文摘
在哮喘气道平滑肌(ASM)的增加会引起炎症、气道壁重构和(AHR)气道高反应。针对过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ),一个受体调节在ASM在哮喘气道,可以提供一个新颖的方法来规范这些贡献。本文总结了PPAR的实验证据γ配体,如罗格列酮(RGZ)和吡格列酮(PGZ),抑制增殖和炎症细胞因子的生产从ASM在体外。此外,吸入管理这些配体减少炎症细胞浸润和气道重塑allergen-induced气道疾病的小鼠模型。PPARγ配体还可以调节ASM收缩性、急性治疗诱发小鼠气管的放松在体外通过PPARγ独立的机制。慢性治疗可以防止支气管扩张剂灵敏度的损失β2肾上腺素能受体受体激动剂和抑制气道高反应性的发展与暴露在尼古丁在子宫内或过敏原后的挑战。特别感兴趣的,一个小的临床试验表明,口服RGZ治疗可以改善肺功能与哮喘的吸烟者,一群,通常是对传统的类固醇治疗。这些组合的发现支持潜在的PPAR的进一步调查γ受体激动剂针对ASM noncontractile和收缩功能的改善结果对控制不佳的哮喘患者。
1。介绍
哮喘是一种慢性炎症性肺疾病影响着全世界超过3亿人,每年有250000人死亡归因于疾病(1]。哮喘的特征是炎症、气道壁重构(AHR)气道高反应,即航空公司对各种刺激更敏感和随后的合同太容易和太多2]。
哮喘气道重塑的一个主要特色就是增加气道平滑肌(ASM)质量。这个增厚ASM层可以作为源和目标的炎性细胞因子和细胞外基质(ECM)的蛋白质,导致持续的炎症和增加气道狭窄。增生性、合成和收缩功能,因此ASM可以扮演不同的角色在哮喘的发病机制及延续疾病症状(图1)[3,4]。
在当前哮喘治疗,吸入β2肾上腺素能受体受体激动剂用于反向ASM收缩而哮喘发作的频率和严重程度可以减少治疗相结合β2肾上腺素能受体受体激动剂和糖皮质激素(gc)。然而,很大比例的患者症状控制不好,反应与变量β2肾上腺素能受体受体激动剂和持续的AHR尽管最佳抗炎治疗。哮喘患者的吸烟也会导致症状的严重程度增加,与吸入和口服糖皮质激素不良反应(5]。
这种抵抗治疗可能会与航空公司重大的结构性变化,包括ASM积累、纤维化和增加血管。从力学上看这些变化与疾病严重程度和加速肺功能下降(6),但可能难以扭转在建立哮喘。至关重要。因此,在这种背景下识别替代药物,抑制气道高反应性的发展,以及ASM的贡献炎症和重塑限制收缩或直接提高舒张增加ASM的航空公司(7,8]。
一个潜在的新方法来调节ASM在哮喘是目标函数过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ)。PPAR的差别表明,对这些基因γ信号可能是一个因素在哮喘气道高反应性的发展在子宫内尼古丁暴露(9),而PPAR的表达γASM是调节在哮喘患者的气道10]。
本文提供了PPAR的简要概述γ药理学和描述了ASM的贡献炎症,装修,高反应性哮喘。它的重点是增加实验和临床证据表明,PPAR轮廓γ配体可以调节ASM函数,通过PPARγ端依赖和PPARγ独立的机制。
2。PPARγ结构和配体
PPARγ属于核激素受体(NHR)配体依赖性转录因子家族,包括糖皮质激素受体(GRs)和甲状腺激素受体。PPARγ是三种PPAR亚型指定PPAR吗α(NR1C1), PPARβ(PPARδ、NR1C2)和PPARγ(NR1C3)。
像其他NHR, PPARγ拥有一个多畴的结构。这包括一个包含两个锌指DNA结合域(DBD)主题识别特定PPAR响应元素(ppr)序列。这些ppr由hexameric直接重复AGGTCA识别序列的随机核苷酸由一个或两个。DBD通过铰链与地区大型配体结合域(精神的小黑裙),占据了c端一半的受体,激活函数(AF) 1域是出席了n端(11- - - - - -13]。
PPARγ具有异常t形配体结合的大口袋,使交互结构不同的配体库(13]。最广泛的研究了thiazolidinedione合成受体激动剂类药物,罗格列酮(49653年RGZ、BRL),吡格列酮(PGZ) troglitazone (TGZ)和ciglitazone (CGZ)。RGZ结合受体具有高亲和力(Kd43海里),而PGZ和CGZ(有效14]。替代nonglitazone受体激动剂包括GW262570 [15]和小说三萜化合物来源于oleanic酸如2-cyano-3 12-dioxoolean-1, 9-dien-28-oic酸(CDDO) [16]。尽管绑定亲和力在纳米范围内,大多数这些合成PPAR的生物效应γ受体激动剂已被观察到μM浓度。
