文摘

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ)在脂质存储中扮演关键角色,葡萄糖代谢,能量体内平衡,脂肪细胞的分化、炎症和癌症。其功能在结肠致癌作用在很大程度上已经被讨论;然而,越来越多的证据支持一个作为肿瘤抑制通过调制的关键通路在细胞分化、细胞凋亡、转移性传播。表观遗传学进一步添加一个层在多个生物过程的基因调控的复杂性。在癌症中,表观遗传修饰关系为潜在的分子机制提供了重要的见解。这些研究强调表观遗传修饰的影响PPARG结直肠肿瘤发生的基因表达。在这篇文章中,我们全面审视当前PPAR之间的关系的理解γ和癌症的发展。表观遗传机制发挥作用也是解决披露小说之间的串扰PPARG信号和表观遗传机制,表明这种失调可能导致结肠癌的发展。

1。介绍

Peroxisome-proliferator激活受体(PPARs) ligand-dependent属于核受体超家族的转录因子。三个PPAR同形像已确定到目前为止:PPARα(NR1C1), PPARβ/δ(NR1C2)和PPARγ(NR1C3),每个显示组织特定的表达模式。PPARα主要是表现在肝脏,褐色脂肪组织,骨骼肌,内皮,和心脏;PPARβ/δ有一个广泛的表达模式;PPARγ表示在脂肪组织、肌肉、胃肠道、血液细胞,巨噬细胞和肝1- - - - - -3]。PPARs形成宽容与类维生素a X受体(RXR)形成和识别特定的序列,定义PPRE(过氧物酶体扩散国的反应元素),监管区域的目标基因(3- - - - - -6]。没有配体,PPARs包裹着辅阻遏物蛋白质如NCoR(核受体辅阻遏物)或SMRT(沉默中介类维生素a和甲状腺受体)和作为转录阻遏物。配体结合诱发辅阻遏物复合体的构象变化,使位移和转录辅活化因子的招聘。这些包括类固醇受体辅激活(SRC)的家人和组蛋白乙酰转移酶,如p300 / CBP, PPRE-containing发起人修改染色质结构,影响基因转录(3,7]。各种内源性和外源性的化合物,包括亲脂性的分子等多不饱和脂肪酸,前列腺素,白细胞三烯,和降血脂药药物,已经被确认为PPAR配体。这些配体的结构异质性似乎反映了配体结合域的构象(精神的小黑裙),形成一个大y形的疏水口袋配体特异性较低(8]。

PPARs调节细胞和全身葡萄糖和脂质稳态。经人工合成受体激动剂激活非诺贝特和二甲苯氧庚酸,PPARα刺激肝脂质吸收和分解代谢显示antiatherosclerotic和降血脂药效果。PPARγ被激活的抗糖尿病的药物thiazolidinediones噻唑烷二酮类)和胰岛素敏感性增加脂肪和肌肉组织。遗传和药理研究揭示了PPAR的重要角色β/δ在调节脂质代谢和能量体内平衡(8,9]。除了他们的代谢影响,PPARs也被卷入免疫和炎症过程的调制,血管内稳态,组织重构,细胞分化和增殖在正常和肿瘤组织(图1)[10- - - - - -16]。近年来,一些研究解决PPARs在癌症发展的作用。PPARα显示肿瘤促进作用在啮齿动物中诱导肝癌的形成。它的作用在人类由外生不太清楚但其激活受体激动剂引起的抑制肿瘤细胞生长在不同肿瘤细胞系来源于16- - - - - -20.]。相互矛盾的数据建议PPAR的角色β/δ作为一个肿瘤抑制或肿瘤促进剂(21- - - - - -24]。最后,大量的证据支持PPAR 参与肿瘤的发展。


