文摘
大肠癌是最常见的癌症之一。膳食脂肪摄入是结直肠癌的主要危险因素。一些核激素受体发挥着重要的作用在调节体内平衡营养代谢和能量。在这些受体,特别注意都集中在过氧物酶体的作用proliferator-activated受体(PPARs)在结直肠癌,因为PPARs参与脂质和碳水化合物代谢的监管。PPARs ligand-activated细胞内转录因子。的PPAR亚科包括三个亚型名为PPAR由不同的基因编码α,PPARβ/δ,PPARγ。PPARγ是最广泛研究PPARs亚型。尽管许多研究人员研究了PPARs在结肠直肠癌的表达和临床意义,仍有许多争论PPARs在大肠癌的作用。最近的进展,了解PPARs在结直肠癌中的作用进行了总结。
1。介绍
大肠癌是最常见的癌症之一。其发病率似乎越来越多,尤其是在发达国家(1- - - - - -3]。结直肠致癌作用的结果失去正常的监管途径参与细胞增殖和细胞死亡。尤其是分子改变的多种途径包括Wnt(无翼型)/腺瘤息肉病杆菌(APC), cyclooxygenase-2 (cox - 2)和Ras扮演着重要的角色在大肠癌进展。最近新化疗药物的开发进展有所改善结直肠癌患者的预后(4]。然而,对于大多数晚期大肠癌的患者来说,仍然是难以实现完全缓解,尤其是手术或化疗。因此,巨大的努力已经对确定新的药物靶点对大肠癌的预防和治疗。
的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)属于核激素受体超家族的成员包括类固醇受体,类维生素a、维生素D,和甲状腺激素(5]。PPARs收到了调查人员的注意对学习感兴趣的细胞内途径控制信号转导和基因转录自1990年发现。PPARs的名字是源自其财产扩散过氧化物酶体在啮齿动物肝脏,PPAR的地方α起主要的作用。然而,没有一个PPARs可能导致过氧物酶体增殖在人类6]。PPARs代谢监管机构参与葡萄糖和脂质稳态的调节。Ligand-activated PPAR形成异质二聚体类维生素a的X受体(RXR)并结合PPAR响应元素(PPRE)众多目标基因的转录调节(7,8]。目标基因参与细胞分化、增殖、免疫/炎症反应和脂质代谢。PPAR PPAR等亚由三名成员α,PPARβ/δ,PPARγ。PPAR亚型包括激活域(A / B), dna结合域(C),铰链区(D)和配体结合域(E),每个子类型有不同的特征,总结了图1。PPARα褐色脂肪组织中表达,肝、肾、心脏、骨骼肌和肠上皮细胞。配体的PPARα是一类,白三烯B4,等等。PPARα参与过氧物酶体增殖,脂质分解代谢,降脂效果,抗炎,角化细胞分化和增殖,皮肤伤口愈合。PPARβ/δ广泛表达,参与胆固醇逆向运输、细胞增殖、细胞凋亡等。PPARγ在脂肪组织表达、结肠癌、免疫系统、造血细胞和视网膜。PPARγ参与脂质合成代谢、脂肪细胞的分化、控制炎症,巨噬细胞成熟、胚胎植入,和分子的目标治疗糖尿病药thiazolidinediones(了9])。现在的三个PPARs确认,PPARγ代表了最有前途的目标的许多报道暗示这个分子在癌症细胞生长。
2。PPAR的作用α在结肠直肠癌
虽然procarcinogenic PPAR的影响α在啮齿动物肝癌明显,PPAR的角色所知甚少α在人类结肠直肠癌。先前的研究表明,PPAR的激活α由外生受体激动剂引起的抑制肿瘤细胞生长在大肠癌细胞系来源于10]。然而,没有证据表明PPARα表达式是高架在人类癌症。最近的研究表明,阿司匹林和其他非甾体类抗炎药物减少相对患结肠直肠癌的风险(11,12]。考克斯的产品活动,参与致癌作用[13- - - - - -15]。