PPAR的潜在天然配体γ也显示显著的结构多样性,包括前列腺素D2(PGD2)及其代谢物PGJ2和15-deoxy-prostaglandin-J2(15 dpgj2)[17]。15 dpgj2特别是已经广泛用于比较glitazones在实验设置18]。然而,这些受体激动剂和其他假定的PPARγ配体如氧化脂质9 - 13-hydroxyoctadecadienoic酸(蚯蚓)和12 - 15-hydroxyeicosatetraenoic酸(HETE) [19),有多个网站的行动,表明他们PPAR展示γ端依赖行为可能是特别具有挑战性。
3所示。PPAR的作用机制γ和其配体
3.1。PPARγ激活
胞质PPARγ存在单体,与小黑裙和AF-1域调节与辅活化因子和辅阻遏物控制的激活受体(11- - - - - -13]。PPARγ不为形式,但可以与多个合作伙伴形成形成。最优惠的约束力的合作伙伴是视黄素X受体(RXR),与9-cis视黄酸作为其天然配体(20.]。易位的ligand-activated PPARγrxr复杂细胞核和绑定在目标基因的启动子区域PPRE可能导致upregulation或抑制基因的表达。多个PPARγ响应基因在不同的细胞过程包括脂肪生成、胰岛素敏感性和炎症已确定(21,22]。
另外,PPARγ会导致转录等因素NF的transrepression吗κB, CAAT /增强子结合蛋白(C / EBP),信号传感器和催化剂的转录(统计),或激活蛋白- 1(美联社)。这可能发生transrepression通过直接绑定到转录因子,通过共享辅活化因子的封存这些因素或小Ubiquitin-like修饰符(相扑)ylation PPARγ和随后的PPARγ绑定到一个辅阻遏物复杂(23]。这些行动也有可能抑制肺部的炎症反应。
鉴于PPAR报道之间的显著区别γ绑定glitazones亲和力和浓度要求引起细胞的影响,多种方法需要申领PPAR的支持γ的依赖。这些包括确认PPARγ细胞中表达的兴趣和药理拮抗剂的使用,GW9662是最常用的。GW9662不可逆地抑制PPARγ通过共价结合半胱氨酸285年在配体结合的口袋里,防止heterodimerisation RXR以及交互共激活剂和辅阻遏物分子(24]。GW9662被用来确认PPARγ已知PPAR的依赖γ配体两在体外(18),在活的有机体内(25]。额外的分子技术,如使用显性负构造或adenoviral PPARγ(AdPPARγ)曾涉及PPARγ在调节细胞反应在体外和在活的有机体内(26,27]。
3.2。PPARγ独立的机制
机械的复杂的底层对PPAR的反应γ通过PPAR配体发生γ激活是进一步复杂化PPAR的证据γ独立的途径。这可能涉及到PPARγ直接向替代受体配体结合,调节转录因子的活动,或改变信号通过酶或离子通道调节细胞反应。
Glitazones已被证明激活游离脂肪酸受体(FFA1,也称为GPR40)导致磷酸化的ERK1/2增殖作用(MAP)激酶(28]。RGZ和CGZ也可以直接绑定到GR PPAR的独立γ,就是他们的刺激PPAR GR核易位γ缺乏细胞系(29日,这些配体定义一个可选择的潜在的抗炎机制。
此外,15 dpgj2已被证实能直接抑制酶的活动吗κB激酶,从而减少我的磷酸化κB和随后的促炎转录因子NF的离解κB (30.,31日]。PPAR的行为γ配体也可能是由增加铂族元素2水平,随后通过15-hydroxyprostaglandin抑制其代谢脱氢酶(32]。
两个15 dpgj2和CDDO被PPAR诱导heme-oxidase显示γ独立,glutathione-dependent机制,虽然这种抗氧化作用是PPAR限制γ配体具有一个亲电中心(33]。额外的证据nongenomic、快速调节PPAR的酶活性γ配体包括mitogen-associated激活蛋白激酶(MAPK) phosphoinositide-3-kinase (PI3K)和腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(AMPK)通路(34- - - - - -36)对调节细胞增殖和炎症细胞因子的生产。
其中一些nongenomic效应可能是通过改变钙信号介导的。TGZ和PGZ显示动员钙从细胞内的商店37,38]。尽管RGZ迅速抑制石棺/内质网钙的活性2 +腺苷三磷酸酶(SERCA的)2 b [39)、慢性治疗PGZ被证明能增加通过PPAR SERCA的活动γ端依赖机制(40),这表明监管PPAR的钙稳态γ配体可能会依赖于时间和细胞环境。
这些不同的PPARγ端依赖和PPARγ定义许多机制,PPAR独立行动γ配体可以调节增生性改变,分泌和收缩功能的ASM导致哮喘。
