文摘
最近的研究在啮齿动物中令人信服地表明,PPARα是一个关键的调节基因参与肉碱体内平衡,这是一个合理的解释的现象,能源不足和fibrate治疗,肝PPAR激活这两个原因α,使一个强大的增加大鼠的肝肉碱浓度。本文旨在全面分析数据从基因和动物研究老鼠,老鼠、猪、奶牛、蛋鸡和从人类研究为了比较基因参与的规定被PPAR肉碱体内平衡α在不同的物种。总的来说,我们的比较分析表明,PPAR的角色α作为管理者的肉碱在不同的物种体内平衡是守恒的。然而,尽管展示一种守恒的PPAR的角色α肉碱体内平衡的关键调节器在一般情况下,我们的综合分析显示,这一假设特别适用于PPAR的监管α跨物种的肉碱吸收显然是高度保守的,而由PPAR监管α肉碱生物合成似乎不那么保守的物种。
1。介绍
过氧物酶体proliferator-activated受体α(PPARα)被认为是主转录监管机构的脂质代谢和能量体内平衡(1受PPAR],因为典型的基因α参与的所有方面的脂肪酸分解代谢(细胞脂肪酸吸收,活化的脂肪酸,细胞内脂肪酸运输、进口脂肪酸进入线粒体,线粒体和过氧化物酶病脂肪酸β氧化),酮生成,以及糖质新生(2]。PPARα端依赖基因转录启动配体时,例如,从白色脂肪组织中脂肪酸释放能量不足,到组织在这个状态,或外源性配体如一类(苯扎贝特,王寅- 14643,安妥明,非诺贝特和二甲苯氧庚酸),结合配体结合域的转录因子。机械的细节被PPAR基因调控α和组织PPAR的分布α已经进行了广泛的文献中所描述的,所以读者被称为文献关于这3]。有趣的是,早期的研究多次报道,能量不足或治疗的老鼠一类引起显著,5倍高度的肝肉碱的浓度(4- - - - - -7]。然而,这种现象的潜在分子机制尚未从这些研究解决。直到二十年后,激活肝PPARα,这是常见的能源不足和fibrate治疗被证明导致增加肉碱吸收和生物合成相关基因的表达肝细胞(8)作为一个合理的解释上述现象。在后来的研究表明,海拔肝肉碱浓度禁食,或一类只发生在野生型老鼠而不是转基因小鼠缺乏功能性PPARα蛋白质加强PPAR的假设α肉碱体内平衡的关键调节器(9,10]。使用更先进的分子生物学技术可以令人信服地表明,老鼠基因编码肉碱转运体小说有机阳离子转运蛋白2 (OCTN2 / SLC22A5)和两种酶的肉碱生物合成途径,γ-butyrobetaine加双氧酶(BBOX1)和4-trimethylaminobutyraldehyde脱氢酶(ALDH9A1),直接PPARα目标基因就是明证的识别功能PPRE监管区域内各自的基因(11- - - - - -13]。
它是PPAR良好α催化剂发挥不同种特异的行为(14- - - - - -17]。在小鼠和大鼠等啮齿类动物,PPAR的政府α催化剂会导致明显的酶酶诱导,过氧物酶体增殖,甚至hepatocarcinogenesis [18,19]。相比之下,PPARα催化剂不能产生过氧物酶体增殖和hepatocarcinogenesis诱导酶代谢途径更明显从非人灵长类动物在人类肝细胞和肝17]。这种截然不同的反应的PPAR的过氧化物酶体α活化剂负责不同物种的分类成增殖(老鼠,老鼠)和nonproliferating的(人类、猴子、豚鼠)。几个因素被认为占应对PPAR的显著差异α不同物种之间的催化剂:PPAR的表达水平α的保护程度和功能PPRE监管地区的目标基因,和缺乏或超表达的转录coregulators [17]。