文摘
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ)是核受体家族的成员,与核蛋白质作为辅活化因子和辅阻遏物。表达了PPAR的冒号是一个主要的组织γ在上皮细胞,在较小程度上,在巨噬细胞和淋巴细胞和肠道炎症的调节中扮演重要角色。的确,不管是天然的还是人造的PPARγ配体在不同的模型实验结肠炎有好处,可能暗示在炎症性肠病(IBD)的治疗。本文将特别关注PPAR的潜在作用γ炎症性肠病的易感性和生理病理学在医学治疗,分析其可能的作用。
1。介绍
的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ)是一个核受体脂肪组织中高度表达而且肠,发挥关键作用在调节胰岛素抵抗和炎症。最近它在肠道疾病中的作用,特别是结肠癌和肠道炎症,是新兴的。发现它的主要功能是受体介导aminosalicylate活动和炎症性肠病(IBD)进一步加强了对这种受体的作用在肠道内稳态的规定,可能意味着新的治疗目标。在英语医学文献的广泛搜索PubMed数据库,我们的目标是本文关注PPAR的潜在作用γ在炎症性肠病的易感性和生理病理学和实验结肠炎中分析其作用和潜在的治疗炎症性肠病。
2。炎症性肠病和PPARγ:朋友还是敌人
炎症性肠病(IBD),克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的最常见原因是胃肠疾病的特点是慢性,复发肠道炎症,常呈现在儿童早期(1]。发病率变化根据地理位置和在北欧IBD可能会影响到人口的二百分之一(2]。划分成CD和加州大学的基础上临床,放射,内镜和组织学特性。CD的常见临床特征包括腹痛、腹泻、体重减轻、和发热。直肠失血并不总是特性和高达10%的CD患者可能没有腹泻。炎症变化可能发生在分配不均衡,在胃肠道内任何地方从口腔到肛门。大约有40%的患者CD会涉及无论大小,肠道疾病,30%小肠疾病是有限的,和27%结肠疾病。少数病人会越近端胃肠道的参与。炎症是透壁的肠和组织学检查和淋巴结将演示类上皮细胞肉芽肿在60 - 70%的病例。相比之下,UC患者通常表现为腹泻带血(3]。可能有关联的腹痛、紧迫性,里急后重。这种疾病是限于结肠的粘膜层;它总是涉及直肠并可能延长向近端以连续的方式。
目前病因学的知识是不完整的,但越来越多的证据指向环境诱因的组合在一个易感基因的个体。更具体地说,肠道炎症被认为是由于不适当的免疫反应微生物共生的微生物的抗原(4]。这两种疾病主要表现在胃肠道还可以,原则上,影响身体的所有器官系统。炎症性肠病也与结肠直肠癌的风险增加有关,这本身已经是发达国家的第三大常见的癌症(2]。
进展基因发现在复杂疾病遗传学近年来迅速增长,提振了全基因组关联研究(GWA)的出现。一些复杂疾病已经看到尽可能多的快速进步CD和加州大学特别要感谢国际炎症性肠病遗传学协会(IIBDGC)收集世界各地约20000例为每个CD和加州大学(http://www.ibdgenetics.org/)。这样的大样本集的统计力量已被证明非常有效的识别多个易感性位点,即使这些赋予仅略有增加疾病的风险。到目前为止有99 IBD易感性位点:71与克罗恩病相关,与溃疡性结肠炎47,28 CD和加州大学(5,6]。在这些多种基因参与IL23 / Th17信号(IL23R、IL12B JAK2、TYK2和STAT3),在自噬相关基因,细胞内细菌处理和先天免疫(NOD2, IRGM, ATG16L1)和基因参与障碍(HNF4A, LAMB1、背景和GNA1e)。然而,从这些研究中,包括最近报告数据与从IIBDGC immunochip DDW 20127),没有引人注目的PPAR的信号γ基因多态性是出现了,标记snp的值从0.005到0.01(个人沟通)。Poliska等人调查了四个多态性的PPAR的协会γ炎症性肠病;他们发现单保护和风险增加(8]。其他的研究,然而,导致冲突的结果9- - - - - -13]。因此,七个研究的荟萃分析超过一千加州大学和CD没有发现重要的协会Pro12 Ala PPAR的多态性γ与炎症性肠病(14]。