cox - 2不是表达在大多数正常组织,而是由炎性因子在刺激诱导,且致癌基因,生长因子,致癌物质,和肿瘤促进剂(16- - - - - -21]。cox - 2的过度表达有助于大肠癌致癌作用通过促进恶性肿瘤细胞的侵袭性,抑制细胞凋亡,并支持血管生成(22- - - - - -24]。此外,人类结直肠癌患者cox - 2阳性肿瘤表现出明显比阴性cox - 2与肿瘤预后差(25]。最近表明,胆汁酸,特别是二次胆汁酸如后胆酸和鹅去氧胆酸,可以刺激细胞增殖(26和作为结肠肿瘤促进剂在致癌作用27,28]。先前的报道表明,内生胆汁酸是核受体配体如farnesoid X受体(FXR),孕烷X受体(PXR)和维生素D受体(VDR) [29日- - - - - -32]。最近的一项研究报道,胆汁酸也诱导PPAR的表达α基因通过激活FXR并导致cox - 2的表达导致大肠癌致癌作用(33]。这些数据表明,PPARα有肿瘤促进活动。
有一个越来越重要的化疗对恶性结肠癌。然而,抵抗抗癌药物仍然是一个主要障碍在结直肠癌患者化疗的失败。通等人证明了PPAR的表达下降α对hydroxycamptothecin产生了耐药性,拓扑异构酶的抑制剂我34]。因此,他们建议增加PPAR的表达式α必须克服hydroxycamptothecin阻力,尽管其原因并不明确。
3所示。PPAR的作用γ在结肠直肠癌
的PPARγ核受体的配体依赖性转录因子是总科(35,36)和表达在多种恶性肿瘤组织包括前列腺癌、乳腺癌和结肠癌(37- - - - - -41]。激活后,PPARγ异质二聚体形式和RXR调解转录激活绑定到PPRE [7,8]。在非活动状态,各种辅阻遏物分子与PPAR的协会γ(例如,核受体辅阻遏物或沉默中介类维生素a受体和甲状腺激素受体)阻止这个复杂的绑定到DNA。PPAR的转录transactivationγ,招聘辅活化因子(例如,CCAAT / enhancer-binding蛋白质、环磷酸腺苷response-element-binding蛋白质,类固醇受体coactivator-1, receptor-interacting蛋白140,PPARγcoactivator-1, PPARγ结合蛋白)需要更换若异质二聚体的复杂。通过基因组转录transrepression发生独立的机制,通过异质二聚体的物理协会调解与其他激活转录因子(统计,NF -κB, AP-1)从而阻碍其功能(了42])。PPARγ已经知道与炎症、免疫反应,和一些障碍的发病机制包括肥胖、动脉粥样硬化、癌症等等(43]。有自然PPAR的配体γ长链多不饱和脂肪酸、二十烷类,组件的氧化低密度脂蛋白(oxLDL) [44),氧化烷基磷脂。前列腺素J2导数,15 d-pgj2是最有效的内源性配体PPAR吗γ受体。糖尿病thiazolidinedione (TZD)类药物包括troglitazone、罗格列酮、吡格列酮和ciglitazone是PPAR合成配体γ(44]。最近的研究集中在PPAR的效果γ配体作为抗癌药物。然而,仍然有争论PPAR的抗肿瘤活性γ受体激动剂。因此,本文描述了PPAR的角色γ在结直肠癌和其详细机制阐明直到现在。
3.1。PPAR的作用γ作为一个肿瘤抑制结直肠癌
几项研究已经集中在假定的协会之间的各种各样的多态性和PPAR的突变γ基因和癌症的发生。是描述4体细胞PPARγ基因突变导致减少其功能发生零星的结肠癌(55年45]。然而,Ikezoe et al。46]分析了397份临床样本和细胞系包括结肠癌、乳腺癌和肺癌PPAR的突变γ基因和显示PPAR的缺失γ基因突变。这些数据表明,PPARγ在癌症突变可能发生,但他们是罕见的。
