文摘
Hepatitis-C-virus-related感染性疾病是世界范围内的传播影响主要是肝脏疾病。感染通常无症状,但当长期坚持最终会导致肝脏瘢痕和肝硬化,通常明显经过几十年。在某些情况下,肝硬化会进步发展肝衰竭,肝癌,或危及生命的食管和胃静脉曲张。hcv感染细胞深刻代谢失调的机制还不清楚。中一个新兴的特性与丙肝疾病的发病机制的设置pro-oxidative条件引起的线粒体功能失调,证明是病毒蛋白质的目标。这将导致解除管制的mitochondria-dependent异化的途径包括脂肪酸氧化。核受体及其配体的基本监管机构肝脏代谢体内平衡,丙肝病毒感染后中断。在这个比赛中,特定的注意力都集中在他们的角色在控制给定的过氧物酶体扩散国激活受体肝脏脂质代谢和特定药物的可用性药物的潜在治疗利用率。然而,PPARs丙肝病毒感染的报道作用提供了相互矛盾的结果可能由于不同种特异的比赛。在本文中,我们总结当前的知识在这个问题上,提供了一个基于mitochondria-related协调模型的特性。
1。PPARs和癌症
的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)转录因子,营养信号转化为特定的基因表达模式,控制细胞分化,发展,代谢(碳水化合物、脂质、蛋白质)和肿瘤发生。有三种PPAR家族成员:PPARα,γ,δ(又名PPARβ),组织分布(1]。每个PPAR最初结合配体,然后用视黄素X受体二聚化(RXR)之前的复杂结合DNA序列称为过氧物酶体扩散国hormone-response元素(ppr),通常发现在PPAR-targeted基因的启动子区域2]。这个动作heterodimerization和绑定的ppr进一步调制共激活剂和辅阻遏物蛋白的存在。PPARs在于一系列的配体代谢物,包括某些游离脂肪酸、类花生酸,和外源性物质(1),称为过氧物酶体扩散(PP)能够不同调节PPAR-regulatory活动。
PPARα是最丰富的核受体肝脏尤其是肝细胞(3),它已被确认为肝代谢的主监管机构(4]。当激活时,PPARα移植β氧化,从而促进脂质间隙。PPARα大多与脂肪酸的新陈代谢,但是它也扮演了一个角色在葡萄糖代谢。PPARγ表达尤其是脂肪组织发起分化preadipocytes串接在一起。在已知目标基因脂肪细胞脂肪酸结合蛋白和脂肪酸合成酶,效应物的脂质积累在脂肪生成。即使主要表达于脂肪细胞,也PPARγ参与肝细胞的新陈代谢。相比之下,PPARα和γ,PPAR的功能δ是相对未知的。PPARδ,也被称为PPARβ、NUC1 FAAR,表示在一个广泛的组织,但进步在理解这种蛋白质的功能一直受到缺乏选择性配体。PPARδ最近被卷入各种生理和病理生理过程,如胚胎植入,伤口愈合、炎症、癌症和骨质疏松症。暴露的啮齿动物PPs导致肝肿大,过氧物酶体增殖,增加脂肪酸的分解代谢增强的相关基因的表达在脂质运输和脂肪酸β氧化(5,6]。因此,PPARs参与调节其他生理过程,如细胞增殖、细胞凋亡、炎症、氧化应激和分化。尽管所有这些功能的影响可能导致PPARs在致癌作用,是否PPARs函数作为肿瘤抑制或致癌基因在癌症尚不清楚。