相比之下,PPARγ结肠上皮细胞中高度表达,在较小的程度上成巨噬细胞和淋巴细胞(15]。此外,它的表达在结肠intestinal-microbial互动密切相关。使用定量PCR,免疫印迹和免疫组织化学鉴定,PPAR的表达也减少了60%γ观察到mRNA和蛋白水平在UC患者结肠,相比之下,CD和控制(16]。这个表达式被发现在发炎和受损noninflamed地区和局限于上皮细胞,这表明这个修改表达式不是继发于炎症过程(图1)。一个可能的解释是表观遗传变化的发生16];这个假设被证实类似水平的PPAR的示范γ在IBD患者外周单核细胞和控制和缺乏重要的PPAR多态性γ在UC患者。另一个有趣的可能性是PPAR toll样受体4 (TLR4)信号γ在加州大学受损。高浓度的TLR4之间产生的不平衡和减少PPAR的表情γ可能导致损失的粘膜耐受性腔的有限合伙人,导致粘膜炎症(16]。相比之下,Yamamoto-Furusho mRNA PPAR等人报道γ表达显著降低在粘膜活动性UC与缓解的患者粘膜相比,有显著相关性疾病活动(17]。
最近,PPAR的另一个重要的角色γ提出了调制的肠道炎症。在健康个体,免疫细胞和肠道黏膜对10在很大程度上仍不活跃14肠道微生物区系的细菌。这个公差是归因于突出监管免疫细胞的存在可能引发的居民微生物区系,其功能是对抗炎症通路由致病性细菌刺激(18]。效应细胞M1巨噬细胞和树突(De)细胞分泌炎症介质包括因素刺激额外的休息巨噬细胞、树突细胞前体(单核细胞)和T细胞。德和M1抗原T细胞休息而分泌细胞因子(IL12,干扰素γ肿瘤坏死因子-α和IL-23)和诱导分化促炎的辅助,特别是Th1和Th17。免疫应答杀死入侵的细菌,但也可能导致不加区别的组织损伤。在无菌器官系统,炎症过程通常停止抗原人口一旦消除。然而,在肠道微生物区系,因为居民,不能消除抗原人口和挂载的炎症可能是更有害的主机入侵的细菌本身,例如,增加肠道细菌在固有层的渗透率和渗透。在健康个体中,肠道粘膜包含各种监管等因素M2巨噬细胞,耐受性树突状细胞(Dt)和T调节细胞。这种监管途径,通过配体被认为是自我绑定到特定受体,诱发分化和交换机从M1, M2和De Dt。这样的一个受体是PPARγ表示在T细胞、树突状细胞、巨噬细胞和上皮细胞19,20.]。
3所示。PPARγ:结构、功能和表达在肠道
PPARγ属于核受体家族组成的大约50转录因子参与许多生理功能。它是一个重要的核受体控制大量基因的表达在脂质代谢,胰岛素敏感,炎症和细胞增殖(48]。
类似于其他核激素受体,PPARγ显示一个中央dna结合域,c端配体结合域,和两个转录激活功能图案(AF-1和AF-2) (49]。绑定PPAR的配体γ导致受体的构象变化招聘co-activator蛋白可以诱导转录激活。PPAR的转录活动γ是由磷酸化、泛素化等翻译后的变化。细胞核内的激活需要heterodimerization核受体与另一个名为X受体类维生素aα(RXRα),导致绑定特定DNA序列元素被称为过氧物酶体扩散国元素(ppr) [50]。PPARγ干扰炎症通路核转录因子等与转录因子的相互作用(NF -κBB),激活蛋白1 (AP-1)、信号传感器和转录激活(STAT)和核factor-activated T细胞(NFAT)。例如,PPARγ能够形成一个复杂的NF -B亚基p65核级,离原子核这个复杂的出口导致促炎NF -表达的改变B-mediated基因表达。抑制NF -B在回应PPAR的活动γ配体变弱的表达各种细胞因子il - 1等结肠上皮细胞βcox - 2, il - 6,引发,TNF -α,正γ,进气阀打开,趋化因子(51,52]。其表达式最初调查在脂肪组织中扮演着重要角色在脂肪细胞分化和胰岛素反应。最近人们发现结肠高度表达PPARγ在上皮细胞巨噬细胞和淋巴细胞(16,52,53]。监管的表达式是不完全理解;体内mRNA表达负面影响长期hypocaloric饮食和禁食和肥胖和积极富含脂肪酸的饮食。最近肠道微生物菌群和PPAR之间的紧密联系γ表达式已经证明。表达的刺激可能是多因素的,包括有限合伙人认可的toll样受体(TLR),特别是革兰氏阴性细菌和TLR4的有限合伙人。刺激的另一个替代方法是通过细菌生产挥发性脂肪酸丁酸盐(15]。