图1
PPARs生理角色的概述。

2。PPARG结构和功能

PPARG坐落在人类染色体3 p25.2,跨越一个地区100 Kb的长度,和组织在9个外显子。四个主要的转录启动网站已确定,由微分推广使用和可变剪接,四个成熟mrna生成不同的5′末端。三个副本,PPARG1、3和4,PPAR产生相同的蛋白质γ1。PPARG2记录,相比之下,使用不同的转化密码子和综合PPAR开始γ2有28个额外的n端氨基酸(图2)[25- - - - - -29日]。成熟的蛋白质同样的总体结构的核受体。A / B地区在长度和n端是最变量序列和isotype-selective基因表达和功能的关键因素30.]。它包含ligand-independent transactivation域AF1 (PPAR的残留1 - 71γ1)赖氨酸79年和84年丝氨酸残基,和磷酸化事件,分别的目标类泛素化消极调节受体的活动(31日]。C区DNA结合域,以两个C4锌指图案,与DNA的主要槽交互。D或铰链区允许受体二聚和DNA结合。E / F地区配体结合域(精神的小黑裙)由12 受体激动剂适应螺旋。配体除了可以诱发的小黑裙的结构变化,使辅阻遏物和辅活化因子招聘发布,主要是通过螺旋12中的AF2域,获得ligand-dependent transactivation [32,33]。PPARγ1,γ2亚型特异性表达模式,虽然尚未完全阐明的功能性差异(34]。PPARγ2表达仅限于脂肪组织,它充当一个主转录因子在脂肪生成:在体外它促进脂肪细胞的分化,而在活的有机体内它会降低循环NEFA,改善全身胰岛素敏感性(35]。PPARγ1是更广泛的表达;丰富的脂肪组织,巨噬细胞,胃肠道上皮与转录因子,配合Hic5促进上皮细胞分化在胚胎发育阶段(34,36- - - - - -38]。这一观察表明,PPARγ参与一些上皮细胞的分化,包括结肠上皮细胞。


图2
(一)PPARG结构染色体3 p25示意图。箭头表示每个特定的信使rna的转录起始站点同种型;外显子的框表示。(b)的四个成熟的转录mrna进行描述。(c)PPARG1、3和4 mRNA亚型转化为独特的PPARγ1蛋白质;的PPARG2记录翻译成PPARγ2,包含28个额外的氨基酸的氨基端地区。这四个功能域成熟蛋白的报道。(d) PPARγ机制的行动。PPAR Transactivation:在配体的存在γ结合异质二聚体的同源PPRE RXR和激活基因表达。Transrepression:在配体的存在,SUMOylated形式的受体与其他转录因子相互作用,比如NFκB,压制他们的目标基因的转录,改编自文献[26]。

由PPAR调节基因表达γ通过不同的机制。PPAR在缺乏受体激动剂γ/ RXR异质二聚体压制基因转录的稳定与辅阻遏物复合物的相互作用在目标基因的启动子区域。配体结合使辅活化因子促进基因转录的招聘。最近披露的作用方式,称为transrepression,涉及基因镇压与NF ligand-dependent方式通过蛋白质-蛋白质之间的关系κB AP1 Smads、统计和NFATs [40,41]。具体来说,当激活TZD, PPARγ抑制几种炎症基因的表达与有利影响巨噬细胞,,例如,在炎症性肠病(42,43]。这是获得通过招聘和稳定在NF N-CoR复合物κB反应促进剂促炎基因的功能独特的PPAR池γ容易ligand-dependent SUMOylation赖氨酸365(图2)[44]。PPAR的代谢和抗炎作用γ在细胞分化及其作用,鼓励追求新功能的癌症(表1和2)。