PPAR的长期管理α配体导致小鼠肝癌和啮齿动物,PPAR依赖的影响α,PPARα零老鼠是PPAR的耐火hepatocarcinogenic效应α受体激动剂(7]。此外,长期暴露在合成PPARs PPAR的持续激活受体激动剂结果α其响应基因转录激活影响中介肝脏代谢导致肝脏氧化应激DNA损伤(8,9]。作为配体激活的回应,过氧化物酶病的感应β氧化酰CoA氧化酶(ACO),由于过氧物酶体增殖,增加细胞内水平的H2O2导致氧化应激和/或代脂质过氧化物或自由基损伤大分子(8]。此外,据报道,线粒体功能障碍还负责PPAR的氧化应激诱导α配体活动。这些配体可能会破坏线粒体呼吸链电子NADH的水平细胞色素c还原酶代谢状态,导致补偿转变导致通过甘油(我)优惠使用脂质分解代谢通过线粒体FAD-dependent glycerol-3-phosphate脂肪酸脱氢酶和(2)刺激β通过电子转换氧化黄素蛋白。自由基产生的氧物种的增加刺激了过氧化物酶病β氧化可能会进一步增加结果从复杂我抑制的氧化应激,从而大大有助于观察到的PPAR配体在啮齿动物的致癌特性,特别是在肝脏(10]。缺氧微环境在肿瘤是一种常见的特性的固体肿瘤和刺激线粒体活性氧的释放(ROS)能够作为重要的信号转导的第二信使。增加活性氧反应可以促进肿瘤的生长和细胞生存通过缺氧诱导因子1的激活α(HIF-1α)[11]。有趣的是,HIF-1α增加的表达GLUT1和其他基因编码糖酵解酶(12]。它已经表明,肝癌细胞生长依赖于细胞氧化还原状态,通过HIF-1 ROS能够调节糖酵解α。事实上,ROS水平直接监管己糖激酶2 (HKII)蛋白表达和乳酸脱氢酶(LDH)活性[13]。氧化还原水平能够调节肿瘤糖酵解在肝癌细胞中,这种机制可以利用选择性杀死肿瘤细胞通过干涉能源途径。
肝癌,以及其他固体肿瘤,显示了一个upregulation糖酵解的活动为了逃避严重的缺氧描述肿瘤微环境。此外,即使在常氧条件下大多数转化细胞表现出一个健壮的依赖糖酵解的能源生产。这个属性,虽然长期被称为“Warburg效应”,仍然完全阐明(14,15]。厌氧/好氧糖酵解的优势导致了最终产品的丙酮酸转化成乳酸,分泌进入血液,而不是完成氧化(16]。葡萄糖吸收和新陈代谢增加,由于增加的葡萄糖转运蛋白水平(大规模)和HKII,与许多肿瘤的预后不良类型(17),支持认为代谢改变可能导致的恶性表型(18]。
获得和Pouyssegur17)表现出显著的相关性18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose (18F - FDG)吸收,通过正电子发射断层扫描(PET)评估,Glut2和HKII的表达。另一个临床研究(19]演示表达GLUT1和ki - 67之间有高度的相关性,扩散的预后指标。此外,GLUT1缺席在正常肝脏以及在大多数人类肝细胞癌组织(20.),调节肝细胞癌与特定的高增殖活性和表达特别是在缺氧地区(19]。
最近,DNA损伤response-signaling网络已被建议作为小说的机制PP-induced肝细胞增殖和肝细胞癌(21]。相应的多个基因参与细胞周期、DNA损伤修复,等Chek1,Prkdc,罗马数字,Rad51PPAR,明显诱导α端依赖的方式。它是假定PPARα-induced-DNA由于氧化应激损伤修复。啮齿动物的治疗与PPs的诱导表达基因编码酶参与过氧化物酶病和线粒体脂肪酸β氧化,产生ROS作为副产品(8,22,23]。先前的研究也报道,几个氧化应激相关基因调节对PP的挑战,如Txnip Sod2, Gpx2,猫22,23]。
总的来说,这些研究揭示了氧化应激参与的多个影响PP诱导肝癌。有趣的是,氧化应激可以激活多种转录因子包括PPAR基因(24),这可能是一个新的链接解释他们的角色在肝葡萄糖稳态在肝脏致癌作用。
