文摘
Peroxisome-proliferator-activated受体(PPARs) ligand-activated核受体,发挥在肝脏转录活动调节的生理功能,包括胆固醇和胆汁酸体内平衡,脂质/葡萄糖代谢、炎症反应、再生机制和细胞分化增殖。表达的失调,或活动,具体的PPAR亚型在肝脏因此被认为代表了关键的机制导致肝代谢疾病的发展,肝病毒感染引起的疾病,肝细胞腺瘤和癌。在这方面,具体PPAR激动剂已被证明是有用的治疗这些代谢疾病,但对于癌症治疗,PPAR激动剂的使用仍然有争议。有趣的是,除了前所述PPARs表达的调节机制和活动,PPAR表达的小分子核糖核酸正在成为新的重要的监管机构和活动在病理生理条件下,因此可能代表未来治疗靶点治疗肝代谢紊乱和癌症。在这里,我们回顾了当前知识的一般角色不同PPAR亚型在常见的慢性代谢和传染性肝病,以及肝癌症的发展。近期作品突出的规定PPARs由小分子核糖核酸在生理和病理情况下关注肝脏进行了讨论。
1。介绍
肥胖、代谢综合征(大都会)、糖尿病、肝炎病毒(乙肝病毒和丙肝病毒),滥用酒精消费目前的主要病因因素支持全球肝细胞腺瘤和癌的发生(1- - - - - -8]。大都会与肥胖,糖尿病,肝脏可以开发广泛的疾病,发生在个人没有过度饮酒,或乙肝病毒和丙肝病毒感染,从胰岛素抵抗(红外),非酒精性脂肪肝疾病(非酒精性脂肪肝,包括脂肪变性和胰岛素抵抗),非酒精性脂肪肝炎纳什,炎症和纤维化与脂肪变性有关)、肝硬化(以替代肝组织的细胞外基质和再生结节)[9,10]。肝细胞腺瘤杂环胺)和癌(肝细胞癌)可以发生这些疾病的终极阶段(11- - - - - -13]。由于肥胖和代谢疾病已经达到流行病的比例在世界范围内,红外/非酒精性脂肪肝的发病率纳什/肝硬化和HCA /肝癌预计将大大增加在未来,可能成为世界范围内最常见的肝脏疾病(1,6]。与肝炎病毒(乙肝病毒和丙肝病毒)和滥用酒精消费,一个非常相似的光谱中观察到肝脏组织学异常(从红外到肝脂肪变性、肝病、肝纤维化和肝硬化),还先于HCA /肝癌发展。然而,分子机制触发红外光谱、脂肪变性、炎症、纤维化和肝硬化是显著不同取决于这些肝脏疾病的病因。
肝脂肪变性是由过度积累的中性脂质(主要是甘油三酯和胆固醇酯)在肝细胞胞质脂滴。这种异常积累的胞质脂滴可以导致(i)过度进口自由脂肪酸(远期运费协议)发布的脂肪细胞,或来自饮食;(2)从减少肝FFA的出口(改变合成或分泌VLDL);(3)增加新创脂肪生成;(四)受损βFFA的氧化14,15]。脂肪变性和肝红外密切相关但仍然知之甚少无论是脂肪变性,导致红外或反之亦然。然而很明显,脂肪变性和红外通常先于炎症、纤维化和肝硬化。最近的证据表明,发展对炎症、纤维化和肝硬化可能是因为额外的外观多种特异表达机制,包括lipotoxic中间体的生产,氧化应激(例如,通过改变线粒体活动或脂质过氧化作用)、线粒体酶/异常改变核受体信号,对细胞因子信号、肠道微生物信号,肝细胞凋亡,其中和瘦素抵抗,导致不同程度的进展对炎症和纤维化或肝硬化(14- - - - - -18]。这些都是多因素疾病,准确的编制他们的开发和发展仍然不清楚。此外,因为并不是所有患者肝脏脂肪变性发展实质性伤害,这不同易感性的个体进一步炎症/肝纤维化、肝硬化的进展表明,这些疾病包括多方面的过程也高度依赖于环境因素和遗传易感性16- - - - - -18]。
脂肪变性、炎症、纤维化和肝硬化肝脏的也可以被视为肿瘤出现前的状态,自从HCA / HCC可能发生这些疾病的结束阶段(13]。肝细胞癌是癌症的预后很差,其临床管理已被深入研究的对象。手术切除的肿瘤和肝移植是目前唯一的治疗方法治疗的潜力。然而,只有少数患者有资格获得手术,关键问题是与肿瘤切除和肝再生的效率。最近的证据表明,缺乏身体活动和fat-enriched饮食,成为主要的健康紧急事件在西方社会中,不仅有重大的影响在肝细胞癌发生和发展,同时也对肝脏再生的过程。基于这些发现,今天的一个重大挑战是了解特定的营养素,尤其是脂肪和肝脏脂质代谢异常,影响主要信号通路促进致癌作用。