4所示。实验结肠炎模型
最初的PPAR的参与的证据γ在肠道炎症的规定来源于观察PPAR的使用γ老鼠合成受体激动剂thiazolidinedione (TZD)葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导结肠炎。在这项研究中,苏CG et al ., troglitazone和罗格列酮显著减少小鼠的结肠炎症和此外显著减毒细胞因子基因表达在结肠癌细胞系NF -B抑制(21]。第一个证据随后证实了在另一个实验结肠炎模型诱导小鼠intrarectal政府的2,4,6-trinitrobenzene磺酸(TNBS) [51]。TZD给出相应的显著降低死亡率,宏观和组织学病变的严重程度,炎症的标志。到目前为止,几项研究已经报道类似的PPAR预防和治疗效果γ受体激动剂在不同的动物模型(小鼠、大鼠、猪)和不同型号的结肠炎引起的化合物(22- - - - - -34[],缺血35- - - - - -38)、细菌(39),或转基因动物(43- - - - - -47,65年,66年)(表1)[40- - - - - -42]。此外PPAR的有益影响γ配体已经证明在结肠致癌作用。感兴趣的,使用益生菌:# 3),共轭亚油酸,n - 3多不饱和脂肪酸,大麻二酚,反复无常的酸,α桐酸和多酚化合物有益影响肠道炎症动物模型通过PPAR的激活γ(67年)(表1)。
总之教训动物研究表明:自然和合成PPAR (a)γ配体都是有效的治疗急性和慢性炎症动物模型;(b)预防效果比治疗效果更加明显;(c)的治疗效果显然是由大量的PPAR依赖γ在目标组织证明的转基因动物。这些信息转化为临床地面可以建议PPAR的主要角色γ受体激动剂在维护而不是在IBD患者诱导缓解期。此外,随着PPARγ不仅表达在上皮细胞,巨噬细胞,T和B细胞,需要更多的调查披露,PPAR的细胞类型表达γ潜在的治疗效果的关键。
5。饮食调制的PPARγ
大量的可以调节PPAR膳食营养γ(见表2)。脂肪酸及其代谢产物可以通过绑定PPAR影响基因表达γ。n - 3欧的影响是有据可查;亚油酸是人类饮食和几个主要PUFA的共轭亚油酸(CLA)等衍生品,nitrolinoleic酸,PPARγ亚油酸显示激活属性γ(54,55]。另一个脂肪acid-derived代谢物PPAR强γ诱导物是前列腺素15 d-pgj2中演示了几个动物模型(36]。谷氨酰胺是肠上皮细胞的优惠衬底,在压力的情况下被认为是至关重要的。在缺血再灌注的啮齿动物模型,谷氨酰胺还充当PPARγ受体激动剂,保护作用被PPAR废除γ抑制剂(38]。各种辛辣食物如姜黄素和激活PPAR辣椒素已被证明γ。姜黄素的抗炎特性也表达的抑制NF -B,但显然是被PPARγ抑制剂(56- - - - - -58]。化合物得到了人参,人参皂苷还可能有相反的效果被人参皂苷20年代强烈的诱导物和Rh2 PPAR的抑制剂γ(59,60]。最后,其他诱发类黄酮,epigallocatechingallate来自绿茶,白藜芦醇来源于葡萄和葡萄酒,丁酸盐,维生素E和硒等微量元素(61年- - - - - -64年,72年)(表2)。
6。PPARγ和溃疡性结肠炎的治疗
5-ASA最古老的抗炎药用于治疗炎症性肠病,尽管其影响机制仍然未知。的主要治疗对于大多数患者诱导缓解加州大学,维护,和可能的化学预防结直肠癌的73年]。最近,功能、生物、药物和化学证据表明aminosalicylates PPAR的新功能合成配体γ在结肠上皮细胞(33]。PPARγ确实是关键受体介导5-ASA活动,由trans-repressing等几个关键目标基因核因子B信号传感器和转录的活化剂。