激活PPARα也会导致增殖和抑制细胞凋亡增加,当这发生在DNA-damaged细胞,它被认为是导致启动细胞的扩散,最终发展到肝脏肿瘤。这一效应是由PPAR的观察α零老鼠耐火材料的所有这些变化,以应对长期ligand-feeding研究[25,26]。而很明显,PPARα受体激动剂导致细胞增殖和抑制细胞凋亡,特定的目标基因调解这些事件仍然不明。增加细胞增殖和抑制细胞凋亡明显是PPAR导致α受体激动剂治疗和hepatocarcinogenesis。由于细胞增殖增加会影响启动和推广活动,这些变化的确切作用尚不明朗。然而,强有力的证据有因果联系PPAR的细胞增殖和细胞凋亡的变化αagonist-induced hepatocarcinogenesis [27]。
因此,代谢变化的抗凋亡作用PPARs激活导致氧化DNA损伤,增加肝细胞增殖导致肝癌发展(2,28]。
虽然行动模式hepatocarcinogenic PPAR的效果α受体激动剂已被确定在老鼠和啮齿动物模型中,目前还不清楚如果PPAR的长期管理α配体在人类导致肿瘤发生。不同级别的PPAR的监管α全身的反应可能占这个物种间的差异。首先,PPARs配体显示诱导最大PPAR内在差异的能力α激活和过氧物酶体增殖的感应,在某种程度上,可以剂量依赖性,但不是一个特有的事件。此外,PPAR的组织水平的表达α受体可能解释动物和人类之间的差异。PPARα低水平似乎在人类肝脏相比已经提出的啮齿动物肝脏和占人类肝脏的降低反应过氧物酶体增殖和肿瘤的发展。是PPARαtransactivational反应也受其识别序列的性质提出了响应基因的启动子区域,这些启动子区域的物种差异可能会占一些观察到的差异与PPAR对治疗的反应α配体。最后,一个微分表达式的某些共激活剂PPAR所必需的蛋白质α介导transactivation和PPAR的不同表达水平和活动α目标基因可能导致不同物种之间的变量响应与PPAR治疗α配体。当转录辅激活复杂PBP地中海/中断在鼠标,肝脏,肝细胞人口未能显示细胞增殖和诱导的酶β氧化的酶表现出废除过氧物酶体增殖和PPAR治疗其他的多效性的影响α配体。这些数据表明,PBP对PPAR至关重要αligand-induced肝细胞增殖和肿瘤发生29日]。
从研究使用PPAR最近的数据α人源化小鼠(人类PPAR表达α基因在PPAR零背景)提供了一个新的解释物种区别啮齿动物和人类的反应过氧物酶体扩散(PPs)由过氧物酶体proliferator-activated受体PPARα。已经表明,激活PPARs受体激动剂,虽然导致脂质分解代谢相关基因的超表达野生型和人性化的小鼠,决定了肿瘤的发展,只有在野生型小鼠肝细胞增殖28,29日]。此外,老鼠表达人类PPARα蛋白质的差别不表现出对这些let7C microrna,进而调节原癌基因表达的镇压30.]。因此Myc的诱导稳定的蛋白质(人类)在老鼠身上,但不可能导致增加促有丝分裂的信号,导致肝细胞增殖在小鼠模型。
尽管上述PPAR的角色α在肝肿瘤发生,PPAR的角色γ在癌症的发病和治疗近期关注的焦点。配体激活PPARγ与分化和抑制增殖的正常和恶性细胞。PPARγ受体激动剂能抑制肿瘤细胞的增殖活性,抑制人类肿瘤异种移植裸鼠的生长(31日,32)和减少自发的频率和致癌物诱导肿瘤前期和肿瘤病变的动物31日,33),这是表明PPAR的肿瘤抑制作用γ(31日]。PPAR的抗癌效果γ受体激动剂在几个肝癌细胞系就得以证实[34,35]虽然没有研究力学上定义PPAR的角色γ在hepatocarcinogenesis。在最近的一次工作,通过使用一个diethylnitrosamine (DEN)全身的小鼠肝癌模型,它已经表明一个PPAR的损失γ等位基因显著增强肝脏致癌作用。因此,先前的研究已经被报道,人类肝细胞癌显示PPAR受损γ表达式[34]。此外PPARγ通过减少细胞增殖和抑制肿瘤细胞生长诱导G2 / M期逮捕,细胞凋亡,假定的抑制基因上调,生长分化15倍的防晒系数。因此,PPARγ提出了作为一个肿瘤抑制基因在肝脏34]。