Peroxisome-proliferator-activated受体(PPARs) ligand-activated核受体发挥转录活动调节能量体内平衡和其他基本细胞新陈代谢过程在多个活跃的器官。经典配体激活这些受体,最好的特征脂肪酸及其衍生物配体。三个主要的亚型PPARs (PPARα,PPARβ/δ,PPARγ迄今为止)的特征(19]。这些PPARs特定亚型的表达在大多数高代谢活跃的组织如骨骼肌、心脏、脂肪组织和肝脏。在肝脏,PPARs调节整个光谱的生理功能,包括胆固醇和胆汁酸体内平衡,脂质和糖代谢,炎症反应,再生机制,细胞分化,细胞周期20.,21]。表达的失调,或活动,具体的PPAR亚型现在也接受了代表关键机制导致各种肝脏疾病的发展。事实上,PPARs最近涉及广泛的发展影响肝脏疾病如红外、非酒精性脂肪肝/纳什,酒精肝疾病(“肾上腺脑白质退化症”),乙肝病毒和丙肝病毒感染,HCA /肝癌。
2。角色的特定PPAR亚型在肝脏疾病
2.1。PPARs肝胰岛素抵抗和脂肪变性
特定的角色PPARs亚型在肝IR和脂肪变性的发生和发展仍然是有争议的,以及特定的潜在好处PPARs受体激动剂治疗这些疾病(22]。然而广泛接受,PPARs紧密涉及过程调节甘油三酸酯的积累和储存,脂质氧化,肝细胞的胰岛素敏感性23]。
2.1.1。PPARγ
PPARγ通常是增加脂肪变性肝肥胖动物模型和人类肥胖病人(24,25]。在活的有机体内研究表明,肝细胞和macrophage-specific PPARγ基因敲除小鼠免受脂肪(高频)食源性脂肪变性的发展26]。,PPAR击倒γ使用在活的有机体内注射腺病毒也可以改善脂肪肝和炎症在高饱和脂肪饮食的老鼠27]。然而,在体外或在活的有机体内研究PPARγ受体激动剂导致了矛盾的结果关于脂肪变性和红外光谱的发展。例如,thiazolidinediones诱导人类原发性肝细胞脂肪变性和肝癌细胞(28),但减少在活的有机体内肝脂肪变性可能通过upregulation生产脂联素和脂联素受体表达在肝脏和脂肪组织29日- - - - - -32]。另一方面,SKLB102 (巴比妥酸碱度PPAR导数γ受体激动剂)是显示激活脂肪生成和加剧脂肪变性高脂肪、高热量饮食的老鼠,虽然这兴奋剂似乎改善非酒精性脂肪肝/纳什的一般结果,可能通过刺激胰岛素敏感性在小鼠或肝癌细胞(30.]。在人类一些临床研究报道,thiazolidinediones(罗格列酮和吡格列酮)导致降低肝脂肪变性和小叶炎症的回归33- - - - - -35]。值得注意的是,在人类,PPAR的遗传变异γ(C161T, Pro12Ala)或显性负突变是专门与非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝对炎症和纤维化的进展36- - - - - -41]。
2.1.2。PPARα
而不是PPARγ,PPAR的角色α为了防止肝脂肪变性,可能有利于脂肪酸氧化,由许多研究支持。事实上,PPARα表达式是减少与非酒精性脂肪肝(啮齿动物的肝脏42)和PPARα基因敲除小鼠显示增加脂肪变性,氧化应激,炎症当美联储一个高频西方饮食43,44]。非诺贝特,PPAR的类α受体激动剂,也显示改善肝脂肪变性的小鼠模型遗传脂肪肝在没有肥胖或糖尿病45]在OLETF大鼠,自发地发展非酒精性脂肪肝(32]。其他PPARα受体激动剂(例如,王寅14 643)管理一个高频饮食的老鼠未能阻止肝脏炎症,但可以改善高血糖等代谢参数和肝脂肪变性46]。有趣的是,鱼油的保护作用(n - 3多不饱和脂肪酸)饮食补充胆碱/ methionine-deficient饮食的老鼠,或糖尿病db / db的醛糖还原酶抑制小鼠模型,脂肪变性发展有紧密的关联显著增加PPAR的表达α(47,48]。