4所示。PPARγ增加在哮喘气道平滑肌
尽管PPARγ最初的特征作为管理者的脂肪细胞的分化,这种受体也广泛表达于肺、炎症和细胞结构与哮喘病理生理学(41]。
PPAR的监管γ表达式可以发生反应在体外炎性细胞因子,急性upregulation interleukin-4发生反应(il - 4)在气道上皮细胞和巨噬细胞42,43)在巨噬细胞的分化和激活(44,45肥大细胞[]或抗原暴露后敏感46]。
PPARγ可以提供一个目标来克服慢性炎症和气道反应性增加呢在活的有机体内。更高水平的PPARγ很明显,在肺总提取物小鼠模型的建立allergen-induced炎症(27,47),可能是局部的ASM和上皮细胞,肥大细胞,炎症细胞(25]。相比之下,围产期暴露在尼古丁似乎减少PPARγ表达和信号,增加肺泡间质fibroblast-to-myofibroblast分化导致的发展会更加表型在新生大鼠48,49]。
在人类呼吸道活检,PPAR的表达水平γ在ASM、上皮和粘膜嗜酸性粒细胞和巨噬细胞在哮喘病人升高与控制(10]。在相同的研究中,治疗哮喘患者GCS PPAR的较低水平γ表达式与未经治疗的哮喘患者。虽然从哮喘患者ASM PPAR较低γ水平与健康对照组相比在体外,这是逆转的促有丝分裂的刺激(50]。这些结果表明,PPAR增加γ表达观察原位可能是炎症的产物和促有丝分裂的途径,也可能对类固醇治疗敏感。
这些发现表明,PPAR相结合γ表达式是增加急性或慢性炎症反应在多种细胞类型包括ASM, PPARγ可以针对限制炎症、气道重塑,ASM收缩增加哮喘。
5。在体外ASM的监管功能PPARγ配体
因为ASM的能力使气道炎症,编排气道壁改造,调节气道的语气,有人建议,针对ASM是有效的哮喘治疗的关键4,7,8]。积累在体外证据现在支持PPAR的功效γ细胞因子配体在ASM的规定生产、扩散,和收缩,而他们的直接作用于ASM纤维化,血管生成的潜在贡献尚未证实。
5.1。ASM调节炎症细胞因子的生产
为了应对炎症刺激,ASM能分泌各种细胞因子和趋化因子导致哮喘的病理生理学51- - - - - -53]。这些介质包括因素如粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf) [54),粒细胞集落刺激因子(g - csf) [55],eotaxin [56),激活规范,正常T细胞表达和分泌(咆哮)57),il - 6 (58),单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1) [59)和血管内皮生长因子(VEGF) [60]。因此,ASM的抑制细胞因子的生产有可能调节炎症细胞生长,生存,和招聘以及这些细胞因子诱导的自分泌影响ASM核扩散和高反应性在哮喘气道发炎(4,61年]。
PPAR的抗炎功效γ配体已经建立在人文ASM细胞,与各种glitazones抑制多种细胞因子的释放无关的刺激。il - 1β全身的gm - csf和g - csf释放都是减毒CGZ 15 dpgj和一定程度上的2(55]。尽管地塞米松也完全废除了gm - csf释放增加,g - csf感应只有部分抑制,表明PPARγ抗类固醇通路在ASM反应配体可能的目标55]。感应eotaxin和MCP-1肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)也被PPARγ受体激动剂,这些趋化因子的表达是15 dpgj时进一步下降2和TGZ用于GCS和/或一个长效的存在β肾上腺素能受体受体激动剂(62年),支持潜在好处当这些代理是结合使用。
在最近的一项研究中,TGZ抑制il - 1β全身释放il - 6和VEGF, TNFα全身释放eotaxin和咆哮,IL-4-induced释放eotaxin而RGZ也抑制TNFα刺激释放咆哮。这些抗炎作用不是PPAR的预防γ9662或PPAR拮抗剂GWγ可拆卸的使用短发卡RNA (63年]。
额外的PPARγ被认为是独立的机制。尽管PPARγ每个激活AMPK引起的配体,其对细胞因子释放的影响并没有阻止,AMPK抑制剂(63年]。自从CGZ增加了il - 1β全身的cox - 2的表达(22),这种潜在的促炎效应也可能提高了铂族元素2水平提供负面反馈抑制细胞因子释放(64年]。然而,铂族元素的感应2合成并不是一个要求PPAR的抗炎效果γ配体,因为CGZ降低gm - csf和g - csf的消炎痛(55]。抑制NFκB也被排除在外,因为CGZ没有调节NFκB (p65)核易位在没有或il - 1的存在β(22]。