形成鲜明对比的另一项研究揭示的规定TGF -β信号(众所周知的抑制肝细胞增殖和诱导细胞凋亡)cPLA2α和PPARγ作为一个重要的机制来控制肝细胞生长和hepatocarcinogenesis [36]。特别是PPAR被描述γ信号通路抵消TGF -β介导的抑制主要和改变了肝细胞生长。研究表明,TGF -β调节主要的增长和改变肝细胞通过并发Smad-mediated基因转录的激活和cPLA2磷酸化α这表明cPLA2的水平和激活状态α/ PPAR -γ信号在肝细胞可能代表一个关键因素,决定了细胞反应TGF -β。有可能是cPLA2激活α/ PPAR -γ信号可能部分解释响应性的肿瘤细胞的抗增殖作用TGF -β(由于抑制Smad2/3活动)36]。
受体激动剂对PPAR亚型诱导许多生理变化及其致肿瘤性似乎依赖于氧化应激引起的过氧物酶体扩散者以及他们的能力来改变细胞增殖与死亡之间的平衡。这些都是不错的理由表明,PPARs受体激动剂可以治疗和预防癌症的潜在候选人。PPARα仍然是一个可行的目标,癌症的治疗和预防,因为证据表明人类是耐火的hepatocarcinogenic PPAR的影响α受体激动剂。PPARγ也仍然是一个潜在的目标治疗和预防癌症,特别是PPARγ受体激动剂具有良好的安全配置文件。
然而,PPAR监管的复杂性和造成受体激活施加很大的影响研究和药物发现的努力完全描绘潜在的目标PPARs癌症的治疗和预防。图1说明示意图这段讨论的要点。主要的线粒体改变图1 (b)突出显示的intramitochondrial Ca吗2 +级别(mtCa2 +)、活性氧(ROS)水平,膜电位(),氧化磷酸化效率(OXPHOS)。严格的物理的相互作用线粒体与内质网(ER)和丙肝病毒蛋白质定位显示。试图调和冲突种特异的结果报道在文学有关的角色PPARs脂肪变性和hepatocellularcarcinoma感染与丙肝发展的主题。在人类的证据是PPAR的增加/减少α/ PPARγ活动(黑色的箭头从PPARs)而在鼠标相反(红色箭头从PPARs)。这将导致人类感染增强脂肪生成与积累甘油三酸酯(TGs)形式的脂质滴,都是至关重要的,稳定的病毒复制复杂和顺向成熟病毒粒子。注意,在这个条件促炎状态也发达,因为derepressive PPAR的效果α在NF upregulationκβ表达式(不显示,但见文本)。在老鼠的放松管制PPARs倒数活动会导致增强吸收和氧化脂肪酸(FA)以及脂蛋白(没有显示)。然而,一组线粒体障碍阻碍了线粒体β氧化促进ER - peroxisome-mediatedβ- - -ω氧化。这导致增强氧化应激增加线粒体。这样一个本构pro-oxidative设置可能会提供诱变支安打,基因组不稳定导致细胞转化和肝癌的发展。此外,还在小鼠低效率extramitochondrial FA氧化导致胞内脂质积累和进步的脂肪变性。一致,PPARS控制足总跨细胞膜转运蛋白的表达。可能直接参与控制PPARs丙肝病毒蛋白质的途径和潜在治疗利用PPARs受体激动剂/拮抗剂纠正PPARs放松管制后丙肝病毒感染也说明。为了清晰起见co-transcription /辅阻遏物因素被PPARs(但见文本)中被省略了。缺氧诱导因子(HIF-1的贡献α)代谢/生物能量学适应(常氧)老年病的糖酵解途径也会显示。