除了这些明显的微分PPAR的影响α催化剂在过氧物酶体增殖和nonproliferating物种之间的扩散,比较分析PPAR的基因调控α老鼠和人类之间透露,至少PPAR的角色α主调节器的肝脂质分解代谢是守恒的(20.]。可能因此预计肉碱体内平衡调节,这本质上是与脂肪酸的分解代谢,因为运输细胞溶质的脂肪酸进入线粒体基质为随后的脂肪酸β氧化是carnitine-dependent,也是守恒的PPAR的函数α。然而,尽管其守恒的作用作为一个重要的监管机构的脂质分解代谢,PPAR的特定基因控制α在每个脂质代谢途径被证明至少人类和老鼠之间(不同20.]。因此,是否PPARα可以被视为一个关键调节器的基因参与肉碱体内平衡在不同物种需要深入分析的PPAR的影响α在肉碱激活体内平衡每个物种和无法预测的一个物种在小鼠或大鼠通过观测获得的转移。根据上述物种特异性PPAR的响应α激活本文旨在(1)简要描述当前知识肉碱的基因参与调节体内平衡和(2)全面分析数据从基因和动物研究老鼠,老鼠、猪、奶牛、蛋鸡和从人类研究为了比较基因参与的规定被PPAR肉碱体内平衡α在不同的物种。
2。肉碱调节体内平衡
肉碱是一种水溶性季胺(3-hydroxy-4-N N, N-trimethylaminobutyric酸)是所有组织的正常功能所必需的。肉碱的主要功能是促进细胞溶质的易位激活长链脂肪酸进入线粒体基质,这一过程被称为肉碱,为随后的脂肪酸β氧化。在哺乳动物中,肉碱被认为是一个有条件的重要营养物质,因为它是由生物合成的,但大多数都是来自饮食(21]。动物源食品,如肉类和乳制品、含肉碱水平高,使得总碱吸收最大的贡献。相反,食物的摄入膳食植物来源可以忽略不计的肉碱吸收由于其极低的肉碱水平(22]。因此,膳食摄入肉碱的严格素食者很低,据估计小于0.02毫克每千克体重和天23),而饮食肉碱吸收通过一个杂食性饮食提供了大约0.3每公斤体重-1.9毫克肉碱。尽管如此,素食者血浆肉毒碱水平只比非素食低15 - 30%,但在正常生理范围内(25 - 50μmol / L),因为素食者有更高效的肾脏重吸收肉碱(尿总碱排泄在素食者比非素食(减少了55%24])和更大的内源性碱生物合成25,26]。在健康的素食者,肉碱缺乏症(等离子体肉碱浓度< 25μmol / L (26)可能发展只有在某些微量元素,如维生素C,维生素B6和铁,需要作为碱生物合成的因素从饮食中不提供足够的数量。肾脏的肾小管再吸收肉碱,> 95%的过滤自由肉碱吸收血浆游离肉碱浓度在正常范围内时,是维持正常血浆肉毒碱水平具有十分重要的意义。这是天生的患者,或获得的缺陷在管状肉碱再吸收过程开发主要系统性肉碱缺乏症与显著降低血清肉碱水平(0 - 5μmol / L),因为大多数的过滤尿液中肉碱丢失(27]。如果等离子体肉碱浓度超过正常范围(supraphysiologic水平)由于摄入高剂量的肉碱(例如,口服或静脉输液补充),多余的肉碱迅速消除由于肾小管再吸收机制的饱和26,28]。这就解释了这一事实的能力保持supra-physiologic等离子体肉碱浓度是有限的(29日,30.]。骨骼肌中包含的大多数全身肉碱(31日),如心肌,是依赖于等离子体的积极吸收肉碱浓度梯度(从25 - 50强μmol / L等离子约4000μ在骨骼肌mol / L) (32]。由于这个大内生肉碱池,一个静脉注射剂量的肉碱或短期口服补充肉碱在高剂量(4 - 6克/天)有很少或没有影响肌肉肉碱含量(33- - - - - -35]。
3所示。基因编码的蛋白质参与肉碱体内平衡