最后,至于PPARγ,PPAR的人类基因变异α(Val227Ala与非酒精性脂肪肝(相关)是专门49]。尽管PPARα受体激动剂在临床上用于治疗血脂异常和高甘油三酯血症,很少有研究调查的结果这些治疗非酒精性脂肪肝。非诺贝特与膳食指南导致一种改进的脂肪变性,肝酶在42%的患者纳入研究()[50]。相反,在另一个试点研究Fernandez-Miranda et al .,管理非诺贝特可以部分改善肝酶简介和biopsies-confirmed NAFLD患者肝细胞膨胀,但不是脂肪变性、炎症和纤维化(51]。因此,从当前的可用数据,PPAR的治疗潜力α受体激动剂治疗IR和非酒精性脂肪肝在人类还有待评估。
2.1.3。PPARβ/δ
最近的证据表明,PPARβ/δ可以发挥对红外保护活动。在体外研究表明,PPARβ/δ表达HepG2肝癌细胞减少脂肪变性和油酸引起的红外可能通过调控的PTEN表达和活动(52]。与这些数据一致,PPARβ/δ基因敲除小鼠发展葡萄糖耐受不良部分通过减少肝脏分解代谢碳水化合物(53),但PPARβ/δ缺乏的老鼠似乎没有缺陷在肝脏甘油三酯和糖原累积54]。是否PPARβ/δ积极的还是消极的调节脂质代谢、脂肪变性发展仍是迄今为止仍颇具争议。的确,PPAR的表情β/δ在小鼠的肝脏adenoviral感染导致肥胖或者改善肝脂肪变性的db / db老鼠(55]或加剧了从HF-fed小鼠肝细胞的脂质积累56]。其他几个研究PPAR的特定受体激动剂β/δ报道还有益的核受体激活肝红外和脂肪变性的发展。例如,PPARβ/δ受体激动剂GW501516可以防止人类肝癌细胞和细胞因子诱导的IR对小鼠肝细胞(57]或可以改善IR在db / db老鼠通过抑制肝葡萄糖输出(53]。GW501516也减轻肝脏脂肪变性增加脂肪酸氧化在一个高频饮食的老鼠58]或在蛋氨酸/ choline-deficient饮食的老鼠59]。nnc61 - 5920,另一个受体激动剂是能够减弱肝脏IR,提高参与脂类代谢的基因表达谱在小鼠和大鼠喂养一个高频的饮食。然而,而系统性胰岛素敏感性提高高频饮食的老鼠,老鼠在相同条件下显示系统红外,表明PPARβ/δ受体激动剂诱导specie-specific代谢影响(60]。药理激活PPARβ/δ由l - 165041采用高频呈现肥胖和糖尿病小鼠喂养也可以减少红外和肝脂肪变性61年),而脂肪变性和炎症改善LDLR−−/西方饮食的老鼠和l - 165041处理62年]。临床试验与PPARβ/δ受体激动剂最近也鼓励的观点提供治疗非酒精性脂肪肝。事实上,健康志愿者接受GW501516显示降低血浆的甘油三酯两周后(63年),而在超载的受试者,GW501516导致血浆的甘油三酯和低密度脂蛋白水平降低和减少肝脏中脂肪含量(64年]。最后,PPAR mbx - 8025,一本小说β/δ受体激动剂,减少肝酶、高胆固醇血症、高甘油三酯血症dyslipidemic超载的患者(65年]。
2.2。PPARs肝脏炎症和纤维化
证据表明,缺陷信号与所有三个亚型PPARs可能进一步导致肝IR和脂肪变性的发展向更严重的肝脏疾病阶段。
2.2.1。PPARγ
一些研究表明,PPARγ缺乏肝星状细胞与这些细胞的转分化和激活导致过度形成肝纤维化组织(66年- - - - - -68年]。然而令人惊讶的是,最近的一项研究,山崎PPAR的差别和他的同事们得出结论,对这些基因γ2通过腺病毒注射液改善肝脏炎症和老鼠喂食高脂饮食中脂肪变性(27]。可用的数据和PPARγ受体激动剂一致表明,PPAR的激活γ信号保护肝脏纤维化和炎症在小鼠和大鼠。事实上政府罗格列酮的小鼠或大鼠喂饮食胆碱/ methionine-deficient阻止纤维化发展(69年,70年]。在另一项研究中,罗格列酮刺激抗氧化基因表达,也报道了β脂肪酸的氧化,抑制炎症和纤维化小鼠模型的纳什31日]。最后,在人类与纳什,吡格列酮明显改善纳什的生化和组织学特征和治疗停药反弹导致的疾病(71年]。