表1
PPAR的影响γ在不同的人类肿瘤表达/激活。
表2
TZD的影响政府对人类细胞系来源于不同的肿瘤。

3所示。PPAR 和癌症

PPARγ表达在多种肿瘤及其在癌症的形成过程中作用/长时间发展一直存在争议45- - - - - -52]。在体外研究表明,PPARγ激活导致增长逮捕epithelial-derived癌症细胞系,包括甲状腺、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、垂体和结肠53- - - - - -58]。一致,一些PPARγ下游目标,比如CDK抑制剂p18, p21和p27,诱导细胞周期确定块(59,60]。肿瘤抑制基因PTEN,也是调节PPARγ激活不同的细胞系,抑制pi3激酶和一种蛋白激酶磷酸化,从而减少细胞迁移和增殖61年- - - - - -64年]。肿瘤生长也抑制干扰APC /β连环蛋白和cox - 2 / PGE2信号通路,关键在结肠致癌作用8,65年]。PPARγ会使矩阵metalloproteinase-7 (MMP-7)和诱导表达,MMP抑制剂抑制肿瘤细胞入侵(66年,67年]。在结肠癌和非小细胞肺癌细胞,PPARγ诱导表达的转录阻遏物TSC22 GADD153,分别为(68年,69年]。加强anti-proliferative效果,PPARγ会使抗凋亡蛋白bcl - 2 (70年]。最近,PPARγ被赋予了一种抗血管新生活动通过抑制VEGF及其受体在不同细胞(71年,72年]。如前所述,PPARγ抑制NFκB-mediated基因转录。本构激活NFκB是经常发现在多种实体肿瘤导致过度目标基因赋予增长优势和抵抗化疗(73年,74年]。最后,PPARγ阻碍Epithelial-mesenchymal过渡(EMT),一个著名的过程,允许癌细胞获得入侵能力,转移形成的先决条件。EMT的特点是一个可逆极化上皮细胞转化为高度运动型成细胞伴随着信息损失粘附分子,如钙downregulation上皮分化标记和间叶细胞标记物的表达波形蛋白和N-cadherin等(75年,76年]。PPARγ抑制TGFβ全身的EMT在肺癌和胰腺癌细胞株得罪Smad3-dependent转录活动。因此,EMT,形态变化,基质金属蛋白酶分泌,迁移和入侵大大降低(76年]。在一起,这些数据强烈支持PPAR的角色γ作为肿瘤抑制;相比之下,很少有研究提供的证据表明,它作为一个肿瘤促进剂(14,64年,77年,78年]。符合这一假说,PPARγ表达最近被发现在mRNA和蛋白水平升高在鸡胚成纤维细胞(cef)滑雪致癌基因转换。这些细胞,与大多数其他oncogene-transformed细胞不同,不要显示古典Warburg效应,减少葡萄糖利用率与脂肪酸增加有关β氧化。PPARγupregulation出现然后开车所需的致癌脂质代谢高效的细胞增殖和增强的生存。PPARγ拆装的RNA干扰的挫折所PPAR的表达γ和它的目标基因(79年]。另一项研究已经表明,HER2-overexpressing PPAR增加乳腺癌细胞存在γ表达加剧肿瘤发展它的燃料减少脂肪生成的酶积累脂肪酸的毒性。her - 2转化细胞采用一个致癌脂类代谢,有助于细胞增殖和生存。her - 2过表达显著激活MAPK通路负责大部分的效果观察。然而,这个途径负调节PPARγ,所以曲妥珠单抗管理不仅降低了MAPK活性水平,也会使PPARγ;这些有益的影响结合PPAR时显得更加引人注目γ受体激动剂(80年]。最近的一个工作,最后,PPAR的建议γ一个双重角色作为神经母细胞瘤细胞和肿瘤促进因素tumorsuppressor乳腺癌细胞。在前一种情况中,PPARγ促进细胞生长在体外和鼠标异种移植肿瘤的生长通过诱导炎症和NHE1,一个致癌因素。相反,在后一种情况下,它能抑制NHE1表达式。这些不和谐的结果已被归因于细胞特定类型的差异NHE1的规定和其他目标基因(81年]。总的来说,数据积累的巨额财富的特定角色PPARG在肿瘤发生中支持细胞生长抑制作用,因此肿瘤抑制因子的活动。