3.1。肉碱生物合成
肉碱生物合成途径由一连串的四个不同的酶促反应6-N-trimethyllysine (TML),肉碱生物合成的底物,逐步转换成肉碱。TML是溶酶体的产物,包含N-methylated赖氨酸的蛋白酶体降解的蛋白质,如钙调蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白,组蛋白(21]。在酶的第一步,TML由酶羟化TML加双氧酶(由TMLHE编码)收益率3-hydroxy-TML (HTML)。随后,第二个酶,称为HTML醛缩酶(由HTMLA编码),催化aldolytic乳沟的HTML,导致形成4-trimethylaminobutyraldehyde (TMABA)。第三个酶,称为TMABA脱氢酶(由ALDH9A1编码),催化脱氢TMABA 4-N-trimethylaminobutyrate或γ-butyrobetaine (BB)。在最后的生物合成步骤中,BB由BB羟化加双氧酶(由BBOX1编码)形成肉碱(21]。bdd在所有哺乳动物中,重大活动中发现肝脏(36),在一些物种如人类,猪,猫,牛,仓鼠,兔子,或恒河猴也在肾脏36,37]。其他组织比肝脏和肾脏没有或只有很低的活动的bdd (36,37),因此高度依赖活性碱吸收血液。BB,形成于肝外组织,通过血液循环到肝脏排泄和运输,在转化为肉碱(36]。
3.2。肉碱吸收
通过内源性组织无法提供肉碱的生物合成,如骨骼肌和心肌,高度依赖于肉碱的吸收循环。这交通跨质膜对高浓度梯度(在骨骼肌> 100倍)是由小说有机阳离子转运蛋白(OCTNs)属于溶质载体22一个家庭(38,39]。OCTN2异构体,sodium-dependent和高亲和性,生理上被认为是最重要的一个因其广泛的组织表达(40,41]。这个运输代表肾小管再吸收过程的分子基础的肉碱肾脏,因此基本维持正常血清中肉碱水平。正如上面提到的,肉碱的肾脏重吸收过程缺陷由于OCTN2基因的突变诱发等严重的肉碱缺乏症病人(42]。在小肠,OCTN2也起着关键作用的肉碱的吸收饮食(43]。这是基于这样的观察:OCTN2基因的基因缺陷小鼠口服生物利用度的肉碱降低了约50% (44]。
被认为是OCTN1对碘氧基苯甲醚贡献不如OCTN2肉碱运输由于其低碱运输活动。OCTN1定位在线粒体膜接近CPT我carnitine-dependent脂肪酸氧化的病原反应酶。由于这种本地化,OCTN1提出了操作的线粒体流入和流出碱和acylcarnitine酯表明OCTN1主要是参与维持细胞内肉碱体内平衡(45]。另一个OCTN同种型,即OCTN3,已建议为肉碱吸收到睾丸,扮演一个角色也调节肾脏重吸收肉碱(41]。
4所示。证据PPAR的角色α在调节基因在不同物种肉碱体内平衡
4.1。老鼠
基于先前的报告与一类能量不足或治疗,这两种诱导激活肝PPARα,使肝肉碱浓度的显著提升(4- - - - - -7),我们最近测试了PPAR的假设α激活这一现象负责。事实上,我们首次证明PPARα活化剂强烈增加转录水平的OCTN2鼠肝脏和培养大鼠肝细胞(8]。此外,我们发现,增加OCTN2 mRNA丰富与PPAR对治疗的反应α活化剂伴随着海拔的肉碱浓度在大鼠肝脏和培养大鼠肝细胞(8]。这些发现提供了第一个证据,PPARα扮演一个角色在调节肉碱体内平衡通过刺激OCTN2-mediated肉碱吸收从血液进入肝脏。