2.2.2。PPARα
符合PPAR的保护作用α红外和脂肪变性发展,PPARα零西方饮食的老鼠开发更多的脂肪变性,氧化应激,炎症在肝脏比野生型小鼠(44]。删除PPARα在apoE2-KI西方饮食的老鼠也加剧肝脂肪变性和炎症发展。然而,PPAR的受体激动剂α管理foz / foz老鼠(使糖尿病通过高频饮食喂养)未能解决肝脏炎症虽然其他组织学参数,包括脂肪变性,肝细胞膨胀和中性粒细胞/巨噬细胞招聘,提高了(46]。有趣的是,维生素E的有利影响是纳什在人类与一种减少,而不是增加,PPAR的表情α(72年]。
2.2.3。PPARβ/δ
PPARβ/δ缺乏的老鼠似乎更敏感的化学肝毒素的代理。例如,PPARβ/δ基因敲除小鼠CCL处理4开发更多的肝坏死,呈现出更多的ALT升高酶,炎症和profibrotic比控制组小鼠基因表达,因此这表明PPARβ/δ保护肝脏免受炎症和纤维化(73年]。与本研究一致,PPAR的肝脏转录基因分析β/δ有缺陷的小鼠建议PPARβ/δ可能有抗炎作用在肝脏54)和PPARβ/δ受体激动剂GW501516被证实能够提高小鼠的肝脏炎症美联储蛋氨酸/ choline-deficient饮食(纳什的广泛使用的模型)[59]。
有趣的是,PPARβ/δ似乎需要在枯氏细胞支持切换抗炎巨噬细胞的炎性巨噬细胞M1平方米(74年PPAR),而在星状细胞β/δ是高度上调后激活(75年]。因此PPAR的可能性β/δ有不同的角色在实质和nonparenchymal肝细胞,影响,仍然知之甚少,之间的对话框旁分泌细胞和炎症和纤维化的发展。
2.3。PPARs在酒精性肝病和肝炎病毒感染
虽然研究关注的角色PPARs在酒精性肝病(ALD)和乙肝病毒和丙肝病毒感染可能有时稀缺(例如,关于PPAR的角色β/δ在这些疾病),积累证据表明一个不平衡的表达式/激活不同的PPAR亚型也可能导致肝脏疾病引起的广泛过度饮酒或乙肝病毒和丙肝病毒。
2.3.1。PPARγ
在hcv感染的肝脏病人,PPARγ表达式被发现高度上调和HCV-associated脂肪变性的发展作出贡献25,76年,77年]。两个病毒因素,核心蛋白质和NS5A蛋白,是调解PPAR建议γupregulation通过transactivation LXRα(76年- - - - - -78年)或通过诱导SOCS7表达式(79年]。PPARγ也增加了HBV-infected患者的肝脏(80年],可能通过乙肝病毒X protein-dependent机制[81年,82年]。然而,是否PPARγ授予一个乙肝病毒复制的优势仍然是一个有争议的问题(83年- - - - - -85年]。
2.3.2。PPARα
过度饮酒,PPARα基因转录抑制通过仍然未知的机制(86年)和可能的贡献,通过增加氧化应激和炎症反应,肝脏疾病的广泛观察到与酗酒(87年]。PPARα据报道也抑制丙肝病毒在受感染病人的肝脏(88年,89年]。自从PPARα块的复制和生产感染性病毒颗粒,可能带来差别其对这些病毒复制的优势,尽管造成代谢紊乱的宿主细胞(90年,91年]。
2.3.3。PPARβ/δ
尽管几乎没有知道PPAR的潜在作用β/δ在乙肝病毒和丙肝病毒感染,只有一项研究概述了PPAR的潜在好处β/δ激活的肝损伤与饮酒有关。事实上,PPAR的药理活性β/δ通过l - 165041在大鼠慢性乙醇稀释肝损伤的严重程度通过减少氧化应激,脂质过氧化反应和恢复肝脏胰岛素响应(92年]。
2.4。PPARs在肝癌
正如前面提到的,杂环胺和肝细胞癌代表的终极阶段肝脏疾病引起的肥胖(非酒精性脂肪肝/纳什)、饮酒或肝炎病毒(乙肝病毒和丙肝病毒)[11- - - - - -13]。因此预计PPARs信号可以支持,或避免,在肝脏致癌过程。然而,数据显示,PPARs信号可能有不同的结果在致癌作用比其他肝脏的代谢疾病。
2.4.1。PPARγ