自从PPARγ表示在分化上皮结肠细胞和结直肠癌(CRC),特定的角色一直在猜测结肠病理生理学(38,82年]。CRC是最常见的恶性肿瘤之一,在西方国家和全球癌症死亡的常见原因。83年]。一个伟大的工作,因此,理解的分子机制PPARG影响CRC进展。缺乏合适的细胞在正常结肠上皮细胞模型来评估其作用使得有必要评估PPAR的影响γ受体激动剂在活的有机体内。的确,PPAR的前两篇文章报道称,政府γ配体的结肠肿瘤发生率增加老鼠Apc + /分钟(84年,85年]。相比之下,PPARγ生产没有影响肿瘤发病率Apc / 1638 n和1309只老鼠,使用这两种基因和药理模型(37,86年]。一项最近的研究表明,吡格列酮TZD家人、抑制结肠癌肿瘤生长在Apc + /分钟老鼠(87年]。这些矛盾的观察Pparg在肿瘤发生中的作用显然是通过最近的数据通过一个组织来解决Ppargbiallelic敲除小鼠在Apc + /分钟。在这个压力,增加肿瘤发病率和肿瘤大小是观察,符合在体外获得的数据在人类癌症细胞系:PPARγ即使在存在的配体抑制细胞生长APC突变(88年- - - - - -91年]。azoxymethane(急性中耳炎)治疗的啮齿动物,使用最广泛的临床前模型的零星的CRC在啮齿动物中,Pparg抑制结肠癌致癌作用[92年- - - - - -94年]。在此系统中,服用tzd作为有效的抑制肿瘤的形成。值得注意的是,一些服用tzd的影响归因于由于PPARγ独立的影响(95年,96年]。PPAR的直接作用γ作为肿瘤抑制的观察证实,半合Pparg结肠靶向敲除小鼠显示结肠肿瘤的发病率明显高于急性中耳炎治疗后(97年]。人类流行病学研究已经明确慢性炎症和肿瘤起始条件之间的联系。炎症性肠病(IBD)与风险更高的发展被称为colitis-associated CRC亚型癌症(CAC)。在这些情况下,肿瘤的恶化主要是由于白细胞浸润和炎症介质的存在。一致,非甾体类抗炎药物管理局IBD患者导致减少CRC发展(98年]。在小鼠模型,PPARγ由选择性激活受体激动剂可以减弱化学诱导炎症性肠病的严重程度也在结肠靶向Pparg空鼠(99年]。这是由于PPAR的激活γ在巨噬细胞,炎症反应在IBD的中央协调器。的协议,Pparg消融在这些细胞化学诱导结肠炎的易感性增加,这表明PPARγ可以抑制炎症反应的肿瘤启动代理在上皮细胞和巨噬细胞(99年,One hundred.]。尽管获得的结果在小鼠模型中,PPAR的证据γ参与人类结肠致癌作用仍然是间接的。PPARG表达高水平的大约60%的人类crc零星的。具体丧失突变已报告在8%的初级crc,观察没有证实在随后的研究中,这些突变被定义为“非常罕见事件”(101年,102年]。越来越多的证据表明,PPARγ活动期间减毒的过渡腺瘤癌,可能解释为什么PPARγ受体激动剂可以阻止肿瘤发生的早期阶段。事实上,他们抑制异常的地穴焦点(ACF)形成但很少或根本没有影响先进肿瘤阶段(37]。PPARγ衰减可能涉及,至少部分,其磷酸化的促分裂原活化激酶ERK 1/2,两个转译后的修改消极及其ligand-independent类泛素化调节PPARγ活动(103年,104年]。丧失突变和减少活动由于转译后的修改,然而,并不能完全解释低PPARG表达式中发现35%的零星的crc (105年]。有趣的是,这些水平已经与一个更激进的课程,EMT激活,病人的预后差,表明PPARG可以被认为是一个独立的预后因子(105年,106年]。其他机制应该建议解释低PPARG观察到的水平。