与老鼠在后续研究中,我们发现PPAR治疗α活化剂的增加也在小肠OCTN2转录水平(46,47),改善肠肉碱吸收(47]。因此,这些观察PPAR证实了我们的假设α是一个重要的监管机构的肉碱在小肠吸收,upregulation OCTN2可能导致肝肉碱浓度响应的海拔PPAR吗α催化剂通过增加肉碱可用性的饮食。进一步对老鼠的研究显示,能源不足,这是一种生理PPAR的状态α激活,也导致增加OCTN2转录水平和肝脏中肉碱浓度(48]。因为政府强烈的PPAR激活氧化脂肪的原因α在大鼠49- - - - - -51)由于羟化脂肪酸的含量高和循环脂肪酸单体中,这两个是PPAR的配体α,我们也调查了是否喂养氧化脂肪的原因类似影响碱体内平衡的能源不足和fibrate治疗(52]。事实上,我们观察到氧化脂肪为6 d事业管理局海拔OCTN2转录水平肝脏和小肠和大鼠肝肉碱浓度的增加表明碱体内平衡是由营养PPAR监管也α活化剂。
因为这些实验的结果表明,OCTN2可能PPAR的直接目标基因α,我们在网上进行分析鼠OCTN2子透露几个公认的PPRE上游的转录起始点(46]。使用报告基因和凝胶迁移转变化验,Maeda et al。53)最近在老鼠OCTN2启动子识别一个功能PPRE证实我们的假设,即直接PPAR老鼠OCTN2基因α目标基因。然而,相比明显感应OCTN2 mRNA的一类,禁食8,46,48弱刺激的大鼠OCTN2 Maeda推广活动报告等。53)表明一个更强有力的PPRE位于其他监管比近端启动子区域,可能是负责OCTN2 upregulation对PPAR的回应α激活。
虽然以前在老鼠身上的研究表明,clofibrate-induced肝肉碱浓度的增加是由于肝肉碱合成率的增加(6,7],结果分析基因表达的酶碱生物合成途径的老鼠不指向PPAR的角色α在调节基因在老鼠肉碱生物合成。所有的上述对老鼠的研究并没有显示任何的转录水平增加ALDH9A1和肝脏中BBOX1 fibrate治疗,禁食,或政府的氧化脂肪。这表明至少老鼠基因编码ALDH9A1, PPAR BBOX1不是转录调控α发现,尽管几个守恒PPRE近端启动子的基因鼠BBOX1使用NUBIScan软件(9]。然而,对老鼠的研究表明,安妥明和禁食增加肝脏中肉碱前体TML的浓度(46,48,54]。因为肉碱生物合成的酶转换开始TML, TML的可用性被认为是速度限制为肉碱生物合成(55]。事实上,TML随后被转化为BB,这本身就是迅速进一步转化为肉碱的大容量肝脏BB转化为肉碱(56]。因此,它是可能的,肉碱生物合成被PPAR刺激α激活,这种影响不是通过增加表达介导的基因编码酶的肉碱生物合成途径而是通过刺激溶酶体和蛋白酶体降解的蛋白质导致TML的释放(57,58]。观察安妥明和禁食刺激蛋白水解作用[59是支持这一假设。
4.2。鼠标
据有说服力的数据从研究PPAR的老鼠α肉碱体内平衡的调节中所起的作用,与PPAR研究α基因敲除和相应的野生型小鼠进行(9,10]。范沼泽等。9是第一个证明PPARα调节基因表达的OCTN2小鼠的肝脏中就是明证OCTN2的观察到upregulation禁食或王寅- 14643治疗的反应只发生在野生型而不是PPARα基因敲除小鼠。使用相同的小鼠基因型,科赫et al。10)在很大程度上证实了这些发现从范沼泽等。9但另外证明PPARα催化剂引起OCTN2 upregulation也在肾脏和小肠。两组的研究表明,海拔肝肉碱浓度对PPAR的回应α激活只发生在野生型小鼠(9,10提供了进一步的证据,PPAR]α是一种调节肉碱体内平衡的关键球员。值得注意的,这些研究显示也upregulation基因编码的肉碱生物合成的酶ALDH9A1和BBOX1野生型但不PPAR的肝脏α基因敲除小鼠表明参与肉碱生物合成被PPAR监管α在老鼠身上,与老鼠。