尽管PPAR的角色γ肝脏代谢疾病发展的不同病因导致在某些情况下有争议的结果(见以前的部分),有一种普遍的共识PPAR的事实γ活动可以抵消肝癌症的发生和发展。在在体外研究中,PPARγ超表达诱导细胞凋亡在肝癌细胞株93年]。另一方面,PPARγ受体激动剂政府肝癌细胞株细胞周期阻滞,细胞凋亡,女性94年,95年),致敏细胞5 -氟尿嘧啶antitumoural活动(96年,抑制这些细胞的迁移97年]。有趣的是,除了防止乙肝病毒复制在体外(85年),PPARγ受体激动剂也引发了对HBV-associated HCC细胞抗肿瘤的影响(98年]。在活的有机体内研究证实数据获得在体外。事实上,PPARγ零的老鼠显示更高的易感性致癌物diethylnitrosamine引发的肝细胞癌的发展(窝)。政府PPARγ受体激动剂(罗格列酮)也减少肝癌发展引起的窝在大鼠或小鼠肝癌细胞异种移植99年- - - - - -101年]。综合来看,这些研究都表明PPARγ可能作为一个肿瘤抑制基因和特定受体激动剂可用于预防癌症。
2.4.2。PPARα
而不是PPARγ,激活PPARα在啮齿动物肝脏导致致癌作用[102年- - - - - -104年]。事实上,慢性PPAR的管理α受体激动剂Wy-14 643或苯扎贝特在小鼠体内诱导肝细胞随着时间的推移,没有观察到在PPAR产生影响α空鼠(102年,105年,106年]。有趣的是,PPARα致癌效应对肝脏似乎年龄依赖的啮齿动物,与衰老表明肝脏PPAR的致癌的影响变得更加敏感α(转录活动107年]。PPAR的异常表达α也有助于hepatocarcinogenic溶剂三氯乙烯(引发的事件吨标煤在啮齿动物(108年)和PPARα激活是必要的,以诱导脂肪变性和肝细胞癌的转基因小鼠模型表达HCV核心蛋白(109年,110年]。令人惊讶的是,PPAR的致癌效应α受体激动剂没有证实在人类患者,建议PPAR的物种差异α信号(103年]。符合这一研究中,老鼠表达人类PPARα不太容易患癌症与兴奋剂政府(111年,112年]。这些微分PPAR脆弱的感情α全身的肝癌在啮齿动物和人类可能与PPAR的抑制α在啮齿动物而不是人类,let-7c microrna的表达的目标Myc癌基因(102年]。
2.4.3。PPARβ/δ
PPAR的作用β/δ癌症目前激烈的主题调查导致了有争议的假设。事实上,不同的研究支持PPAR pro-carcinogenic角色β/δ分化和抗炎因子(104年]。关于肝脏致癌作用,只有少数研究提供了洞察PPAR的角色β/δ在这个过程中。PPARβ/δ受体激动剂,如GW501516,据报道显著提高各种肝癌细胞的生长,而抑制PPARβ/δ由siRNAs表达了相反的效果(113年]。PPARβ/δ转录活动也参与了IL-6-induced增殖培养的鸡肝细胞(114年]。因此仍然调查更详细PPAR如何β/δ活动对肝癌的影响。
3所示。小分子核糖核酸
除了PPARs激活由脂肪酸和衍生品特定的配体,不同的转录活动PPARs亚型在生理和病理情况下是受其他众多和复杂的表观遗传,转录和转录后的机制(图1)。这些包括表观遗传抑制机制(例如,PPARs启动子甲基化和组蛋白乙酰化作用)[115年,116年),正面和负面的监管PPARs mRNA转录由不同转录因子(117年- - - - - -120年),蛋白质转译后的修改,与其他细胞因子相互作用,这可能影响他们的转录活动、细胞内定位,PPARs蛋白质的稳定性(19,121年- - - - - -125年]。有趣的是,这些监管机制进一步程度的复杂性近期显现,涉及到表观遗传调控的PPAR亚型通过小分子核糖核酸,从而降低或抑制PPAR mrna在平移级别。