(一)
(b)
2。丙肝和肝癌
丙型肝炎病毒(HCV)感染数亿人持续,并诱发的慢性肝脏疾病在世界范围内(37]。慢性感染丙型肝炎病毒(HCV)是一个主要的危险因素为肝细胞癌(HCC)的发展。肝癌的发病机制在丙肝病毒感染广泛被分析。然而,它仍然有争议的肝癌的发病机制与丙肝病毒,该病毒是否起着直接或间接的作用。丙肝病毒是一个正链RNA病毒,9.6 kb基因组编码一个大约3000个胺基酸多元蛋白。这是翻译的内质网(ER)合作和你裂解宿主和病毒蛋白酶到10个人膜相关蛋白组成结构(核心,E1, E2)和非结构性(p7 NS2-NS5B)蛋白(38]。已经证明,丙肝病毒核心蛋白的潜在致癌,表明丙肝病毒直接参与hepatocarcinogenesis,虽然持续的细胞死亡和再生等其他因素与炎症也会发挥作用。
众所周知,核心蛋白能诱导活性氧增加肝脏。因此,氧化应激炎症的生产在没有核心蛋白将部分为肝癌的发展作出贡献。因此据报道一个增广的生产氧化应激以及清除系统的激活,包括过氧化氢酶、谷胱甘肽,在假定的肿瘤前期阶段肝脏脂肪变性。丙肝病毒感染可以诱导氧化应激状态,比这更明显观察到在其他炎症性疾病。许多不同的氧化应激标志物已报告在丙型肝炎患者中,包括脂质过氧化反应产品(39)和肝脏中蛋白质和脂质氧化衍生品40]。持续更大程度的氧化应激标记与一个强烈的疾病39),成功消灭丙肝病毒减少氧化应激标记(41]。
评估肝脏氧化应激的产生源自在hcv感染肝细胞线粒体功能障碍(42),见图1 (b)。大量研究,特别是,表明丙肝病毒核心蛋白的表达可增加在线粒体活性氧的生产水平。尽管丙肝病毒蛋白的合成和成熟发生在ER水平(43),许多研究公布了部分本地化的丙肝病毒蛋白质,特别是核心和NS3/4a,线粒体外膜(44,45]。特定序列的c端部分分子作为目标序列的线粒体外膜(44,46]。在线粒体层面,一连串的事件是由核心绑定,包括增加Ca2 +吸收,增加线粒体超氧化物生产、线粒体的氧化谷胱甘肽,抑制电子传递复杂的活动,我和敏化的线粒体2 +和ROS-induced膜透性转变。这些影响被观察到在孤立的线粒体47丙肝病毒),细胞诱导表达整个开放阅读框(u - 2侦察机OS派生人类骨肉瘤细胞)43,48)和肝脏线粒体来源于丙肝病毒转基因小鼠(49,50]。除了这些直接作用于线粒体,核心蛋白已被证明导致ER应激状态和提高效率的ER线粒体Ca2 +转移。由此产生的氧化还原状态有许多潜在的对肝功能的影响:它会干扰抗病毒先天免疫反应和强化纤维化和致癌作用。通过使用两个HCV-induced u - 2侦察机OS派生细胞和HCV感染Huh-7细胞,我们小组已经表明,所有丙肝病毒蛋白质的表达造成间接的Ca2 +介导的线粒体氧化代谢的放松管制。我们的研究公布了intra-mitochondrial Ca2 +增加致病事件导致的线粒体氧化代谢改变坐标后丙肝病毒蛋白表达(48]。
高水平的钙可以分离细胞色素从心磷脂内膜(51),激活线粒体一氧化氮合酶一氧化氮(NO)的生产(52,53),是一个复杂的IV抑制剂(54,55)以及复杂的我56虽然由不同的机制。这些可能的组合效应会导致有害的过载减少等价物整个呼吸链复合物和extraproduction ROS对基底的水平(57,58]。一旦耗尽缓冲谷胱甘肽的抗氧化能力和其他氧化还原缓冲,self-fuelling周期可以激活反应性氧/氮物种的进一步增强和线粒体内稳态的改变59,60]。总之,增加Ca2 +ROS (O•−H2O2)和RNS(没有•,ONOO−)可以触发PTP开放整个外膜和细胞色素c的释放,最终在凋亡的驱动程序,56,61年]因此有利于扩散的病毒感染。另外,ROS可能作为氧化还原调节器pro-survival信号(即。NF -κB /物/ STAT3通路),导致致癌启动宿主细胞(56,62年]。与化合物药理治疗可以恢复线粒体Ca2 +体内平衡甚至可能阻止或逆转丙肝病毒的影响(48]。