4所示。表观遗传学和癌症

人们也认为基因突变以及表观遗传修饰导致肿瘤建立和/或发展。“表观遗传学”表明染色质结构的变化导致不同的基因表达模式不改变DNA序列的主要和无论遗传107年]。与基因病变,表观遗传变化是可逆的,涉及DNA甲基化的变化,组蛋白翻译后修饰,非编码rna的表达(ncRNAs) [108年]。在25年前,范伯格和福格斯坦发现了一个广泛的损失在结肠癌细胞中DNA甲基化。这个全球hypomethylation与基因组不稳定性增加,有关各种基因的超表达与CRC发病机理(109年]。协会最近的发现表明全球hypomethylation离散在特定基因的启动子区域甲基化参与细胞循环调节、DNA修复,细胞凋亡,血管生成,在肿瘤发生粘附和入侵是一种常见的事件(110年]。启动子甲基化在一种APC、RB1 VHL,管理,问题,和乳腺癌易感基因1代表典型癌症相关的表观遗传沉默事件(111年]。可用数据支持了这样的观点,即表观遗传异常出现在肿瘤发展的最早的步骤。异常甲基化模式,事实上,已经在肿瘤出现前的病变,如发育异常的acf和增生性息肉和被认为是一个风险因素的发展CIMP-positive crc (110年- - - - - -114年]。

四个DNA甲基转移酶(DNMTs): DNMT1 DNMT3A, DNMT3B, DNMT3L建立和规范全球健康和肿瘤细胞的DNA甲基化模式。DNMT1 associates s阶段复制疫源地和行为主要是维护甲基转移酶。种能阻碍DNMT3B DNMT3A和至关重要的新创甲基化在胚胎发育期间。最后,DNMT3L形式一种能阻碍DNMT3B复杂DNMT3A和胚胎干细胞和刺激他们的活动115年- - - - - -117年]。放松管制DNMTs表达导致肿瘤发生,赋予一种异常甲基化模式,导致肿瘤抑制基因启动子甲基化(118年,119年]。然而,DNA甲基化,是不足以抑制基因转录。一套复杂的交织在一起的转译后的动态修改的核心组蛋白尾巴传授专制或激活转录信号,所谓的组蛋白后的代码。这些标记,细胞机械调节,也经常中断在癌症119年]。

甲基化的赖氨酸9组蛋白H3 (H3K9)是研究最多的组蛋白修饰之一,和SUV39H1最初被认为是具有H3K9组蛋白甲基转移酶(hmt)活动。最近,更多的已确定具体H3K9甲基转移酶:SUV39H2, G9a, SETDB1, EuHTMase1,每个人都能够引起不同的甲基化状态。G9a主要负责SUV39H1 mono -常染色质和dimethylation主要发现,虽然SUV39H1指导trimethylation相同的残留的兼性或结构异染色质119年- - - - - -122年]。SUV39H1,此外,在肿瘤(122年]。

Trimethylation赖氨酸27的H3 (H3K27me3)是一个不同的组蛋白主要参与基因沉默的维护修改。增强剂的zeste 2 (EZH2)与H3K27独特的组蛋白甲基转移酶底物特异性。EZH2与速度和SUZ12形式polycomb集团(PcG)镇压复杂2 (PRC2)和启动基因沉默trimethylating H3K27和招募PRC1复杂。后者包括BMI-1 RING1、HPC和HPH及其结合DNA块激活转录因子的招聘,比如瑞士/ SNF,防止起始转录的RNA聚合酶II (123年]。