microrna很小大约20个核苷酸的非编码rna结合守恒的3′UTR信使rna序列的目标,因此诱导或抑制他们的翻译或退化(126年]。第一次描述了在秀丽隐杆线虫(127年),1921年microrna基因被发现和注册日期(根据miRBase microRNA数据库,http://www.mirbase.org/)和30%以上的proteins-coding基因应该是microrna的目标(128年]。大部分的microrna基因间,独立可以表达,但其中的一些也位于已知蛋白编码基因的内含子和与这些基因co-transcribed129年]。microrna的生源论是一种守恒的机制。RNA聚合酶II转录的小分子核糖核酸作为一个长期封闭茎环结构(主要记录130年]。这个过程可以由几个转录因子,直接绑定到microrna的子元素和控制它们的表达式(131年]。microrna成熟发生在细胞核中核糖核酸酶III Drosha和其他代数余子式分裂pri-miRNA轴承发夹结构来生成一个pre-miRNA产品(132年]。约60 - 70个核苷酸的前体pre-miRNA然后出口离原子核的细胞质exportin-5 [133年,134年),这一过程是由Drosha活动135年,136年]。在细胞质中,核糖核酸酶III帽子劈开microrna的干细胞循环产生一个成熟的microrna -核苷酸长(137年]。成熟的microrna针对mRNA最后需要RNA-induced沉默复杂的RISC, Argonaute蛋白(Ago2对哺乳动物)是催化中心138年,139年]。值得注意的是,Drosha、帽子和Ago2 microrna的组件处理对生命至关重要,因为特定的基因敲除的这些蛋白质在小鼠诱发严重的发育缺陷或死亡(140年]。
找到特定microrna的目标目前仍然是一个挑战。生物信息学预测和蛋白质组分析执行估计潜在目标对于一个给定的microrna的(141年]。然而,有一个很大的冗余microrna能针对一个特定的信使rna和每个目标数百种不同的mRNA (microrna的也可以142年,143年)从而增加极大的这种类型的全局分析的复杂性。此外,microrna的差别通常只引发最多两个对这些目标蛋白质,从而发挥只有微调控制蛋白表达。尽管这些困难调查microrna的潜在生理和病理作用,越来越多的证据表明,microrna在多个细胞的过程中扮演着重要的角色,以及几种疾病的发展,包括大都会、糖尿病、神经衰弱、心血管和免疫疾病(144年- - - - - -148年]。无数的研究最近还概述了microrna关键管理因素促进或抑制癌症发展(149年,150年]。尤其是在肝脏,几个microrna (包括miR-21、miR-29 mir - 122, mir - 132, mir - 155, mir - 192和mir - 322)据报道施加控制肝细胞分化、葡萄糖和脂质代谢,脂肪肝疾病,纤维化,乙肝病毒和丙肝病毒感染(151年- - - - - -160年]。例如,在肝癌,肝癌,“组学”分析显示,许多microrna特异表达。重要的是,虽然mir - 122抑制在HCC从而可能影响细胞分化,许多其他差异,包括mir - 96, mir - 221, mir - 224,和miR-21都报道调节细胞增殖和细胞凋亡161年,162年]。
4所示。MicroRNA-Dependent PPARs监管
的表观遗传调控PPARs microrna的表达和活动是一个新的领域的研究仍然处于起步阶段。然而,现在越来越多的证据表明,表达式/活动的改变PPARs亚型的不同的microrna能代表重要分子机制参与每个器官的生理病理学进行PPARs-dependent控制。在这方面,生物信息学预测的microrna可能针对不同PPARs亚型显示,数百种不同的microrna基因可能参与调节PPARs表达在不同的细胞/组织/活动(见表1)。目前,大多数的研究调查microrna的角色在不同的规定PPARs亚型已经完成了培养的脂肪细胞和脂肪组织。但近期作品也强调miRNAs-dependent PPARs监管在肝脏和涉及这些监管过程在肝脏疾病的发展。
