝脂质积累最终往往会导致脂肪肝和肝硬化。胰岛素抵抗是2型糖尿病的特点之一。几种类型的治疗曾对2型糖尿病的改善非酒精性脂肪肝。频繁的治疗改善胰岛素敏感性是使用thiazolidinediones (TZD)核受体激活,过氧物酶体扩散者激活受体γ(Pparγ)。虽然服用tzd被证明是非常有效的促进胰岛素敏感性,其行动Pparγ复杂的,特别是在非酒精性脂肪肝。根据不同的模型的研究,Pparγ体现有益的和不受欢迎的对非酒精性脂肪肝的影响。本文将关注当前的知识Pparγ对非酒精性脂肪肝及其影响。
1。介绍
肝脂肪变性不过度饮酒,称为非酒精性脂肪肝病(NAFLD),通常与肥胖和胰岛素抵抗相关(1,2]。非酒精性脂肪肝的影响一般人群发病率及其与肥胖和2型糖尿病的流行3]。肝脂肪变性的代谢途径主要包括增强nonesterified脂肪酸从脂肪组织释放,增加新创脂肪生成,减少氧化和减少VLDL出口(4,5]。在肝脏脂肪变性的特征是一个大胞浆内脂滴或明确的水滴取代细胞核细胞外围(6]。肝脂类的积累可能是由于外围脂肪酸升高,新创脂肪生成和有缺陷的载脂蛋白合成7,8]。肝脂肪变性的发展通常会导致肝脏炎症或肝病,如果不加以控制,会加重肝纤维化和肝硬化(9]。一些小鼠模型被用来阐明脂肪肝疾病的机制(10,11]。研究非酒精性脂肪肝的大部分已经通过高脂肪饮食或methionine-choline-deficient饮食管理,使用基因leptin-deficient (ob / ob)或leptin-receptor-deficient (db / db)小鼠模型12]。这些模型表现出胰岛素抵抗是NAFLD后遗症之一(13]。增加胰岛素分泌已经直接与脂肪肝的发展(14]。用于胰岛素抵抗的治疗经常服用tzd包括政府对核受体受体激动剂过氧物酶体扩散者激活受体γ(Pparγ)[15]。然而,研究表明,服用tzd也表现出有害的副作用,保证他们的退出市场16]。感兴趣的,有选择性的Pparγ调节器(SPPARMs)没有最近证实,使用噻唑烷二酮类药物的不良影响(17,18]。自非酒精性脂肪肝往往导致胰岛素抵抗,本文着重于之间的关系Pparγ和非酒精性脂肪肝。
2。- ppar(Ppar)
Pparγ是配体依赖性转录因子核受体超家族的成员(19在脂肪细胞表达的高度20.,21),在改善葡萄糖体内平衡和脂肪细胞的分化过程中发挥作用(22]。它增加胰岛素敏感性通过上调葡萄糖转运蛋白4 (Glut4)[23]。Pparγ也增强了转录因子脂肪细胞的决心和differentiation-dependent因子1 (Add1)和固醇调节元件结合蛋白1 (Srebp1),导致脂肪生成的基因的表达,如脂肪酸合酶(Fas)[24]。Pparγ表示为两个主要的亚型,γ1和γ2,来自同一个基因替代促进剂的使用和RNA拼接25]。两种亚型可以刺激脂肪生成当了成纤维细胞(26]。脂肪细胞治疗Pparγ配体、TZD、刺激的表达解偶联蛋白2 (Ucp2),从而增加能量消耗27]。脂肪组织中的另一个服用tzd的作用机制,是上调表达的活化蛋白激酶(Ampk),增加脂肪酸氧化而减少脂肪生成的差别,通过对这些基因Srebp-1c和碳水化合物反应元件结合蛋白(Chrebp)[28]。肝的upregulationPparγ经常被观察到在老鼠喂食高脂肪的饮食29日]。此外,肝脏特定的删除Pparγ在小鼠体内建立了非酒精性脂肪肝的发展作为prosteatotic因素(30.]。重要的是,Pparγ服用tzd激活,促进流出肝脏和肌肉的游离脂肪酸,同时增加脂肪量,因此改善胰岛素敏感性(31日]。因此,upregulation是否Pparγ导致脂肪变性,反之亦然仍不清楚。
3所示。的影响Ppar变异在非酒精性脂肪肝的发展