使用转基因小鼠模型中肝细胞癌肿瘤出现前的脂肪变性后发展在晚年阶段,这进一步表明,丙肝病毒精明地加剧了氧化应激通过调节生产和活性氧的清除。因此,丙肝病毒核心蛋白的诱导活性氧的生产过剩肝脏。过度下代的ROS,丙肝病毒影响稳态水平的线粒体蛋白伴侣蛋白,也就是说,prohibitin,导致一个受损的线粒体呼吸链的功能进一步活性氧的生产。另一方面,丙肝病毒妥协的抗氧化系统,包括血红素oxygenase-1和NADH脱氢酶醌1。因此,丙肝病毒感染不仅诱发ROS也妨碍了肝脏的抗氧化系统,从而促进hepatocarcinogenesis加剧氧化应激。
另一项研究证实了积累ROS-mediated DNA氧化损伤的慢性肝损伤肝细胞癌的进展,认为这与感应的端粒酶活性,新奇的发现,mir - 92的过度表达,微,在凋亡过程中所起的作用和细胞增殖通路(63年]。
最近一项新战略,丙肝病毒提出了促进肝细胞癌的发展。它已经表明,核心蛋白质ROS克服过早衰老引起的诱导物,H2O2,在人类肝细胞。这种效果,核心蛋白质会使p16通过启动子甲基化水平和随后引发的磷酸化Rb的H2O2。潜在的核心灭活Rb和抑制H2O2介导细胞衰老被废除的p16水平恢复时通过外源性互补或抑制DNA甲基化的64年]。
核心蛋白也被发现与一些细胞蛋白相互作用,如类维生素a X受体(RXR)α扮演关键角色在细胞增殖和代谢65年]。增殖作用的蛋白激酶(MAPK)级联也激活在肝脏的核心基因转基因小鼠模型。MAPK通路,它由三个路线,c-Jun n端激酶(物),p38,和细胞外signal-regulated激酶(ERK),参与许多细胞活动包括细胞增殖。在肝脏的核心基因转基因小鼠模型肝细胞癌发展之前,只激活物的路线。下游物激活的转录因子激活因子(美联社)1激活明显增强[65年,66年]。下游,信使rna和蛋白质水平的细胞周期蛋白D1和到增加。丙肝病毒核心蛋白抑制剂的抑制细胞因子信号(soc)- - -1肿瘤抑制基因,也可能导致hepatocarcinogenesis。因此,丙肝病毒核心蛋白调节细胞内信号通路,有利于肝细胞的细胞增殖。这种效果的核心蛋白质MAPK途径,结合氧化应激,或许可以解释的肝细胞癌的发病率极高的发展慢性丙型肝炎。
有趣的是,人们已经发现,丙肝病毒核心蛋白增强Wnt /β连环蛋白信号活动(core-expressing肝癌细胞),其overactivation被认为是肿瘤形成的主要因素。丙肝病毒核心蛋白显著增强t细胞因子(Tcf)依赖的转录活动引起Wnt3A肝癌细胞株。此外,核心蛋白增加和稳定β连环蛋白在肝癌细胞株Huh7 GSK-3通过失活β,导致upregulation下游靶基因,如原癌基因、细胞周期蛋白D1, WISP2, CTGF。同时,核心的蛋白质会增加细胞增殖率和促进Wnt3A-induced肿瘤生长在人类肝细胞的异种移植肿瘤模型67年]。3丙肝病毒核心蛋白也被发现还存在的基因表达下调(8 - 10)和p53,参与细胞凋亡。此外,HCV-3a核心基因表现出更强的作用在调节蛋白水平p-Akt相比1丙肝病毒核心伴随着增强Huh-7细胞株细胞增殖。因此,它已经得出结论,减少细胞基因的表达参与了细胞凋亡,增加p-Akt(细胞生存基因),和增强细胞增殖3针对丙肝病毒核心证实凋亡Huh-7 3丙肝病毒核心基因的影响,可能导致肝细胞癌(68年]。