定性ASM-derived细胞因子的重要性还有待明确在活的有机体内和哮喘受试者。然而,不同的证据PPAR的抗炎作用γ配体在ASM,符合他们的报道行为在其他细胞类型(41),支持他们的治疗哮喘的治疗潜力。
5.2。监管ASM扩散
在哮喘气道重塑的一个关键特征是增加了ASM层相关的大小(肥大)和数量均有增加(增生、迁移)的细胞(65年]ASM细胞迁移也发挥着潜在的作用。评估的潜在功效antiremodeling代理,可以诱导ASM扩散在体外针对分裂素存在于血清的鸡尾酒,和特定的刺激,如凝血酶或纤维母细胞生长因子2 (FGF2),在哮喘气道(增加66年,67年]。
PPARγ配体已被证明能够抑制人类ASM文化的扩散。的增加(3H]胸腺嘧啶核苷掺入针对血清完全废除CGZ和15 dpgj2(55),而RGZ和15 dpgj2显著减毒FGF2和ASM thrombin-stimulated增加细胞数量(18mitogen-independent],证明抗增殖效果。与GCS、抑制增殖与细胞周期蛋白D1水平降低(无关18,68年]。是由两个PPAR的反应γ端依赖和PPARγ独立的机制,PPARγ拮抗剂GW9662抑制的抗增殖作用RGZ但不是15 dpgj2(18),与细胞周期分析表明无论是ASM介导的细胞凋亡(18]。尽管CGZ和15 dpgj2以前报道导致核凝结,特有的形态改变与细胞凋亡有关55),这一发现不符合ASM已知的抗细胞凋亡(69年]。
培养ASM源自哮喘病人已被证明扩散速度比细胞nonasthmatic患者(70年]。自从GCS只能抑制在体外ASM扩散从无哮喘者68年,71年),替代治疗方法需要抗类固醇促有丝分裂的反应目标这反应。在最近的一项研究中,从nonasthmatic CGZ评估在细胞的影响和哮喘患者血清细胞增殖反应通过测量溴脱氧尿苷吸收(50]。还需要进一步的研究来解释为什么CGZ未能抑制serum-induced扩散在两组50),因为这一发现与之前报道的抗增殖作用的CGZ [55]和RGZ [18]。CGZ做移植PPARγ表达在ASM细胞来源于哮喘和nonasthmatic主题,和ASM的哮喘患者血清的存在(50),但是这些变化及其潜在影响的功能意义在ASM改建航空公司仍有待确定。
5.3。细胞外基质调节生产和营业额
在哮喘气道重塑也通过改变特征和ECM的合成蛋白质,包括增加胶原蛋白我和纤连蛋白沉积72年]。:上皮下纤维化与转化生长因子增厚β(TGFβ),目前这profibrotic细胞因子水平较高BAL流体从哮喘受试者健康受试者相比73年]。虽然成纤维细胞被认为是主要的居民细胞有助于增加胶原蛋白沉积在哮喘气道,ASM也称生产ECM蛋白质和调节酶分泌矩阵修改他们的营业额。
在这种情况下,重要的是要考虑到ECM的存在不仅作为结构脚手架航空公司作为合作伙伴和ASM双向交互,影响细胞增殖和细胞因子释放以及收缩性(74年]。自在体外胶原、纤粘连蛋白的分泌从ASM源自哮喘病人增加了GCS, TGFβ全身的ECM GCS蛋白质合成是不受影响,这方面的改造似乎对类固醇(75年)和替代策略来减少ECM ASM功能改变的影响需要确认。
确认PPAR的能力γ配体抑制TGFβ全身的胶原蛋白合成的ASM建议这些代理有能力反对proasthmatic变化增加ASM-ECM交互。到目前为止,PPAR的影响γ配体只有在人类肺成纤维细胞表达PPAR评估γ,TGF并作出反应β通过区分为myofibroblasts表达治疗α平滑肌肌动蛋白(αSMA),增加了纤维的合成胶原蛋白我26]。分化和胶原蛋白我分泌被RGZ治疗废除,CGZ或15 dpgj2。这些antifibrotic PPAR的影响γ配体被证明被PPAR至少部分介导γ受体活化,抑制被转染的TGF减毒β治疗主要负PPAR成纤维细胞γ受体(26]。类似antifibrotic属性也被描述为RGZ和CGZ epithelial-mesenchymal过渡的规定在肺泡上皮细胞76年]。
另一种方式来调节ASM-ECM交互是通过调节基质金属蛋白酶的活性(MMPs)及其组织抑制剂(TIMPs)。激活PPARγRGZ或PGZ人类支气管上皮细胞肿瘤坏死因子减少α通过抑制NF -全身MMP-9 gelatinolytic活动κB,但并未改变其内源性抑制剂的表达式TIMP-1 [77年]。这些结果表明,限制被PPAR MMP-9的表达γ激活可能治疗的潜在治疗呼吸系统的慢性炎症性疾病。然而,PPAR的影响γ配体ASM-derived基质金属蛋白酶和TIMPs哮喘上下文尚未直接评估。
5.4。调节血管生成