已经有大量积累合成PPAR的实验数据支持γ配体以及15 d-pgj2诱导细胞凋亡在几种类型的癌细胞41,43]。尽管越来越多的证据证实PPARγ受体激动剂诱导癌细胞的增长被逮捕,被PPAR生长抑制的分子机制γ受体激动剂并没有很好的理解和复杂。本文描述了一些分子机制的PPAR的抗癌活性γ(表1和图2)如下。
3.1.1。抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡
(1)Upregulation PTEN
磷酸酶和Tensin同族体(PTEN)肿瘤抑制基因调节几个细胞功能,包括细胞迁移、生存和扩散通过抑制磷脂酰肌醇3-kinase (PI-3K)介导的信号级联74年]。先前的研究已经表明罗格列酮,PPAR的合成配体γ,移植Caco2结直肠癌细胞中PTEN的表达(47]。戴秉国等人也显示,用罗格列酮治疗结肠癌细胞刺激肿瘤抑制基因PTEN的表达。这种效应可能是通过绑定PPAR介导的γ在PPRE PTEN启动子(48]。PI-3K / Akt通路的抑制PTEN表达的增加被认为是PPAR的这种效应的基础γ配体。
的差别(2)对这些存活素
生存素是细胞凋亡蛋白的抑制剂之一(IAP)家庭因为它是在几乎每一个人类肿瘤研究,难以觉察的,但在大多数正常成人组织(75年]。生存素的超表达与临床疗效不佳,减少结直肠癌患者的肿瘤细胞凋亡(76年,77年]。PPARγ受体激动剂GW7845诱导细胞死亡的差别通过对这些基因的生存素在结直肠癌细胞(49]。
抑制细胞凋亡的差别(3)对这些(XIAP)
XIAP可以抑制细胞凋亡的绑定,从而灭活还包括caspase-9和效应还存在(3和7)(78年]。乔等人表明,15 d-pgj2在结肠癌细胞差别和troglitazone调解XIAP对这些通过促进泛素化和蛋白酶体降解[50]。此外,李等人表明,吡格列酮诱导细胞凋亡的差别通过对这些XIAP通过未知的机制在结直肠癌细胞系(51]。
(4)抑制NF -κB和GSK-3β
转录因子NF -κB是参与各种基因的调控,包括金属蛋白酶(mmp),炎症反应基因,和大量的凋亡基因包括cIAP1 cIAP2,糖原合成酶激酶3 (GSK-3) [79年]。其激活也涉及细胞增殖,细胞周期进展,促进肿瘤生长、血管生成和转移基因的表达参与肿瘤恶性转化和推广(80年- - - - - -82年]。等人表明,PPAR的禁令γ受体激动剂,通过失活troglitazone抑制结肠癌细胞生长的NF -κB通过抑制GSK-3β活动(52]。
(5)Upregulation的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂,Downregulation CDK的的差别,对这些基因的细胞周期蛋白D1
有趣的是,CDK5蛋白质表达和激酶活性被ciglitazone显著抑制,伴随着ciglitazone-induced抗结肠癌HT-29细胞(53]。细胞周期蛋白D1参与G1 / S进展和增加扩散。PPARγ激活肠道上皮细胞细胞周期抑制的结果条目和s阶段虽然下降周期蛋白D1的表达式(54,55]。PPARγ配体治疗不仅降低了蛋白质的细胞周期蛋白D1水平,但也增加了CDK抑制剂和通过增加转录活性和抑制结肠癌细胞的蛋白酶体降解[56,57]。Ciglitazone也抑制细胞周期G1 / S进展通过upregulation p27和抑制Cdk2活动HT-29细胞(56]。Fajas et al。83年)建议PPARγ激活的RB导致G1逮捕,而在RB的缺失,细胞积聚在G2 / M, endoduplicate,并接受细胞凋亡。李等人。51)还表明,吡格列酮治疗的差别导致G2 / M块通过对这些基因的细胞周期蛋白B1和cdc2 p21和upregulation RB-deficient人类大肠癌SNU-C4和SNU-C2A细胞。因此,这些研究表明,抗增殖或proapoptotic PPAR的影响γ受体激动剂与它能够调节多种基因的表达,参与控制细胞周期和细胞生存或死亡。