PPAR的进一步指示α依赖鼠标调节基因编码OCTN2 ALDH9A1,和BBOX1是由肝mRNA的观察,和OCTN2蛋白质含量,ALDH9A1, BBOX1减少肥胖的老鼠相比,瘦老鼠(60),因为高脂肪食源性肥胖是破坏肝PPAR报道α功能和损害PPARα相关基因转录(61年,62年]。值得注意的,这项研究表明,降低肝OCTN2表达水平,ALDH9A1, BBOX1部分恢复表达水平的瘦老鼠子群的肥胖老鼠经常锻炼在电动跑步机(35分钟,5 x /周、10周)。从耐力运动导致PPAR的激活α,这些数据表明,耐力运动能恢复至少部分obesity-induced PPAR的中断α函数,从而导致了基因表达升高OCTN2, ALDH9A1, BBOX1。
除了直接参与转录调节基因被PPAR肉碱体内平衡α,PPAR提供了证据α可能会影响的可用性的生物合成precursors-through上述PPAR的刺激效应α激活在proteolysis-and肉碱合成所需的酶的辅因子。在这种背景下研究从马克维斯奇等。63年值得一提的是这PPAR的报道α基因敲除小鼠显示明显低水平的蛋氨酸,作为甲基供体甲基化蛋白质转译后的装配期间,和α酮戊二酸,这是一个代数余子式TMLHE BBOX1,在血浆和组织,分别比野生型老鼠。
最近由我们自己的群的分子生物学研究表明,老鼠的基因编码OCTN2 BBOX1, ALDH9A1直接PPARα目标基因(11- - - - - -13),这是符合上述观测与PPAR研究α基因敲除小鼠(9,10]。由PPAR直接调控这些基因α证明了一个功能的识别PPRE监管地区的这些基因。功能性ppr被证明是位于近端启动子(BBOX1 ALDH9A1;(12,13])或第一内含子(OCTN2;(11])。综上所述,这些研究结果证实PPARα肉碱体内平衡的调节中扮演着重要角色在鼠标通过控制基因参与肉碱合成肉碱吸收。
4.3。猪
上述观察结果在啮齿动物中不能直接应用于人类,因为PPAR的响应之间的显著区别α啮齿动物和人类之间的催化剂(17,18]。与啮齿动物、猪PPAR的低表达α在肝脏和PPAR的响应α活化剂(感应酶代谢途径、过氧物酶体增殖)是非常微弱的,所以猪像人类和非人类灵长类动物属于nonproliferating物种。我们组的最近的一项研究显示,PPARα信使rna水平在肝脏猪和人类之间具有可比性64年),这表明人类的猪是一个合适的模型来研究PPAR的影响α激活。激活PPARα猪的肝脏和其他组织已经证实氯贝酸,氧化脂肪以及禁食(65年- - - - - -67年]。摘要为了研究是否受PPAR肉碱体内平衡α还在猪,我们进行了两组实验以头猪被氯贝酸处理或禁食24 h。氯贝酸治疗引起的upregulation OCTN2在肝脏、骨骼肌、肝脏和小肠,肉碱浓度增加和骨骼肌68年]。Upregulation肝脏和OCTN2的肝脏和肾脏的肉碱浓度升高也发现在猪禁食一段24小时(67年]。在后者中,禁食也显示增加BBOX1 mRNA水平和肝脏和肾脏BBOX1活动(67年]。因此,这些观察与猪的研究表明,猪的肉碱体内平衡也受PPARα的程度,尽管upregulation OCTN2和BBOX1降低猪的啮齿动物。