表达模式的过氧物酶体Proliferator-Activated受体在大鼠海马脑缺血和再灌注损伤

文摘

本研究旨在调查时间的模式表达过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARα,β,γ)全球脑缺血和再灌注(I / R)损伤大鼠海马。男性的雄性SD (SD)大鼠中受到全球脑I / R。大鼠海马分离检测PPARs信使rna和蛋白质的表达水平30分30 d I / R后通过rt - pcr和免疫印迹分析,分别。PPARs mRNA和蛋白表达水平的大鼠海马显著增加和PPAR在24小时达到高峰α和γ(PPAR的48小时β)I / R后,然后逐渐下降,最后接近控制水平30 d。目前的结果表明,全球脑I / R可引起明显的增加海马PPARs mRNA和蛋白表达后15 d I / R。这些发现可能有助于指导实验和临床治疗对脑损伤使用PPARs受体激动剂。

1。介绍

脑缺血性损伤的第二大原因是全球死亡和残疾的常见原因。脑缺血可分为两组:全球脑缺血和局部脑缺血。脑缺血的主要表现是一个临时或永久减少脑血流量,这是不足以满足代谢需求或功能的中枢神经系统(CNS)。没有再灌注后永久阻塞动脉。短暂的缺血或溶栓治疗后,再灌注不可避免地发生。虽然再灌注有助于恢复中枢神经系统的血液和氧气的供给,越来越多的证据支持的观点再灌注可能加重损伤最初造成缺血,称为脑缺血和再灌注(I / R)损伤。脑I / R可引起严重的神经损伤和死亡,从而进一步导致学习和记忆障碍和神经退化。

海马CA1区锥体神经元的空间学习和记忆功能至关重要。患有脑缺血的侮辱时,海马锥体神经元是最脆弱的大脑血液供应的减少,和细胞死亡发生几天后最初的缺血性侮辱,这种现象称为“延迟神经元死亡”(1]。目前,神经损伤和死亡的机制引起的脑I / R并不完全清楚,因此一个有效的治疗缺血性脑损伤仍然难以捉摸。最近,许多证据表明过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)是很有前途的候选人作为脑缺血性损伤[药理目标2,3]。

配体依赖性转录因子PPARs,属于核受体超家族,有三个亚型,α,β/δ,γ。根据不同在他们的组织分布和目标基因的转录,这三个PPAR子类型显示不同的生理和药理作用。PPARs神经元中表达许多大脑区域,尤其是在海马体(4- - - - - -6]。众所周知,中枢神经系统炎症和氧化应激参与脑损伤的病理生理机制。除了调节新陈代谢,激活PPARs transrepression导致抗炎和抗氧化作用的转录因子(例如,NFκB) (7]。最近的研究表明,激活PPARs有助于调节神经细胞死亡在缺血性脑损伤和神经退行性疾病。

PPAR预防性管理二甲苯氧庚酸α选择性受体激动剂,显著减少梗死面积和改善大脑皮层血流量在老鼠大脑中动脉闭塞和永久的8]。PPAR Collino等人也报道α受体激动剂WY14643可以显著抑制大脑氧化应激和炎症反应引起的短暂脑缺血再灌注的影响可以废除WY14643 MK886管理(PPAR的拮抗剂α)[9]。

PPARβ零的老鼠表现出显著增加梗死大小的局灶性脑缺血模型中大脑中动脉阻塞(MCAO) [10,11]。Intracerebroventricular PPAR管理局β受体激动剂l - 165041或GW501516可以显著减弱缺血性脑梗塞大小短暂性大脑中动脉闭塞后24 h /再灌注[12]。另一个PPARβGW0742受体激动剂,还演示了一个明显的对脑保护作用全球脑I / R损伤诱导的大鼠(13]。佩雷拉,等人发现,l - 796449合成nonthiazolidinedione PPARγ受体激动剂,明显减少梗塞大小引起永久性MCAO和改善神经系统评分,这保护有关MCAO-induced抑制炎症介质的表达(14]。

吡格列酮的Intracerebroventricular政府PPAR激动剂γ,在5天时间内,2天后MCAO (MCA闭塞与后续再灌注)90分钟被发现减少梗塞大小和肿瘤坏死因子的表达α(肿瘤坏死因子-α)和cox - 2 (15]。在另一项研究中,129 / SV老鼠受到30分钟丝状MCAO再灌注紧随其后。吡格列酮有强烈短暂脑缺血/再灌注后减少了损伤的大小。然而,分析MCAO /再灌注后6周表明,吡格列酮不再产生影响病变大小(16]。吡格列酮还可以减少延迟引起的神经元损伤颈总动脉阻塞I / R (17]。此外,罗格列酮(RGZ)(5毫克/公斤)腹腔注射在24和48 h后大脑中动脉栓塞诱导通过将预制血栓进入大脑中动脉可以减少缺血性损伤和改善神经结果(18]。

这些以前的研究表明,PPAR信号通路的激活可能对脑损伤有显著的保护作用I / R,和PPAR激动剂可能候选人缺血性脑损伤。这种保护作用也取决于PPAR代数余子式的水平(19]。然而,海马PPARs (PPAR的表达α,β,γ全球和局部脑I / R损伤后没有特点。