cox - 2的差别(6)对这些
大多数当前的研究表明,cox - 2对肿瘤发生通过各种机制和cox - 2的过度表达可以刺激肿瘤的生长,入侵和转移(84年,85年]。先前的研究表明,吡格列酮诱导细胞凋亡cox - 2的差别通过对这些的差别caspase-3激活,对这些基因bcl - 2和伯灵顿upregulation RB-deficient人类大肠癌细胞(51]。
(7)Upregulation Kruppel-Like因子4 (KLF4)
KLF4属于Kruppel-like锌指转录因子家族。这是广泛表达在胃肠道上皮细胞的86年- - - - - -88年]。表达的KLF4造成抑制结肠癌细胞DNA合成和细胞生长(89年,90年]。智,曾表明,15 d-pgj2HT-29人类结肠癌细胞抑制增殖和诱导upregulation KLF4信使rna和蛋白质通过MEK / ERK的活化和STAT-dependent通路58]。他们提供了一个新颖的抗癌作用机制15 d-pgj2。此外,罗格列酮治疗引起的结直肠癌细胞G1逮捕因为表达KLF4增加了罗格列酮导致p21的表达增加和减少的表达细胞周期蛋白D1 (59]。这些数据表明,KLF4是PPAR网络中的节点的球员γ调节基因。
(8)的差别Upregulation伯灵顿和对这些基因bcl - 2
在结肠癌细胞,PPAR的治疗γ配体(吡格列酮,troglitazone)通过upregulation proapoptotic凋亡蛋白伯灵顿的差别,对这些antiapoptpotic bcl - 2蛋白(51,60,61年]。伯灵顿的另类表达和bcl - 2引起细胞凋亡的细胞色素c的释放和随后的激活效应还存在。
(9)抑制端粒酶活性和hTERT表达通过调制Myc /生气/ Max网络
端粒酶稳定端粒长度增加TTAGGG重复端粒(91年,92年]。检测到端粒酶活性在几乎所有人类肿瘤(93年,94年但不是在相邻的正常细胞(95年,96年]。人类端粒酶是由人类端粒酶RNA, telomerase-associated蛋白1和人类端粒酶逆转录酶(hTERT) [91年,97年]。强制的表达在正常的人类细胞hTERT报道增加他们的寿命98年),而显性负的表达在人类癌症细胞hTERT已经知道抑制端粒酶,导致端粒缩短(99年,One hundred.]。最近的一项研究显示,15 d-pgj2和罗格列酮抑制Caco-2结肠癌细胞增殖的抑制端粒酶活性和hTERT表达式。此外,它是证明hTERT表达的抑制Caco-2细胞原癌基因的差别取决于对这些upregulation PPAR的疯狂1γ配体(62年]。
3.1.2。诱导细胞分化
PPARγ已经证明在实体肿瘤诱导分化都有在体外和在活的有机体内(101年]。PPAR在结肠癌细胞,激活γ通过differentiation-promoting troglitazone治疗抑制生长和转移的影响,如显著增加p21 Waf-1,发育调控GTP-binding蛋白1 (DRG-1),和人类结肠癌细胞钙粘蛋白(63年]。这些影响包括调制钙粘蛋白/β连环蛋白系统和upregulation Drg-1基因的表达。
3.1.3。抑制血管生成