显著增加的数量和大小血管提供改建中哮喘气道壁(6,78年]。这种扩张血管舱可能会导致哮喘症状通过贩卖组织炎性细胞的肿胀和放大79年]。ASM有可能促进血管生成作为培养ASM一直持续释放等因素的VEGF,可进一步提高应对炎症介质如il - 1β,肿瘤坏死因子α,TGFβ(80年]。值得注意的是,这些proangiogenic反应最近被证明是进一步提升ASM从哮喘患者81年]。
研究PPAR的影响γ配体在这方面的改造缺乏;然而,矛盾的报告表明,从血管平滑肌细胞VEGF的生成增加CGZ PGJ2(82年,83年),而TGZ已表现出抑制VEGF-induced血管生成信号在内皮细胞(84年]。进一步的调查需要探索PPAR的潜力γ配体对血管生成调节ASM的贡献。
5.5。监管ASM收缩
气道高反应性哮喘气道收缩反应的增加定义可能是由于多种因素(最近了4),包括更高的收缩介质的存在,减少松弛剂介质的水平。至关重要的是,增加的ASM大部分显示在收缩蛋白表达变化,有利于收缩(85年,86年]。在这种情况下,它是RGZ和其他PPAR的兴趣γ配体可以抑制的增加α平滑肌肉肌动蛋白和calponin epithelial-mesenchymal过渡的肺泡上皮细胞(76年和肺泡间质fibroblast-to-myofibroblast分化87年]。
也可能导致增加励磁/收缩偶联破坏钙稳态的88年]。事实上,ASM细胞收缩增加哮喘病人已经在他们的差别与对这些基因的表达和功能SERCA2 [89年]。PPARγ配体最近报道增加SERCA的表达式和胰岛细胞和血小板的活动(40,90年),PGZ抑制细胞因子诱导增加细胞内钙通过促进其再摄取SR (40]。在ASM,钙起着关键作用不仅在提高ASM收缩功能,而且在促进细胞增殖,迁移和促炎细胞因子和趋化因子的分泌88年]。这将是特别感兴趣的确定与PPAR急性或慢性治疗γ配体也可以恢复SERCA的水平和活动ASM抑制proasthmatic功能多样化,可以由细胞内钙升高。
现在有证据表明,急性PPAR治疗γ对ASM收缩性配体可能产生直接影响。在一个研究中,RGZ报道引起放松小鼠气管准备预约与氯化氨甲酰胆碱91年]。因为这几分钟内,要求反应明显μM的浓度,它可能是独立于PPAR的发生γ激活。放松在静态器官浴RGZ设置indomethacin-sensitive,归因于积累扩张器的前列腺素类铂族元素2通过抑制其分解而不是铂族元素的增加2合成。这个解释是一致的与之前报道发现RGZ可以抑制其代谢15-hydroxyprostaglandin脱氢酶(32]。
还需要进一步的研究来探索急性扩张器RGZ和其他PPAR的反应γ配体,比较其疗效β2肾上腺素能受体受体激动剂在当前缓解哮喘症状的临床使用和测试他们的行为疾病背景当ASM响应性改变。
6。在活的有机体内ASM的监管功能PPARγ配体
6.1。PPARγ配体有过敏的功效在啮齿动物模型和Nicotine-Induced呼吸道疾病
PPAR的报道效果γ配体对ASM功能在体外,即抑制人类ASM细胞的增殖和细胞因子的生产以及收缩蛋白表达和直接监管放松intracheal准备,考虑他们的影响提供了一个动力在呼吸道疾病的动物模型,使用围产期孕产妇尼古丁暴露或慢性卵白蛋白(OVA)挑战引发航空公司会变化。
众所周知,在怀孕期间吸烟会增加儿童哮喘的发病率和严重程度,并增加代收缩myofibroblasts肺(综述[发展中9])。最近的一项研究新生鼠的追随者在子宫内尼古丁暴露在基底条件下显示,增加气道阻力和乙酰胆碱的反应性在活的有机体内和在体外敏感RGZ治疗(48]。
慢性哮喘过敏原挑战模型模拟关键特性包括炎症细胞浸润主要不仅由嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和淋巴细胞(92年]。增加炎症Th2细胞因子和趋化因子也可以检测到支气管肺泡灌洗(BAL)液27,93年,94年]。气道壁重构,杯状细胞增生,变量变化ASM层的增厚,增加胶原蛋白沉积在固有层也很明显25,95年]。AHR的共同特征是开发醋甲胆碱(妇幼保健),证明这两个非侵入性,但现在怀疑[96年)启发式变量的测量增强暂停(金边)在有意识的老鼠25,27,94年,95年),通过增加气道阻力的测量使用侵入性麻醉小鼠体积描记法(47,97年,98年]。