变异的Pparγ已报告基因在人类基因分型研究发现影响肝脂肪变性。首次报道日本人有多态性的过氧物酶体扩散者激活受体γ共激活剂1α(Pparγc1a)基因32]。T等位基因的多态性rs2290602发现患者非酒精性脂肪变性,进一步证实了定量实时聚合酶链反应(32]。此外,单核苷酸多态性(snp)在C161T基因型Pparγ基因中发现中国人口有关非酒精性脂肪肝可能通过脂联素通路(33]。此外,在Pro12Ala变体Pparγ与非酒精性脂肪肝的发病机制相关基因被发现在印度,中国和北美军团,但不是在德国和意大利军团(34- - - - - -38]。综上所述,多态性Pparγ基因可能有助于识别高危个体,非酒精性脂肪肝,但不应该认为是疾病的主要因素。
4所示。的作用Ppar在肝脂肪变性的发展
的行动方式Pparγ肝脏是促进脂肪肝胰岛素敏感性,但随之而来的发展。高脂肪饮食喂养小鼠肝脂肪变性和增加了发展Pparγ表达式[39]。这可能是由于抑制营地反应元件结合蛋白(分子)水平,上游的监管机构Pparγ在高脂肪饮食喂养小鼠(39]。在肝超表达研究中,玉等人表明Pparγ1导致脂肪形成的肝脂肪变性(40]。这个小组使用了Pparα删除(Pparαko)小鼠模型,然后给老鼠注射腺病毒overexpressingPparγ1(40]。他们显示肝超表达的Pparγ1诱导的肝脏脂肪细胞特定的基因表达模式Pparαko小鼠(40]。因此,他们建议过剩Pparγ活动会导致脂肪形成的肝脂肪变性的发展(40]。此外,肝adenoviral超表达的Pparγ2在精益小鼠肝脏甘油三酯含量增加,诱发高血压(41]。这个事件被报道涉及的目标Pparγ,脂肪特定蛋白质27 (Fsp27) [42),其行为在肝脏(传入迷走神经信号41]。在肝脏特定Pparγ删除研究Gavrilova等人报道,/ ZIP / f - 1鼠标模型,发展严重lipoatrophic糖尿病,表现出衰减肝脂肪变性,但妥协甘油三酯间隙(43]。同一组还表明,肝脏Pparγ对的影响至关重要Pparγ受体激动剂罗格列酮,改善糖代谢(43]。Moran-Salvador等人报道,肝细胞特定的删除Pparγ小鼠保护高脂肪饮食喂养小鼠脂质积累的,因此,进一步涉及其在肝脂肪变性的发展(30.]。他们也显示Pparγ在枯氏细胞可能不会参与肝脂肪变性的发展(30.]。此外,小鼠模型的血脂异常显示,肝Pparγ2upregulation诱导肝新创脂肪生成(44]。张等人吃西式饮食的老鼠表达人类载脂蛋白B和缺乏褐色脂肪组织(飞机观测/ BATless) (44]。这些老鼠肥胖、胰岛素抵抗和有肝脂肪变性44]。他们表明,肝Pparγ2表达增加是由于利率升高通过的upregulation脂肪生成新创脂肪生成的基因Fas和乙酰辅酶a羧化酶(Acc)[44]。综上所述,这些研究强烈暗示Pparγ在肝脂肪变性的发展。
5。的作用Ppar在减少肝脂肪变性
饮食诱导肝纤维化小鼠模型,用罗格列酮治疗或与腺病毒overexpressing管理Pparγ被证明改善肝脂肪变性(45,46]。老鼠methionine-choline-deficient (MCD)饮食发展严重肝脂肪变性、炎症和纤维化的差别,对这些基因Pparγ水平(45]。与此同时,老鼠,吃同样的食物补充与罗格列酮保护的不利影响MCD饮食(45]。保护从营养fibrosing肝病Pparγ可能是由于抑制肝星状细胞激活的肝纤维化的主要原因(45]。同样,肝adenoviral超表达的Pparγ肝病MCD饮食小鼠引起保护纤维(46]。这可以解释为基因upregulation脂联素(adipoQ)和hemeoxygenase 1 (Hmox1等炎症标记物的差别)和对这些肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)和白介素6 (il - 6)[46]。