血管生成,形成新的毛细血管从先前存在的血管,是一个复杂的过程在基底膜的降解细胞蛋白酶,内皮细胞的渗透和迁移到细胞外基质,内皮细胞增殖,管的形成,和船稳定(102年]。抑制血管生成可能导致PPAR的机制γ受体激动剂阻止癌症的过程。一些研究表明,PPARγ受体激动剂通过以下机制抑制血管生成。
的差别(1)对这些血管内皮生长因子(VEGF)
VEGF参与血管生成(103年,104年]。VEGF表达增加一些癌症包括结肠癌和其他肿瘤(105年,106年]。结果表明:罗格列酮抑制血管生成的VEGF和VEGF mRNA差别通过对这些胰腺癌异种移植(64年]。
的差别(2)对这些基质金属蛋白酶(MMPs)
癌症细胞入侵的过程是依赖于细胞外基质(ECM)的基质金属蛋白酶降解。基质金属蛋白酶是一个家族的蛋白酶裂开几大分子ECM (107年]。15 d-pgj2据报道有抑制性影响结肠癌细胞系的增殖和侵袭性与G1细胞周期阻滞MMP-7合成的差别,对这些65年]。
的差别(3)对这些伊诺和cox - 2
它已经表明cox - 2和诱导一氧化氮合酶(间接宾语)过表达在多种人类癌症108年]。据报道,伊诺与改变相关的表达血管生成的重要调节器(108年]。15 d-pgj2会使进气阀打开(66年- - - - - -68年和cox - 269年- - - - - -71年]。cox - 2的表达和伊诺是由NF -κb .最近的几项研究已经表明,15 d-pgj2可以作为负调节炎症信号通过阻断NF -κB通路激活在多个层面通过共价修改NF -κB或其监管机构(72年]。因此,15 d-pgj抗血管新生的影响2可能与NF -中断有关κB和随后封锁伊诺和cox - 2的表达。
的差别(4)对这些炎性介质
15 d-pgj血管生成抑制作用的潜在机制2的差别可能涉及对这些炎性介质。生理和病理性血管生成可以刺激促炎细胞因子,如il - 1、TNF -α。某些细胞因子(例如,il - 6和CSF-1)可以影响肿瘤相关巨噬细胞的表型和功能,间接刺激肿瘤的侵袭性和血管生成109年]。肿瘤相关巨噬细胞肿瘤恶化由于生产中发挥重要作用的几个血管生成因子,VEGF等引发,炎性细胞因子(il - 1和il - 10)和蛋白酶(MMP-2和MMP-9) (109年]。因此,15 d-pgj2通过抑制血管生成抑制促炎细胞因子(73年]。感应的促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α、il - 1和引发,NF -调控在转录水平κb . 15 d-pgj现在仍不清楚2通过抑制NF -会产生一个抗血管生成效应κB-dependent诱导炎性介质的差别或通过对这些癌症细胞衍生NF -促炎细胞因子释放κB-independent。因此,进一步的调查是必要的澄清的信号通路描绘15 d-pgj抗血管生成的影响2。
3.2。PPAR的作用γ在结直肠癌肿瘤促进剂
与上述相反,PPARγ已经知道有procarcinogenic活动如刺激肿瘤细胞生长和诱导血管生成。本文描述了一些机制总结如表2和图3。
3.2.1之上。刺激肿瘤细胞生长
尽管大多数出版物表明PPARγ受体激动剂强有力的抗增殖特性在几种类型的癌症细胞,有一些报告展示15 d-pgj的细胞生长促进作用2和其他PPARγ配体。结果表明,PPAR的激活γ由troglitazone增加的频率和大小在C57BL / 6 j -结肠肿瘤老鼠(116年,117年]。此外,最近的一项研究表明,低浓度的15 d-pgj2和吡格列酮能促进增长的APC-mutated HT-29结肠癌细胞在体外和在活的有机体内(110年]。
(1)Upregulationβ连环蛋白和原癌基因表达