PPAR的功效γ配体在这些卵子挑战小鼠模型已被证实在多个研究,评估慢性glitazones或其他PPAR治疗的效果γ选择性受体激动剂如胃肠道262570,管理通过吸入、口服或腹腔内(i.p)路线25,27,47,92年- - - - - -95年,97年- - - - - -One hundred.]或PPAR的响应瞬态超表达γ通过adenoviral交付(表1)[27,47,93年]。然而,由于整个表型的变化在这些模型可以随所使用的卵子的类型(101年],挑战协议和物种的持续时间的小鼠模型(102年),与不同的PPAR药理干预的报道效果γ配体必须考虑由不同的路线和解释在上下文。然而,这些模型提供了令人信服的证据表明,PPARγ配体可以调节炎症细胞浸润,平衡细胞因子,气道重塑尤其是ASM增厚和纤维化,并改变反应妇幼保健。
6.2。调节气道炎症
评估气道炎症一直表明RGZ或CGZ治疗减毒和嗜伊红血球细胞总数的增加在BAL流体OVA-treated C57Bl / 6或PPAR Balb / C小鼠γ端依赖方式(表1)[27,93年,94年]。类似的结果观察胃肠道262570政府Balb / C小鼠,嗜酸性粒细胞和淋巴细胞,但不是中性粒细胞减少(92年]。尽管RGZ气道嗜酸性降低炎症反应时接种Balb / C小鼠口服填喂法(99年C57Bl / 6小鼠),这是无效的管理i.p。98年]。因此造成这种差距的原因更有可能是由于不同的挑战协议和管理方法(路线、剂量和持续时间)不同的化合物,而不是鼠标使用。
调节细胞因子的生产在肺也被评估。OVA-induced增加il - 4、IL-5 IL-13,嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)和eotaxin肺组织和BAL流体被RGZ管理,抑制PGZ或PPARγ超表达(27,93年]。类似的变化与喷雾CGZ,尽管eotaxin水平不受影响94年),而口腔CGZ已经被证明可以减少2,il - 4和干扰素γ(干扰素γ)[One hundred.]。从细胞因子释放ASM也被PPARγ配体在体外很可能,glitazones可以减少ASM-derived细胞因子水平的贡献来衡量在活的有机体内设置。
提出了几种潜在的机制来解释PPAR的抗炎作用γ配体在这些模型。NF的监管κB PPAR以来一直在考虑γ激活抑制促炎转录因子的功能在体外(103年,104年]。治疗OVA-sensitised小鼠RGZ、PGZ或AdPPARγ也减少了NF的核易位κB卵子,抑制NF的增加证明了这一点κB p65蛋白在肺中提取93年),这表明PPAR的直接行动γ配体对NFκb抑制NFκB活动PPARγ受体激动剂也被与IL-17蛋白质和mRNA表达下降有关。因为RGZ或PGZ的影响可以被共同服用rIL-17的废除,这其中牵扯到的小说,PPAR机制γ受体激动剂调节NFκB活动通过减少IL-17限制炎症(97年]。
NFκB-independent机制也可能导致PPAR的抗炎作用γ配体(92年]。替代机制包括PPARγ介导抑制GATA-3表达应对增加的卵子(94年引发的),减少当地Th2反应这eosinophil-derived转录因子。此外,il - 10的增加卵子,认为发生的负反馈抑制炎症反应,可能会进一步增加了RGZ, PPAR PGZ或广告γ(47]。增加可以解释报道减少il - 4和il - 10水平IL-5嗜酸性粒细胞以及抑制il - 10以来显示表达下调il - 4和IL-5表达Th2细胞和嗜酸性粒细胞减少生存。
在另一项研究中,PPARγ表达式是卵子的挑战和进一步提高增加了PPAR的管理γ受体激动剂或AdPPARγ(27]。这是一个与upregulation磷酸酶和tensin同系物删除10号染色体上(PTEN) PTEN表达,关联与降低PI3K活动以减少一种蛋白激酶的磷酸化。这些发现证明PPAR的保护作用γ发病的哮喘表型通过监管PTEN的表达(27,93年]。
6.3。调节气道重塑
除了抗炎行动在这些小鼠模型,PPARγ配体也能抑制气道重构的关键方面,尤其是纤维化,粘液生产,增厚的ASM层(表1)。
吸入CGZ已经被证明可以减少OVA-induced增加胶原蛋白沉积和基底膜增厚(25]。这是与减少的TGF profibrotic细胞因子水平有关β(25]。虽然吸入CGZ也已被证明能够降低粘液,基于强度和面积上皮染色(25),没有检测到i.p。RGZ对杯状细胞数量的影响或其他方面的气道重塑98年),这表明可能需要局部浓度高。
与报道一致PPAR抗增殖的影响γ配体对人类ASM在体外(18,50,55),鼻内CGZ管理不仅可以减少嗜酸性粒细胞的炎症反应,但也抑制ASM的增厚层过敏原后挑战[95年]。这种效应似乎是独立的TGF监管β或VEGF水平,增加BAL水平这些潜在的有丝分裂原没有减少CGZ治疗(95年]。将测量感兴趣的内生因素,可以在此设置为ASM扩散。
6.4。调节气道高反应性