赖氨酸乙酰化的27个H3和H4的赖氨酸16 (H3K27ac和H4K16ac),相比之下,积极转录基因的启动子区域的特点。di -和trimethylation H3组蛋白的赖氨酸4 (H3K4me2 / me3)是活跃的标志,与其他甲基化残留。似乎可以保护H3K4甲基化基因启动子新创DNA甲基化在体细胞中,防止招聘heterochromatin-inducing蛋白质(124年]。这些“激活”组蛋白标记是由一系列的组蛋白乙酰转移酶(帽子),其中最著名的是海关与边境保护局/ p300和pCAF有关,并通过特定K4H3甲基转移酶MLL和灰(113年,125年,126年]。“活跃”的组蛋白修饰在癌细胞经常改变,符合事实,组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac),删除组蛋白乙酰化作用,是过表达或突变在不同肿瘤类型(127年]。DNA甲基化和组蛋白修饰是严格的相互联系。全基因组DNA甲基化概要文件,事实上,表明DNA甲基化与组蛋白甲基化模式比与底层基因组序列的上下文。具体地说,DNA甲基化与H3K9甲基化的存在和H3K4甲基化的缺失128年,129年]。DNA甲基化之间的关系,EZH2-dependent (PRC2-dependent)沉默尚未完全阐明。在前列腺癌细胞,这两种表观遗传修饰在一个独立的和反模式;反之,在CRC细胞系DNA甲基化是伴随着H3K27me3形成123年,130年]。这种差异是由组织,激活特定的沉默和癌症特异性差异相关通路(123年]。合作的DNA甲基化和组蛋白修饰蛋白质要求直接读出DNA甲基化模式和招募组蛋白修饰酶,反之亦然。在某些情况下,DNMTs,种能阻碍DNMT3b等直接与组蛋白甲基化酶界面SUV39H1, G9a EZH2, (128年- - - - - -130年]。附属蛋白,在其他情况下,招聘所需histone-modifying酶和/或DNMTs。Methyl-DNA结合蛋白(MBP)形成一个蛋白家族成员认识到5′meC,其中一些被赋予赖氨酸甲基转移酶活性抑制转录到异染色质的形成(131年]。MeCp2绑定一个甲基化CpG二核苷酸和新兵hdac沉默通过转录组蛋白脱乙酰作用;此外,它在肿瘤发生过程中发挥作用和已被证明目标几个基因在不同的肿瘤在活的有机体内(132年,133年]。Kaiso,另一个域包含锌指蛋白,不仅可以绑定两个甲基化CpG二核苷酸还unmethylated DNA。鉴于Kaiso甲基化和unmethylated启动子的转录抑制的能力,目前难以评估其mCpG绑定角色的重要性在癌症132年]。最后,SRA-domain含有蛋白质,UHRF1 UHRF2,招募HDAC1甲醇和肿瘤抑制基因的启动子。UHRF1亲和力hemimethylated DNA和新兵DNMT1的表观遗传组蛋白标记的DNA甲基化和维护(131年,133年]。此外,UHRF1似乎扮演一个角色在DNA损伤反应和能够招募新创DNMTs gene-specific促进剂(131年,133年- - - - - -135年]。最后,除了蛋白质外,还rna可以调节染色质结构。长非编码和微rna基因组中广泛的转录,和他们的角色只是开始被理解。最近的研究表明,其中一些可以作为一个接口之间的DNA和特定的染色质重塑活动。然而,他们的参与人类癌症尚未完全阐明(136年,137年]。

在这个场景中,CIMP (CpG岛methylator表型)阳性的肿瘤占大约20%的crc值得特别关注(114年]。他们的特点是特定基因的启动子甲基化,定义“CIMP标记”,和微卫星不稳定性(MSI)。这个条件的基因组不稳定性与CIN-positive(染色体不稳定)肿瘤的特点是不同的基因状态驱动腺瘤/癌事件。激活BRAF突变也描述CIMP +肿瘤可能起源于锯齿状息肉通常位于右侧结肠(108年,114年]。虽然异常的DNA甲基化的确切机制这些肿瘤仍有待澄清,目前的证据表明,CIMP表型可能提前,可能肿瘤启动事件(115年]。