Wnt /β连环蛋白通路在结肠癌的发展起着至关重要的作用[118年]。蔡等人表明,低浓度的15 d-pgj2,吡格列酮促进HT-29结肠癌细胞在体外和在活的有机体内通过增加β连环蛋白和原癌基因表达(110年]。
(2)Upregulation cox - 2
正如前面提到的,15 d-pgj2是cox - 2的主要最终产品之一。异常过度以来观察cox - 2在一些癌细胞,cox - 2已被证明为致癌作用通过促进细胞增殖和血管生成以及保护细胞免受细胞凋亡(119年]。cox - 2合成的调控主要发生在转录水平,尽管mRNA稳定也参与其中。最近的一项研究显示,15 d-pgj2增强了cox - 2表达通过ROS-Akt-driven AP-1激活在人类乳腺癌细胞(111年]。
3.2.2。诱导血管生成
据报道,PPARγ受体激动剂可以在各种细胞系诱导血管生成。一些研究提供了一些PPAR诱导血管生成的分子机制γ受体激动剂。在这里,本文总结了潜在的分子机制增强转移和PPAR的入侵γ受体激动剂澄清直到现在。
(1)Upregulation VEGF和VEGF受体的表达
结果表明,VEGF mRNA表达的增强了15 d-pgj2和troglitazone血管平滑肌细胞,单核细胞/巨噬细胞,人类大肠癌细胞和人类冠状动脉内皮细胞(112年,113年]。最近,15 d-pgj2和已报告troglitazone增加VEGF及其受体的表达(Flt-1和KDR)在myofibroblasts [114年]。
(2)Upregulation金属蛋白酶- 1
金等人报道,15 d-pgj2增强了血管生成upregulation金属蛋白酶- 1 (115年]。金属蛋白酶- 1是一个主要的蛋白酶降解原生纤维胶原蛋白。金属蛋白酶- 1是由多种细胞类型,包括内皮。涉及几个病理过程,如肿瘤入侵和再狭窄120年]。此外,金等人建议,铁可能导致转移和侵袭性增加了15 d-pgj2在人类乳腺癌细胞(115年]。因此,这些研究表明,金属蛋白酶- 1的规定15 d-pgj表达式2可能会比预期的更复杂。
4所示。PPAR的作用β/δ在结肠直肠癌
PPARβ/δ也表示可以激活在结肠癌和脂肪酸。在最近的研究中,结果表明,PPARβ/δ中起着重要的作用Paneth细胞的分化和先天免疫(121年]。PPAR的作用β/δ在结直肠癌PPAR的比这更有争议γ。最近的研究表明,PPARβ/δ参与了大肠癌的发病机制(122年]。失活的APC上调PPARβ/δ表达在结直肠癌细胞(122年]。它也被报道,PPARβ/δ水平与结直肠肿瘤治疗后增加的致癌物azoxymethane(急性中耳炎)[123年]。PPAR的表达增加β/δ可能激活内源性配体如COX-derived环前列腺素(123年]。这是建议PPARβ/δ激活启动目标基因的表达,仍有待确认,提高细胞生长。在这个模型中,支持PPARβ/δ零HCT116细胞减少了tumorigenecity在异种移植模型(124年]。PPARβ/δ结肠直肠癌的表达水平高于正常粘膜,支持的假设APC抑制活动β连环蛋白/ Tcf-4目标基因的转录,包括PPARβ/δ、原癌基因、细胞周期蛋白D1 (122年,123年]。PPARβ/δ表达和活动也引起致癌k -在大鼠肠上皮细胞(125年]。这些研究支持procarcinogenic PPAR的角色β/δ在结肠直肠癌。