研究证明PPAR的抑制效应γ配体与众多的AHR是一致的在体外研究结果表明PPAR的角色γ配体在ASM的规定在哮喘(表函数1)。胆碱能受体激动剂后续气道高反应性的发展在子宫内尼古丁暴露或在活的有机体内过敏原接触可以缓解慢性PPAR治疗γ配体,用间接测量的金边(25,27,94年,95年)或通过评估气道阻力的变化(47,48,97年,98年]。
最近的一项研究报道,共同服用RGZ阻止肺功能的变化的围产期尼古丁暴露引起的老鼠的后代。抑制气道高反应性的发展来衡量在活的有机体内在孤立的气管准备是归因于RGZ的能力减少lipofibroblast-to-fibroblast分化转移引起的尼古丁,减少收缩性间叶细胞标记的表达和功能的增加(48]。
慢性过敏原研究PPAR示威γ配体疗效表明PPARγ端依赖机制在反对ovalbumin-induced AHR,因为抑制效应可能是模仿PPAR的瞬态超表达γ通过adenoviral交付或阻止通过co-treatment GW9662 [25,27,47,93年,94年,97年,98年]。这是合理的属性减少炎症的抑制气道高反应性和气道重塑PPAR介导的γ配体使用。然而,RGZ也减少侵入性体积描记法测量气道高反应性的OVA-challenged C57Bl / 6小鼠没有检测到影响炎症标记物或改造98年]。这一结果表明,PPAR可能γ配体也可能施加直接影响ASM收缩功能在活的有机体内。
在这种背景下,值得注意的是,慢性PPAR治疗γ配体不仅可以抑制气道高反应性的发展,但也保护气道扩张器响应。在豚鼠模型在活的有机体内同源脱敏舒喘灵、慢性治疗气道高反应性RGZ减轻碳酰胆碱,保存舒喘灵放松的活动,和部分恢复β2肾上腺素能受体结合位点在气管组织体外(105年]。PPAR的潜力γ配体来维持扩张器灵敏度和逆转β2肾上腺素能受体脱敏是特别感兴趣的,因为gc可以防止细胞因子诱导的脱敏[106年),但不能恢复敏感性曾经宽容β2肾上腺素能受体受体激动剂开发了(107年]。
7所示。PPAR的潜在临床益处γ配体在哮喘
虽然一些成员的类药物类艾可拓和文迪已经使用了2型糖尿病,PGZ是唯一PPARγ受体激动剂在目前临床使用的条件下,其潜在的治疗减轻风湿性关节炎的炎症还在评估108年]。TGZ是第一个是销售类艾可拓和文迪糖尿病,但被撤回,因为严重的肝毒性在一些病人109年),而RGZ最近也被撤回,因为潜在的心血管疾病风险(110年]。
目前只有有限的数据glitazones治疗呼吸道疾病的功效。进一步的研究描述PPAR的影响γ配体肺发展以及身上观察到尼古丁诱导下肺功能的变化需要确定这些代理可能提供一种新的治疗方法,以最小化,甚至扭转,母亲吸烟的不利影响,为儿科哮喘的发展作出贡献。
一个孤立的报告描述PGZ的影响在两个案例研究对象建立糖尿病和哮喘(111年]。一个病人报告减少气喘时PGZ除了他的防喷器哮喘的药物,当PGZ停止恶化的症状。在另一个,并发处理与磺酰脲类格列本脲和PGZ有效地降低患者的血糖水平和提高肺功能测试结果,增加最大肺活量和力量一秒钟用力呼气容积(FEV1)。
最近,一个小的只有试验进行,评估RGZ双盲,随机,安慰剂对照,两期吸入过敏原的交叉研究挑战哮喘模型(112年]。32类固醇天真的受试者完成了研究,接受RGZ(4毫克)和安慰剂在随机顺序连续28天每天两次。后期哮喘反应(政治)改变从postsaline FEV1过敏原在28天之后的4到10小时减15%响应在安慰剂相比,表明RGZ对激活嗜酸性粒细胞招募的抑制作用。减少伴随着趋势在其他几个标记的有效性和抗炎活动(如il - 4、il - 6、IL-13)。鉴于这些温和的变化,作者建议PPARγ受体激动剂单一疗法不太可能代表一种临床上有用的干预,至少在相对温和的背景下,哮喘。
更积极的结果在另一个最近完成了探索性临床试验,它的影响相比口服RGZ(8毫克)与吸入beclometasone组46个吸烟者患有哮喘,一群,通常是对传统GCS治疗(113年]。在测量2和4周后,RGZ没有显著减少哮喘的症状由哮喘控制问卷(ACQ)得分,只有产生了边缘减少痰引发水平相比beclometasone-treated患者(113年]。然而,病人接受RGZ经历显著改善在beclometasone-treated FEV1和用力呼气流量的患者,这可能反映出RGZ减少小气道阻塞的效果。
这些有前途的发现支持长期治疗的有效性的评估RGZ在一个更大的治疗组。使用更高的口服剂量可能不会被关联到一个积极的效益/风险自PPAR哮喘γ受体激动剂与剂量相关的副作用,如体重增加(可能是继发于液体潴留)。这表明一个更可取的替代方法是评估反应PPAR的急性和慢性吸入γ受体激动剂。这条路线的政府将可能减少报道不利的系统性使用有限的心血管效应RGZ糖尿病(110年]。此外,它将实现更高的地方气道浓度可能需要施加直接影响ASM收缩函数引起急性bronchodilation报道在小鼠气管,调节气道炎症和慢性影响,重塑,气道高反应性的发展。