5。PPARG表观遗传调控

符合上面的研究结果中,研究了调查机制,规范PPARG表达式。目前,我们只有有限的知识转录因子和调节机制PPARG。Pparg2启动子脱甲基最近被证明与3 t3-l1脂肪细胞的分化。有趣的是,MeCP2沉默和甲基化有关Pparg2启动子在未分化preadipocytes [138年,139年]。符合这一点,MeCP2招募到Pparg1启动子和HP1 H3K9me3, EZH2-dependent H3K27me3,驾驶其表观遗传沉默在肝星状细胞(hsc)。这个事件是关键在诱导肝星状细胞分化转化成myofibroblasts导致纤维化的肝脏(39,140年]。最近的研究从我们实验室的表观遗传调节解决PPARG在人类结肠癌(转录141年]。CRC细胞系的分析证明PPARG启动子甲基化与基因转录,减少H3K9me3, H3K27me3和HDAC1伴随的招聘,MeCP2, EZH2。相反,表观遗传治疗5-aza-2′脱氧胞苷和trichostatin诱发PPARG组蛋白标记reexpression与招聘相关的活跃,RNAPol-II,转录激活扎克。值得注意的是,相同的启动子区域甲基化PPARG消极的细胞在80%的甲基化也PPARG消极的crc。这些数据提供了第一个直接证据PPARG在人类CRC是epigenetically表达下调,这种情况与患者的预后不佳有关(141年]。此外,我们已经确定了UHRF1作为调停者PPARG沉默。UHRF1能力保持推动者hypermethylated状态,一起调解的可能性新创甲基化,给这个因素在癌症发展的一个重要的角色沉默肿瘤抑制基因。UHRF1 upregulation呈负相关PPARG一个先进的肿瘤中表达阶段CRC子群(142年]。一致,UHRF1击倒在体外复活PPARG,而UHRF1过度引发由于招聘MeCP2镇压,种能阻碍DNMT3b EZH2,。的组蛋白甲基转移酶SUV39H1也是这multiprotein镇压复杂(图的组成部分3)。种能阻碍DNMT3b UHRF1,在CRC SUV39H1经常调节,和我们的研究证实他们在蛋白编码基因的表观遗传镇压的角色118年,122年,141年,142年]。总之,这些结果表明,表观遗传机制中发挥至关重要的作用PPARG放松管制和肿瘤的发展。PPARG表观遗传沉默,因此,是一个重要和常见的肿瘤发生的过程步骤。协会与UHRF1激活,尤其是先进的肿瘤阶段,表明他们是一个更复杂的调节电路的一部分。同意这些结果,最近甲基化在幕上的进行和脊髓瘤表明,肿瘤抑制基因的表观遗传沉默,包括PPARG,这些肿瘤的发展是至关重要的143年]。


图3
示意图(s)参与的机制PPARG沉默。在PPAR (a)γ表达细胞,unmethylated或部分核心启动子甲基化是受仍然未知的转录因子,其中只有扎克锌指蛋白已被确认。活跃的组蛋白标记,如H3K9ac H3K4me3 H4K16ac存在一起RNA polimerase II。(b)在未知的刺激PPARG子变得hypermethylated,富含H3K9me2, H3K9me3 H3K27me3。MeCP2,此外,压制性的复杂包含UHRF1 DNMT3b, HDAC1, SUV39H1 EZH2和招募诱导转录镇压。部分改编自文献[39]。

6。结束语

最近的成就的了解肿瘤发生的机制已清楚地表明,表观遗传放松管制会导致改变基因功能和恶性细胞转换。基因组不稳定性正成为一个标志的癌症和癌症表观遗传学的快速发展的领域,导致的识别和表征CIMP表型外遗传性的挑衅假说不稳定。在这种背景下,有人建议,一个不正确的核受体和表观遗传机制之间的联系可能导致肿瘤的发展。在核受体,PPARs在几个关键的生物过程。具体地说,PPARG已被证明能够防止肿瘤恶化。表观遗传沉默是新兴的空前的复杂性PPARG表达式。破译的确切代码指示这个事件和球员参与的一个主要存在的努力。这种方法将提供有用的见解如何表观遗传事件PPARGCRC的基因组不稳定性状态有关。它还将是否解决悬而未决的问题PPARG表观遗传管制有助于建立“癌前病变”或早期癌症发展阶段。最后,它将提供的基础设计更高效的表观遗传药物影响癌症启动/发展。PPARG可以被视为一种新的治疗策略的目标。

作者的贡献

l·萨博迪诺和a . Fucci贡献了同样的工作。

承认

这项工作已经部分被拨款支持Associazione Italiana每拉许多ai Linfomi e Leucemie VC(生病)。