在模型中涉及酒精的肝脂肪变性,老鼠被喂食乙醇后,显示改善的肝脂肪变性后管理罗格列酮由于肝脏脂肪酸氧化的刺激(47]。此外,长埃文斯老鼠,表现出温和的肥胖和胰岛素抵抗,被给予罗格列酮和随后改善肝脂肪变性可调制的Sirtuin蛋白6 (Sirt6)和它的目标基因Pparγc1a,forkhead盒蛋白O1群(Foxo1)、肝脏激酶B1 (Lkb1)和5′腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(Ampk)[48]。在体外实验,证实了的功能Sirt6通过使用游离脂肪酸刺激小鼠肝细胞细胞系,AML 12,也显示保护从罗格列酮治疗后肝脂肪变性48]。同样,Sprague-Dawley给老鼠喂食高蔗糖和高脂肪饮食显示改善的肝脂肪变性与罗格列酮治疗后(49]。这些老鼠的肝脏甘油三酯下降可能是由于影响Pparγ受体激动剂在增加血清脂联素和脂肪酸氧化的upregulation基因,肉毒碱棕榈酰转移酶1 (Cpt1)和酰基辅酶氧化酶(华)[49]。此外,限制蛋氨酸饮食(先生)F344大鼠调节肝Pparγ表达,改善胰岛素敏感性,增加脂肪酸氧化(50- - - - - -52]。总的来说,这些组数据表明Pparγ改善肝脂肪变性由于增加脂肪酸氧化。
6。选择性的发展Ppar调节器(SPPARMS)
虽然Pparγ受体激动剂直接行动,改善胰岛素敏感性,这条线的治疗也有不良的副作用。例如,据报道,罗格列酮减少小鼠骨量(53]。此外,老鼠肥胖和糖尿病患者服用tzd开发治疗后肝脂肪变性(54]。最近的荟萃分析表明,吡格列酮与2型糖尿病患者膀胱癌症风险增加(55]。SPPARMS的发展可能会减少这些负面影响。修改的Pparγ配体显示直接对胰岛素敏感性的影响但不是在脂肪生成56,57]。的化学性质不同的配体的配位体FMOC-L-LeucinePparγ,据报道,改善胰岛素敏感性,但没有影响肝脏脂质代谢在吗db / db老鼠(58]。替米沙坦,一个充当血管紧张素受体阻滞剂Pparγ配体,增强胰岛素敏感性和降低体脂含量高脂肪饮食喂养小鼠(59]。一种合成Pparγ配体、nTZDpa改善空腹高血糖和高胰岛素血症,导致体重增加和减少高脂肪饮食喂养小鼠脂肪组织大小(60]。此外,使用基因筛查结果确定N-acetylfarnesylcysteine (AFC)的全部和部分激动剂Pparγ(61年]。复合调节Pparγ受体激动剂目标基因脂肪differentiation-related蛋白(Adrp),angiopoietin-related蛋白4 (Angptl4),adipoq,但只是部分激动剂脂肪细胞脂肪酸结合蛋白2 (ap2)[61年]。亚足联还改善葡萄糖体内平衡和减少脂肪组织炎症和扩张食源性肥胖老鼠(61年]。此外,合成Pparγ拮抗剂,sr - 202的表达下降Pparγ目标基因和促进胰岛素敏感性以及在食源性肥胖老鼠ob / ob老鼠(62年]。此外,部分PparγINT131受体激动剂,旨在减轻胰岛素敏感性同时最小化thiazolidinediones[的副作用63年]。据报道,人类INT131降低空腹血糖和胰岛素敏感性增加db / db和饮食诱导肥胖小鼠(64年,65年]。综上所述,近期数据的使用SPPARMS维持的影响Pparγ作为胰岛素敏化剂但与降低风险的不良影响。
7所示。结论
与周围所有这些数据的影响Pparγ对非酒精性脂肪肝的发展和改善胰岛素敏感性在几个模型,它仍然是不确凿的核受体是否有益或有害的。因此,进一步的调查是必要的阐明特定构象的影响和核受体及其配体之间的结构差异。的出现SPPARMS指向具体的方向的发展引发的理想效果Pparγ激活。
利益冲突
作者报告没有利益冲突。
承认
作者要感谢卡门·e·Perrone博士在论文准备工作有益的讨论。