后者也可能被解释成PPAR的组织表达水平降低α猪的啮齿动物也通过物种差异转录coregulators的可用性。在这种情况下,值得一提的是,大量的PPAR coregulators有关,如海关与边境保护局/ p300, SRC-1-3 PGC-1α,PGC-1β,PRIC285 PRIP CARM1 PIMT,描述了影响PPAR目标基因转录和它们的相对可用性在一个给定的组织至少部分负责组织特定目标基因的表达和PPAR的响应性同形像特定配体(69年]。
4.4。牛
与大量的文献对肉碱的规定被PPAR体内平衡α在啮齿动物,只有有限的信息可以在PPAR的监管α活动和它的角色在牛肝肉碱体内平衡。除了证明PPARα在牛肝脏功能(70年)和长链脂肪酸能够激活PPARα在牛细胞(71年,72年),结果表明,负能量平衡发生在早期泌乳奶牛的upregulation几个PPAR建立关联α目标基因在肝脏nonruminants PPAR的象征α激活在泌乳早期(73年- - - - - -76年]。根据先前的观察奶牛肝肉碱浓度的增加在过渡从怀孕早期泌乳后期77年,78年],我们最近调查是否肝肉碱合成的基因和吸收肉碱调节在泌乳早期奶牛(79年]。如预期,依照最近的一项研究的结果73年),我们的研究表明,负能量平衡发生早期泌乳与血浆游离脂肪酸水平的升高和增加建立PPAR的转录水平α目标基因在nonruminants [79年),表明肝PPAR的激活α在早期泌乳奶牛。符合我们的假设,我们的研究表明,从妊娠晚期(3周prepartum)早期哺乳导致各种基因的upregulation肉碱合成(ALDH9A1, TMLHE BBOX1)和肉碱吸收(OCTN2)在肝脏的奶牛产后1周(79年];转录水平的TMLHE, ALDH9A1、BBOX1和OCTN2 10 -, 6 - 1.8 -,和13倍,分别在肝脏的奶牛比在3周产后1周prepartum。此外,肝脏中肉碱的浓度增加从3周prepartum产后1周。相比之下,从1周5和14周产后转录水平的TMLHE, ALDH9A1 BBOX1和OCTN2肝肉碱浓度下降(79年]。因此,很可能观察到的这些基因的表达变化的占肝肉碱浓度的变化在过渡期间和泌乳周期。值得注意的,我们还发现,血浆游离脂肪酸浓度和肝肉碱浓度在1周,5周,14周产后呈正相关。虽然还有待证实,牛的基因编码TMLHE ALDH9A1, BBOX1和OCTN2直接PPARα目标基因,血浆游离脂肪酸之间的正相关性,这是PPAR的内生活化剂α哺乳期间,肝肉碱浓度支持PPAR的角色α肉碱的监管在牛体内平衡。除了这些数据从怀孕和哺乳期PPAR奶牛提供间接证据α依赖的肉碱在牛体内平衡,未发表的数据来自我们自己的组织细胞培养实验为PPAR的作用提供有力的证据α在调节基因在牛的肉碱体内平衡。我们发现PPAR治疗牛肾细胞α受体激动剂增加记录和OCTN2蛋白质含量。牛BBOX1基因是否也由PPAR监管α不能肯定地回答因为BBOX1不是牛肾细胞系中表达(未发表的观察)。
4.5。鸡