8。总结
一个积累的证据支持PPAR的使用γ配体的PPAR的目标γ受体和其他PPARγ独立机制ASM治疗炎症性肺部疾病(图2)[9,41,114年]。在体外治疗抑制人类通过PPAR ASM的扩散γ(18,55从这些细胞),还能抑制细胞因子释放55,62年,63年]。慢性在活的有机体内治疗抑制身上观察到尼古丁诱导下老鼠的AHR的发展航空公司(48ASM)以及OVA-induced增加质量在鼠标航空公司(95年),一套动作的一部分涉及抑制气道炎症、重构和气道高反应性的发展。PPARγ配体也可以保护扩张器的反应,因为他们可以保存β2肾上腺素能受体表达和功能在豚鼠模型的同源脱敏沙丁胺醇(105年]。潜在的直接支气管扩张剂的行动是由急性PPAR的示范γ独立的放松在小鼠气管(91年]。尽管临床试验结果是有限的,肺功能改善的证据在难治性队列与哮喘的吸烟者(113年)支持潜在的PPAR的进一步调查γ受体激动剂针对ASM增殖、炎症和收缩功能受损的扩张器的反应和他们的贡献和在哮喘气道高反应性的后果。
缩写
| : | 15 --prostaglandin-J2 |
| ACQ: | 哮喘控制调查问卷 |
| AdPPARγ: | Adenoviral PPARγ |
| AF-1: | 激活函数1 |
| :气道高反应性 | 气道高反应性 |
| AMPK: | 腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶 |
| AP-1: | 激活蛋白1 |
| 基于“增大化现实”技术: | 肾上腺素能受体 |
| ASM: | 气道smoothmuscle |
| αSMA: | α平滑肌肌动蛋白 |
| 拜尔港: | 支气管肺泡灌洗 |
| C / EBP: | CAAT / enhancerbinding蛋白质 |
| CDDO: | 2-Cyano-3、12-dioxoolean-1 9-dien-28-oic酸 |
| CGZ: | Ciglitazone |
| DBD: | DNA结合域 |
| ECM: | 细胞外基质 |
| 项目: | 嗜酸性粒细胞阳离子蛋白 |
| FFA: | 游离脂肪酸 |
| FGF2: | 纤维母细胞生长因子 |
| gc: | 糖皮质激素 |
| g - csf: | 粒细胞集落刺激因子 |
| gm - csf: | 粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子 |
| 格: | 糖皮质激素受体 |
| HETE: | Hydroxyeicosatetraenoic酸 |
| 蚯蚓: | Hydroxyoctadecadienoic酸 |
| 干扰素γ: | 干扰素γ |
| IBκ: | NFκB抑制代数余子式 |
| IKK: | 我κB激酶 |
| IL -: | 白介素 |
| i.p。 | 腹腔内 |
| 小黑裙: | 配体结合域 |
| MAPK: | Mitogen-associated蛋白激酶 |
| 妇幼保健: | 醋甲胆碱 |
| MMP的: | 基质金属蛋白酶 |
| NFκB: | 核转录因子κB |
| NHR: | 核激素受体 |
| 卵巢: | 卵清蛋白 |
| 金边: | 增强的暂停 |
| 答: | 前列腺素 |
| PGZ: | 吡格列酮 |
| PI3K: | Phosphoinositide-3-kinase |
| PPARγ: | 过氧物酶体扩散者激活受体 |
| PPRE: | PPAR响应元件 |
| PTEN: | 磷酸酶和tensin同系物删除10号染色体上 |
| 咆哮: | 激活规范,正常T细胞表达和分泌 |
| RGZ: | 罗格列酮 |
| RXR: | 类维生素a X受体 |
| SERCA的: | 石棺/内质网腺苷三磷酸酶 |
| 统计: | 信号传感器和转录的活化剂 |
| 相扑: | 小Ubiquitin-like修饰符 |
| TGFβ: | 转化生长因子β |
| TGZ: | Troglitazone |
| 肿瘤坏死因子α: | 肿瘤坏死因子α |
| VEGF: | 血管内皮生长因子。 |
确认
这项工作得到了国家卫生和医学研究委员会(509239年格兰特)和澳新银行(ANZ)医学研究技术在维多利亚基金。