提出了几个机制来解释procarcinogenic PPAR的效果β/δ。Di-Poi等人建议PPARβ/δ激活增加的表达3-phosphoinositide-dependent-protein kinae 1 (PDPK1)和integrin-linked激酶(亲属),PTEN的表达减少,造成一种蛋白激酶磷酸化的增加,导致凋亡信号和增强细胞生存(126年]。另一个相关的机制来源于观察PPAR的配体激活β/δ通过PPAR增加VEGF的表达β/δ端依赖机制,导致增加一种蛋白激酶的磷酸化,从而促进细胞生存通过阻断细胞凋亡(127年]。此外,夸克et al。128年)表明,PPARβ/δ绑定寡核苷酸适配子从自然启动子的转录抑制VEGF-A cox - 2和抑制结肠癌细胞的致瘤的潜力。这些数据表明,PPARβ/δ发挥重要作用在VEGF-A等肿瘤促进基因的转录和cox - 2。
然而,其他研究与这些报道冲突。目标删除APC等位基因减少PPARβ/δ表达小鼠肠(129年]。PPARβ/δ表达人类结肠直肠癌或肠息肉老鼠是不变或表达下调与正常对照组相比(了130年,131年])。
冲突的结果PPAR的影响β/δ在肠道肿瘤发生——AOM-treated老鼠可能与不同的特定目标市场选择战略用来删除PPARβ/δ(127年]。删除PPARβ/δ外显子4或5,编码dna结合域的一个重要部分,被认为是破坏PPARβ/δ函数作为核转录因子和抑制结肠致癌作用[127年,132年]。增加VEGF的表达在结肠肿瘤抑制了PPAR的损失β/δ表达式[133年]。这些发现表明PPARβ/δ有一个重要的角色在促进结肠肿瘤发生。外显子8的删除134年,135年),最后PPARβ/δ外显子,假设生成hypomorphic PPARβ/δ蛋白质,仍然至少部分功能。
在小鼠乳腺肿瘤模型中,与PPAR治疗β/δ受体激动剂GW501516加速肿瘤形成,而PPARγ受体激动剂GW7845推迟肿瘤生长(136年]。这项观察表明有明显的机械PPAR之间的区别γ和PPARβ/δ在调节肿瘤进展。最近的一项研究表明,PPARβ/δ抵抗PPARγ全身的细胞凋亡增加生存素的表达(49]。
最近,杨et al。137年)表明,特定的PPAR击倒β/δ在结肠癌细胞系导致了更多的恶性形态,较大的殖民地和CEA少生产,和提高cell-fibronectin粘连,不影响细胞入侵和迁移。这些发现表明PPARβ/δ可能促进分化和抑制结肠癌,cell-fibronectin粘附有致癌作用的保护作用和结肠癌的发展。进一步的免疫组织化学数据显示,PPAR的表达β/δ与分化密切相关,直肠癌的tumor-node-metastasis阶段。它也表明,PGI2和l - 165041合成PPARδ配体,激活PPARδ和移植PPARδ介导的14-3-3ε表达式。14-3-3ε结合在细胞溶质和隔绝不良。PGI2全身14-3-3εupregulation伴随着糟糕的封存和增强保护从Bad-triggered HT-29细胞线粒体proapoptotic泄漏因素和随之而来的细胞凋亡138年]。
5。结论和未来的发展方向
尽管广泛的研究澄清的作用PPARs在结直肠癌使用几个PPAR兴奋剂和基因敲除实验进行,仍有许多争议。PPAR配体诱导许多生理变化,包括增加脂肪酸的氧化,导致降低血清脂质和减少体重;和抑制炎症信号。人们有充分的理由表明,PPAR激动剂应该为治疗和预防结直肠癌潜在的候选人,因为肥胖和慢性炎症是结直肠癌的主要危险因素。有趣的是,有一个在目标基因受每个PPAR重叠,但选择性PPAR激动剂引起的生理效应是独一无二的由于PPAR-dependent的复杂性和每个受体激动剂诱导PPAR-independent影响。完全理解PPARs在结直肠癌中的作用,有必要剖析PPAR表达式的复杂的监管和检查每个PPAR的交互与其他核受体和信号分子参与细胞增殖和细胞死亡在不久的将来。
承认
这项研究得到了韩国国家研究基金会(NRF)授予由韩国科技部资助教育、科学和技术(最高明的)(r13 - 2002 - 044 - 05002 - 0)。