在哺乳动物中,PPARα已被证明是高度鸡肝中表达和发挥重要作用的体内平衡的能量和脂质代谢在禁食期间(80年]。此外,禽流感PPAR的同源性很高α用大鼠、小鼠和人类的PPARα(81年,82年PPAR的)和一个类似的表达模式α鸡肉、啮齿动物和人类之间的组织报道(81年,82年]。此外,最近的一项研究表明,PPARα蛋鸡肝脏的可以被管理的强烈激活安妥明从转录水平升高的古典PPAR就是明证α目标基因(83年]。为了研究PPAR的肉碱体内平衡调节α在蛋鸡,我们最近进行的一项研究与蛋鸡喂饮食补充不安妥明(控制)或(84年]。有趣的是,这项研究显示氯贝酸治疗增加肉碱浓度不仅在肝脏,而且在整个鸡蛋,蛋黄和蛋白。在分子水平上,PPAR的激活α在肝脏clofibrate-treated母鸡可以证明了古典PPAR的转录水平升高α目标基因。此外,这项研究表明,OCTN2但不是肉碱生物合成的基因编码酶在肝脏被安妥明调节肝脏的蛋鸡(84年),这表明肝脏中肉碱浓度的增加母鸡对待安妥明可能是因为刺激OCTN2-mediated肉碱从等离子体吸收到肝细胞。因此,本研究的结果建议PPARα在碱体内平衡的调节有重要作用在母鸡像哺乳动物物种。然而,与老鼠和猪,PPARα在蛋鸡似乎只扮演一个角色规范OCTN2-mediated肉碱吸收而不是肉碱生物合成。在进一步的研究中,被调查是否肉碱在蛋鸡体内平衡也可以受到营养PPAR的管理α催化剂(85年]。然而本研究未能证明影响鱼油或共轭亚油酸(CLA)在蛋鸡的肉碱体内平衡。缺乏营养PPAR的效果α受体激动剂对肉碱体内平衡,然而,上述研究并不矛盾,而是反映了这样一个事实:PPAR的激活α鱼油和CLA在这项研究中是微不足道的,这本身就可能由于低亲和力的n - 3 PUFA和CLA合成PPAR同分异构体相比α氯贝酸催化剂。
4.6。人类
与广泛研究的监管由PPAR肉碱体内平衡α在动物中,只有有限的一些研究可以评估PPAR是否意义α调节肉碱在人类体内平衡。有限的人类研究的意义的一个重要原因是,除了少数例外,大多数人使用等离子体样品,不适合评估肉碱体内平衡的变化。据我们所知只有一个可供使用的研究在文献中分析尿剖面的变化的肉碱及其衍生物在健康成年人在应对饥饿86年),这是PPAR的生理状态α激活。根据这项研究,48小时饥饿引起的轻微下降,尿排泄自由碱和乙酰肉碱的显著增加。尽管投机,减少尿排泄的免费肉碱缺乏主题可能暗示的PPARα全身的肾脏的肾小管重吸收增加肉碱可能是由一个upregulation OCTN2。在另一项研究与人类受试者,骨骼肌活检,骨骼肌肉碱水平没有变化被发现的病人在饥饿条件下(87年]。然而这一发现并不反对PPAR的假设α是肉碱体内平衡的调节器也因为人类骨骼肌的肉碱浓度,这是肉碱的主要存储站点的身体,将发生轻微的变化被PPAR即使OCTN2调节α激活。支持这一假设的观察骨骼肌总碱的浓度也并没有改变在老鼠和猪都渴望24小时(48,67年]。进一步的迹象表明对肉碱的规定被PPAR体内平衡α人类可能将获得临床研究和药理PPAR打交道α受体激动剂(即。一类)。然而,根据我们的文学研究没有临床研究调查不同一类的功效(二甲苯氧庚酸、苯扎贝特、非诺贝特,etiofibrate,环丙贝特)血脂改变用途被发现,也报道了等离子体或尿肉碱水平。
5。证据作用的其他PPAR同形像在碱体内平衡调节基因
除了PPARα,另外两个PPAR同形像,PPARγ,这是表示在两个不同的长篇翻译亚型(PPARγ1,PPARγ2),PPARδ,存在于哺乳动物和鸟类。的分布模式和表达水平PPARs展示伟大的组织之间的区别。而PPARα是组织中高度表达的脂肪酸氧化率高的(肝、肾、心肌、骨骼肌),PPAR吗γ1是在这些组织不善表达。两个PPARα和PPARγ1在细胞免疫系统和血管壁的上皮细胞。的adipocyte-specific PPARγ2同种型是专门和脂肪组织中高度表达。