新颖见解慢性丙型肝炎的发病机制,并可能提供的与丙肝肝细胞癌的发展被观察到丙肝病毒诱发常氧稳定和trans-activating upregulation缺氧诱导因子(HIF) (69年]。这个结果得到在不同在体外细胞系统和人类hcv感染的患者。稳定的低氧诱导因子似乎并没有涉及到一个特定的病毒蛋白的作用,但不是由于积累提供线粒体代谢的中间体。HIF扮演一个公认的移植细胞适应压力条件下的糖酵解途径和提供pro-surviving特性。
这些途径的结合,集体与HCV-associated改变脂质和糖代谢(见下文和图1 (b)),会导致频繁的肝癌发展持久的丙肝病毒感染。
3所示。丙肝病毒和PPARs
PPARs主监管机构的脂质和葡萄糖稳态、炎症、细胞分化、增殖,参与丙肝病毒感染过程复杂,进展。HCV-mediated这些过程的失调影响病毒的复制的效率(70年- - - - - -74年]。PPARs是自然与丙肝的目标研究,因为他们的丰富的发生在肝脏和参与过程由丙肝病毒特异表达。因为他们调节过程慢性丙型肝炎的发展至关重要,重要的是要理解之间的交互丙肝病毒和PPARs通路信号。
对人类的研究报告PPAR受损α活动在慢性丙型肝炎患者的肝脏75年]。因此,PPARα信使rna和蛋白质水平显著降低脂肪肝炎C-infected肝脏(而非脂肪76年]。丙肝病毒核心蛋白含有RNA绑定域抑制PPAR的转录活动的能力α(75年),因此被表示为PPAR的差别HCV-mediated对这些基因的一个主要原因α。除了影响新陈代谢,减少PPAR的表情α可能参与丙肝病毒感染的发病机理通过改变核受体的保护作用与肝脏炎症和纤维化(77年]。PPARαdownregulation观察人类也可能加剧HCV-induced炎症(75年,78年]。例如,丙肝病毒核心蛋白负调节PPAR的抑制作用α核因子k B (NFκ(B)活动78年),从而激活NFκ从这个角度来看,PPARα丙肝病毒感染可能代表新的潜在的治疗目标。
相反,在丙肝病毒核心转基因小鼠的研究表明,核心蛋白的表达与PPAR相关联α激活。核心作为共激活剂和核PPAR的稳定器α并可能trans-activate PPARα通过ERK1/2激活和p38 MAPK磷酸化(79年]。虽然显然有悖常理,PPARα上调基因参与活性氧的生成通过激活和诱导酰基辅酶a氧化酶(AOX)和细胞色素P450 4 a1。这将导致增加微粒体和过氧化物酶病β和ω分别氧化,从而导致氧化损伤的线粒体膜从而损害线粒体β氧化,导致肝细胞的脂肪酸积累79年,80年]。PPARα也会增加脂肪酸转运蛋白的表达,促进脂肪酸大量涌入,导致进一步的PPARα激活,充当PPAR配体(79年,80年];这有助于解释PPAR的角色α在HCV-induced脂肪变性动物模型。
PPARα还参与与丙肝肝细胞癌在动物模型的发展。PPARα+ / +/丙肝病毒核心转基因小鼠肝癌发展的速度比PPAR高出30%α+ /−/ HCVcore或PPARα−−//丙肝病毒核心转基因小鼠(79年,81年]。这可能是由于PPAR的参与αROS生成,随后导致增加DNA氧化损伤,诱发肝细胞恶性转化,表明不存在但PPAR的持续激活α将重要hepatocarcinogenesis丙肝病毒核心蛋白。此外,PPARα激活在老鼠身上也会导致细胞分裂增加通过改变细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)表达式没有后续增加细胞凋亡(79年]。一般来说,PPAR -α改善脂肪变性行为但在线粒体功能障碍的存在,也引发了由核心蛋白,core-activated PPAR -α可能会加剧脂肪变性。持续激活PPAR -α拥有强大的核心蛋白质配体如丙肝病毒可以在人类致癌物,尽管低亲和力fibrate配体不太可能与人类癌症有关。