因为在动物模型中PPAR治疗γ配体已被证实能减弱炎性细胞因子il - 1等生产β和肿瘤坏死因子-α,假设PPAR的使用γ配体,如thiazolidinedione (TZD),在UC的治疗15]。一个潜在的候选人是罗格列酮,一种抗糖尿病药。第一次开放的试点研究在15轻度至中度UC患者耐火5-ASA评估PPAR的功效γ配体罗格列酮(4毫克口服每日两次)(表3)。这些患者耐火材料常规治疗,包括糖皮质激素和免疫调节剂。治疗12周后,显著减少疾病活动指数报告,为临床和内窥镜在27%和20%的患者缓解期,分别为(68年]。梁和Quayang执行临床试验在中国42轻度至中度UC患者(69年]。病人或者分配给罗格列酮的治疗4毫克/天+ 5-ASA 2 gr和柳氮磺胺吡啶3 gr,而对照组仅接受5-ASA或柳氮磺胺吡啶为4周。缓解率是更大的罗格列酮组(71.4%和57.1%),有显著改善的组织学评分()。此外在PPAR治疗组γ表达增加相对于基线(69年]。
最近,随机多中心双盲、安慰剂对照试验发表使用罗格列酮4毫克口服每天两次和安慰剂在105年为12周轻度至中度溃疡性结肠炎患者(70年]。疾病活动是由梅奥与临床反应的主要终点(≥2点减少)在第12周,虽然临床缓解,内镜缓解和生活质量的变化被认为是次要的结果。治疗12周后,23例(44%)接受罗格列酮和12例(23%)与安慰剂治疗的临床反应实现()。实现缓解9例(17%)接受罗格列酮和1例(2%)的安慰剂组()。然而,内窥镜缓解是罕见的武器(分别为8%和2%;)。临床改善是显而易见的已经在4周(),而生活质量显著改善在第八周(),但不是在星期4和12。安全性是非常安全的,与不良事件发生在两组相似率;特别是浮肿和体重增加,正如所料,在罗格列酮组更常见。感兴趣的,无症状性低血糖症病例报告。
Pederson和Brynskov报道使用罗格列酮灌肠mesalazine相比14远端UC患者(71年]。罗格列酮mesalazine灌肠相比也有类似的效果,显著减少的梅奥评分()。除了罗格列酮PPAR恢复γ发炎的活动区域是四倍减少治疗前相比noninflamed区域和控制。
尽管大量的研究都集中在潜在的抗炎作用TZD PPARγ配体,它们的作用机理,尤其是在冒号,并不明确。5-ASA化合物广泛应用于加州大学能够绑定到PPARγ(33]。在刘易斯等人的研究。70年]大多数患者与5-ASA伴随的疗法。自罗格列酮PPAR更高的亲和力γ5-ASA相比,一个可能的解释的效力是一个更强大的刺激和抗炎PPAR的属性γ。另外,效果可能是介导在粘膜层,PPAR的地方γ主要是表达(74年]。值得注意的是,大型临床试验与罗格列酮治疗牛皮癣,另一种炎性疾病,没有证明效力,因此建议“局部”而不是系统性效应在UC患者(75年]。
也参与细胞增殖、凋亡和细胞因子的调制生产抗癌效果,PPARγ也是非常重要的对大肠癌化学预防策略的基础。由于这些原因,有一个活跃的正在进行的研究披露和调查PPAR更安全γ受体激动剂,局部效应和结肠的直接目标,可能无效的代谢和系统性效应。
7所示。PPARγ和克罗恩病的治疗
最近的数据表明,PPAR的角色在炎症性肠病生理病理学并不局限于加州大学但也可能包括CD。基于SAMP1 / YitFc动物的例子,开发一个自发回肠炎由于缺陷PPAR的表情γ在回肠隐窝,PPAR的多态性γ一直在测试CD。Sugawara et al。44]表明,两个intronic snp展出CD相比大幅低频控制。然而,这些发现还没有独立复制。此外,通过使用PPAR没有数据可用γ配体在医学治疗CD, 5-ASA化合物通常被认为是很少或没有效果的73年]。
8。结论和实得消息
PPAR受体广泛和结肠中高度表达,是一个关键的调节因子bacteria-induced粘膜炎症。此外,他们直接参与mesalazine的作用机制,这在很大程度上是在加州大学和有效使用。此外,他们都参与了肿瘤抑制的过程中,尤其是在结肠。因此,旁边的潜在兴趣IBD生理病理学和遗传倾向仍在评估,它是高度期望新分子专门针对肠道受体和无效的行动在脂肪组织和胰岛素的行动可能是开发和测试。成千的化合物已经形成,一些针对PPAR 30-50-fold高亲和力γ并有可能比5-ASA更高的功效。这些化合物与潜在含义并不远离临床应用在控制炎症,更好的处理host-bacterial交互,和可能的化学预防。此外,更好的理解在PPAR微生物群的作用γ受体应该阐明,因为一些共生的细菌或天然配体的食物可以直接激活,增加PPAR的表达γ,从而确定“生物”抗炎作用。