PPARδ广泛表达,主要PPAR在骨骼肌同形像。据我们所知只有一个研究发表调查其他PPAR的作用比PPAR同形像α在碱吸收或碱生物合成基因(88年]。根据这项研究的表达OCTN2在结肠内被PPAR调节γ在人类和小鼠,从而导致地方和系统性肉碱体内平衡。是否PPARγ也是一个转录监管机构肉碱生物合成途径的基因编码酶尚未在本研究调查。此外,PPAR的角色δ在调节基因参与肉碱体内平衡到目前为止还没有解决。然而,PPARδ也有类似的PPAR和部分重叠功能α,特别是对脂肪酸分解代谢(89年]。例如,基因编码蛋白质的肉碱航天飞机系统,如carnitine-palmitoyltransferase我90年)和carnitine-acylcanitine移位酶(91年),被证明是PPAR的监管α和PPARδ。因此,它将PPAR不太可能δ也是一个转录监管机构和OCTN2肉碱生物合成途径的基因。然而,这还有待在将来的研究中显示。
6。结论
比较的数据从基因和动物研究老鼠,老鼠、猪、奶牛、蛋鸡和从人类研究基因的规定由PPAR肉碱体内平衡α表明,碱体内平衡,本质上与脂质分解代谢,在不同的物种是守恒的。这证实了最近的观察从全基因组比较分析PPAR的基因调控α老鼠和人类之间至少证明PPAR的角色α主调节器的肝脂质分解代谢是守恒的(20.]。然而,尽管展示良好的守恒的PPAR的角色α肉碱体内平衡的关键调节器在一般情况下,我们的综合分析显示,这一假设特别适用于基因调控的肉碱PPAR (OCTN2)的吸收α这显然是高度保守的跨物种。的高度保守的监管由PPAR OCTN2α可能是解释这一事实的序列中标识的功能PPRE鼠标OCTN2基因完全相同的(100%)之间的老鼠,鼠,猪,牛,甚至人类(图1)。的比较研究在猪研究在小鼠和大鼠,然而,表明upregulation OCTN2 PPAR在肝脏α激活显然比猪强在啮齿动物中,这是符合认为nonproliferating物种(猪、人类,非人灵长类动物)通常显示响应PPAR走软α激活比增殖物种(小鼠、大鼠)。相比之下,监管中肉碱生物合成的基因(由PPAR BBOX1 ALDH9A1)α跨物种似乎不那么保守,这是证明了PPAR的事实α激活导致upregulation肉碱生物合成基因的老鼠,猪和牛而不是老鼠和鸡肉。潜在的这些物种特异性的原因不能简单地用PPAR的差异来解释α表达水平之间的物种因为小鼠和大鼠,例如,表现出相对高肝PPARα表达水平。BBOX1的核苷酸序列的差异之间的功能PPRE BBOX1基因老鼠和老鼠也不能解释这一物种特异性因为这PPRE股票一个完整的序列(100%)之间的身份老鼠和老鼠,甚至人类和牛(图2)。一个因素可能占物种特异性有关BBOX1 PPAR监管α是翻译的不同位置开始网站之间BBOX1基因的老鼠(翻译网站开始在第一个外显子)和大鼠(翻译网站开始在第二个外显子)。此外,一种特定的转录表达模式coregulators在肝脏可能诱发的不同调节BBOX1 PPARα老鼠和老鼠之间。相比之下,一个小差异序列的功能PPRE ALDH9A1老鼠和老鼠之间的启动子(一个核苷酸的近一半站点PPRE不同)可以解释物种专一性ALDH9A1 PPAR监管α(图3)。然而,多种因素可能负责不同的监管PPAR肉碱生物合成的α在不同的物种,因此需要进一步的研究来解决底层的原因。总的来说,我们的比较分析表明,PPARα不仅是掌握脂肪酸分解代谢、转录监管机构酮生成,肉碱homeostasis-a作用的糖质新生也守恒的跨物种。