MicroRNA-Dependent PPARs监管在肝脏
至少5个不同的microrna已报告直接,或间接地影响肝细胞的PPAR表达式,主要在病理情况下,在特定的非酒精性脂肪肝(见表2)。例如,郑和同事执行microrna的微阵列与人类L02肝细胞细胞系或不暴露在高浓度的脂肪酸。他们可以找到超过30 microrna的——或抑制细胞中过量的脂肪酸的挑战。其中,miR-10b是差异。进一步的分析显示,miR-10b直接针对PPAR诱导这些细胞的脂肪变性α并防止其表达式(163年]。PPARα据报道也特别受另外两个microrna miR-21 miR-27b,在肝脏。事实上,表达的前兆或反义核苷酸miR-21,或miR-27b Huh-7肝癌细胞可以显著调节PPAR的表达α蛋白质,但不是它的信使rna,暗示封锁PPAR mRNA翻译miR-21 / -27 b。有趣的是,PPAR之间没有相关性被发现α在人类肝脏蛋白质和mRNA表达()。然而,在相同的人类样本,PPARα蛋白表达与miR-21表达呈负相关164年]。miR-21-dependent PPARs监管的潜在作用是通过自己的观察结果表明PPAR进一步支持α在原发性肝细胞蛋白表达上调与miR-21基因敲除小鼠,而PPARγ是抑制小鼠的肝脏中overexpressing miR-21 (我们的未发表的数据)。mir - 122,最高度microrna的表达在肝脏,特别针对PPAR也报道β/δ在小鼠的肝脏。有趣的是mir - 122表达似乎是昼夜从而mir - 122之间提供一个有趣的联系,PPARβ/δ和著名的生理代谢控制发生在肝脏165年]。最后,PPARγ间接控制下的活动似乎也被mir - 132。事实上,曼和同事可以证明,在星状细胞的老鼠接受亚兰,downregulation mir - 132提升表达式的MeCP2 (mir - 132的目标),进而结合PPARγ和促进一个后生阻遏复杂的抑制PPAR的形成γ表达式,因此促进肝纤维化小鼠模型(116年]。
在其他组织MicroRNA-Dependent PPARs监管
许多其他报道涉及一个miRNA-dependent监管不同的PPARs亚型在non-hepatic组织影响各种细胞过程包括脂质代谢、炎症、细胞分化、致癌作用,或伤口皮肤修复。
在脂肪组织,两个研究公布了physiopathologically PPAR的相关规定γmiR-27a / b的表达。的确,Karbiener等人报道的差别明显对这些miR-27b, PPAR的直接目标γ,在脂肪生成人类多功能脂肪干细胞(hMADS)细胞。他们进一步表明,抑制PPAR的感应γ在这个过程中由overexpressing miR-27b压制脂肪形成的标记基因表达和甘油三酯积累在hMADS [166年]。在另一项研究中,miR-27a水平与PPAR呈负相关γ在成熟的脂肪组织中脂肪细胞和miR-27a表达被抑制在肥胖老鼠相比,瘦老鼠。在体外研究3 t3-l1 preadipocytes进一步表明miR-27a异位表达抑制PPAR阻止脂肪细胞的分化γ通过直接绑定到其3′utr序列(167年]。最后,人类preadipocytes分化成脂肪细胞也被证明是高度依赖mir - 130的表达。事实上,mir - 130所示PPAR直接目标γ从而增强脂肪形成。与此一致的是,mir - 130的表达相比,肥胖妇女较低的脂肪组织瘦女人(168年]。总之,这些研究表明,PPAR的感应γ通过改变miR-27a / b和/或mir - 130表达可能与肥胖在啮齿动物和人类的发展。microrna的皮下脂肪组织微阵列分析非糖尿病患者但是严重肥胖成年人也发现mir - 519 d的过表达microrna PPAR目标α。mir - 519 d - PPAR依赖减少α翻译进一步证明pre-adipocyte分化表明PPAR期间增加脂质积累α损失通过mir - 519 d超表达重要的是导致脂肪细胞肥大观察与肥胖(169年]。