相互矛盾的证据也出现了关于PPAR的角色α在丙肝病毒复制其配体的研究。它已经表明,PPARα受体激动剂和拮抗剂抑制丙肝病毒复制(82年,83年]。苯扎贝特,PPARα催化剂,被广泛用于治疗高脂血症通过降低血清低密度脂蛋白VLDL和甘油三酯。一类可能会降低HCV RNA浓度在以前的患者对干扰素治疗(72年,84年]。这种效果是由于其减少HCV RNA的低密度脂蛋白。也有可能PPARα介导的抑制NFκ丙肝病毒B是参与镇压[72年]。受体激动剂的压制效果逻辑是由于抗炎以及antilipogenic PPAR的属性α。然而,PPARα对手也给病毒复制所需的环境意义。丙肝病毒复制发生在膜ER-derived复合物与脂滴。丙肝病毒核心诱发脂质代谢的变化(85年,86年),以及这些液滴的形成和再分配(87年,88年]。PPARα拮抗剂2-chloro-5-nitro-N -(吡啶基)苯甲酰胺引起高脂血症和顺向破坏膜的结构和成分的脂质滴(特别是甘油三酯含量的增加)Huh7细胞。这导致定位的变化丙肝病毒RNA和复制复杂的干扰79年,82年]。然而,类似的效果(即。,inhibition of HCV replication) have also been described following treatment with PPARa agonists [89年]。证据积累表明谨慎在解释药物的影响似乎有多效性的影响,不能仅仅归因于PPARs为具体目标10]。此外,它应该被考虑,矛盾的结果可能源于不同的细胞环境改变对PPARs直接或间接的影响通过磷酸化的辅因子的受体或可用性。
与PPARα,有一些争议也PPAR之间的交互γ和丙肝病毒。一些体外研究使用人类肝癌细胞行Huh7有关丙肝病毒(特别是病毒蛋白NS5A) PPAR的转录活动增加γ(90年,91年)以及增加PPAR的招聘γcoactivator-1α(PGC1α)过氧物酶体扩散国的反应元素91年]。增加PPAR的表达式γ信使rna也被观察到在人类肝脏感染丙肝病毒,最高水平的患者HCV-associated脂肪变性(92年]。PPARγ介导的调节脂肪生成的基因与丙肝脂肪变性是一个相对简单的机制。然而,HCV基因型3一个调解的PPAR的监管γHuh7细胞也被观察到,导致感应抑制细胞因子信号7 (SOCS-7),通常由PPAR压抑γ,帮助病毒抑制细胞因子信号和逃避免疫系统74年]。SOCS-7胰岛素抵抗的发展中也扮演了重要的角色,一个众所周知的慢性丙肝病毒感染的结果,通过降解Huh7细胞胰岛素受体底物1 (74年,93年]。
有足够的证据表明丙肝病毒感染影响PPARs-mediated通路影响肝的新陈代谢。丙型肝炎和核受体之间的关系无疑是复杂的,很难将often-discordant发现组装成一个全面的图片(图1)。然而,出现明显核receptor-regulated通路的深远的影响在病毒生命周期的关键步骤。深入的了解可能的交互发展的关键一步治疗和预防策略。
承认
这项工作得到了当地资助Centro di Riferimento Oncologico黛拉巴斯利卡塔(CROB)。