最后,最近的证据还表明,PPAR的改变γ和PPARα由特定的microrna表达发生在其他组织和有助于特定疾病的发展。PPAR的差别为例,对这些基因γmiR-27b的异常表达在心脏肥大心肌细胞与小鼠(170年),而miR-27b-dependent PPARγdownregulation在巨噬细胞倾向于炎症反应有限合伙人(171年]。在人类骨关节炎软骨细胞,miR-22专门的异常表达下调PPARα表达式,进而促进IL1-dependent炎症过程(172年]。在培养的人脐静脉内皮细胞的振荡剪切应力下,miR-21水平被发现增加,诱导PPAR的抑制α翻译,这有利于单核细胞粘附和动脉粥样硬化的形成173年]。最后,PPARα据报道也是mir - 506的目标,这是提高人类结肠癌和有助于化疗抗性,显示PPAR吗α表达式[174年]。
5。结论
尽管PPAR的治疗潜力β/δ代谢疾病,如胰岛素抵抗、血脂异常和其他相关的肝脏疾病值得进一步调查,PPAR的受体激动剂γ和PPARα开发相关药物来治疗这些疾病。癌症疗法,PPAR激动剂的使用是更多的讨论,特别是PPARα诱导小鼠肝脏和膀胱癌,但显然不是人类。然而,慢性管理PPAR激动剂在人类治疗代谢疾病可能重要的是增加患心血管疾病的风险(例如,对于PPARγ受体激动剂)和特定的癌症(如对于PPARα受体激动剂)。由于这些原因,建议发行限制和监视PPAR激动剂的临床使用和其中的一些(例如,PPARγ受体激动剂)在一些国家甚至被撤出市场。一个有吸引力的替代治疗系统性管理PPAR受体激动剂治疗代谢疾病和/或癌症会施加更多的微调具体PPAR亚型表达/活动感兴趣的器官,从而减少有害副作用的慢性系统性管理这些受体激动剂。在这方面,microrna代表一个有趣的一类分子,可能是药物调节,例如,antagomirs,防止PPARs表达式的病理改变和活动。可能有几个优点与这种类型的治疗方法。首先,异常的特定的microrna的表达,例如,抑制PPARs表达式的疾病,通常是特定组织。因此,miRNA-targeting药物的管理应该影响主要是受伤的器官和继发性系统性作用可以最小化相比PPAR激动剂的系统性管理。其次,如前所述,microrna只能适度调节(或多或少的两倍)目标mrna的表达。然而,防止这种病态miRNA-mediated PPARs表达的失调应有助于恢复生理PPAR转录活动与异位overactivation PPARs诱导受体激动剂。最后,基于生物信息学预测(见表1),有大量的microrna预测能够影响PPARs在病理情况下的表达。很可能其他许多microrna将确定未来PPARs一样重要的监管机构代谢疾病和癌症,从而增加miRNA-based治疗目标可用来治疗这些疾病。基于这些考虑,现在更多的研究需要进一步评估miRNA-based疗法加强专门的针对性的活动PPAR亚型在代谢疾病和癌症治疗武器。
缩写
| “肾上腺脑白质退化症”: | 酒精性肝脏疾病 |
| 远期运费协议: | 游离脂肪酸 |
| 红外光谱: | 胰岛素抵抗 |
| HCA: | 肝细胞腺瘤 |
| 乙肝病毒: | B型肝炎病毒 |
| 丙肝病毒: | 肝炎病毒C |
| 肝细胞癌: | 肝细胞癌 |
| 大都会: | 代谢综合征 |
| PPARs: | Peroxisome-proliferator-activated受体 |
| 非酒精性脂肪肝: | 非酒精性脂肪肝病 |
| 纳什: | 非酒精性脂肪肝炎 |
| microrna的: | MicroRNA。 |
确认
这项工作是由瑞士国家科学基金会(批准号310030 - 135727/1),拿破仑情史和尼尔斯·Yde基金会,格特鲁德•冯•迈斯纳基金会,基金会Romande倒说是关于糖尿病,癌症瑞士联赛,EFSD研究项目在m . Foti糖尿病和癌症。