有两种类型的啮齿动物模型为临床脑I / R:全球缺血和局部缺血模型实验。全球缺血的实验大鼠模型建立了双边颈总动脉遮挡结合系统性低血压。这个模型产生明显前脑血流量减少,结果在一个可逆的高档前脑缺血改变内选择性脆弱的结构,包括海马CA1锥体神经元,caudoputamen和大脑皮层。该模型适用于研究磷脂和能量代谢在缺血和最近被用于评估神经递质代谢,组织病理学、空间学习和记忆,和轻度脑体温过低和药物的保护作用[20.]。为了探索PPARs受体激动剂的疗效治疗缺血性脑损伤,本研究旨在观察PPARs (PPAR的时间表达的特点α,β,γ)在全球的大鼠模型脑I / R。

2。材料和方法

2.1。试剂

以下试剂获得商业:RNAlater RNA稳定剂(试剂盒、德国);BIOZOL总RNA提取工具包(BioFlux、日本);ReverTra Ace -α反转录试剂盒(TOYOBO、日本);鼠标anti-rat PPARα,β,γ单克隆抗体(1:1000)(英国Abcam);鼠标anti-rat超氧化物歧化酶2 (SOD2)和线粒体解偶联蛋白2 (UCP2)单克隆抗体(1:1000)(北京生物合成生物技术,中国);BCA (bicinchoninic酸)蛋白质检测设备(上海Biocolors、中国);发射极耦合逻辑化学发光检测设备(皮尔斯生物技术。美国);Taq DNA聚合酶(美国Promega)。

2.2。动物和实验协议

男性的雄性sd大鼠中(,200 - 250 g和8周大)购买从重庆医科大学实验动物中心,中国重庆。他们被安置在标准条件,与12 h %湿度、光/暗周期从8:00-20:00(光)。所有实验程序批准的重庆医科大学动物伦理委员会的机构。老鼠被分为一组接受虚假的操作()或八个实验群体接受全球30分钟(脑缺血再灌注紧随其后),2 h (),6 h ()、24小时(),48小时(),7 d (),15 d (),或者30 d ()。

2.3。制备大鼠全球脑I / R模型

老鼠用4%水合氯醛麻醉(100 mL / g, ip)和固定在仰卧位。常见的一侧颈总动脉腔jugularis,双边接触。血液(2.4毫升/公斤)来自共同腔jugularis,和双边颈动脉闭塞动脉夹用了20分钟。缺血后20分钟,动脉夹被血还血法和不同时期的再灌注紧随其后。虚假的操作组的老鼠受到上面的操作一样,除了双边颈动脉闭塞,从普通腔jugularis血液诱导法。

2.4。莫里斯水迷宫测试

考虑到手术创伤引起的,只有老鼠全球脑缺血后的再灌注7 d组()选择观察学习和记忆的变化在行为测试以及sham-operated组大鼠()。大鼠空间学习和记忆测试使用DMS-2莫里斯水迷宫(药物学研究所、中国医学科学院,北京,中国)直径1.5米,高0.5米,水深0.4米,温度24 - 25°C。老鼠被允许学习如何驾驭四天前空间记忆的迷宫测试如前所报道(13]。

2.5。Pathomorphological观察

三只老鼠被选作组织病理学观察,每次30分钟,2 h, 6小时、24小时、48 h, 7 d, 15 d,全球脑缺血后30 d(共24老鼠)。每组大鼠与4%水合氯醛麻醉(100 mL / g, ip)和100毫升0.9%的生理盐水灌注transcardially含有肝素(250 U)其次是200毫升的修复解决方案包含3.5%甲醛和0.1磷酸盐缓冲剂(pH值7.2)。脑组织被隔离,切成5冠状部分μ米厚。部分被苏木精和伊红染色())。在每个大鼠海马神经元的组织形态学被光学显微镜观察。评估从H&E-stained部分的细胞计数,10连续大功率领域从背侧海马CA1子域采样。项完整的神经元进行缺血性和虚假的大脑使用显微镜在400 x放大,和细胞死亡的程度估计。

2.6。rt - pcr分析,PPARs,SOD2,和UCP2信使核糖核酸

八个虚假的操作老鼠和八个老鼠在每个时间点的30分钟,2 h, 6小时、24小时、48小时、7 d, 15 d,全球脑缺血后30 d牺牲(共有72只老鼠。)大脑被移除,海马信使rna和蛋白质的分离分析表达式。36个鼠海马PPARs被用于表达分析(每个时间点)和其他36 SOD2 UCP2 (通过rt - pcr每个时间点)。总RNA提取大鼠大脑海马的使用BIOZOL试剂根据制造商的方向总RNA的提取设备。用于rt - pcr扩增的引物序列和长度的产品(在括号中)如下:PPARα(407个基点)向前5′-ACGATGCTGTCCTCCTTGATG-3′和反向5′-GCGTCTGACTCGGTCTTCTTG-3′;PPARβ(212个基点)向前5′-GCCGCCCTACAACGAGATCA-3′和反向5′-CCACCAGCAGTCCGTCTTTGT-3′;PPARγ(143个基点)向前5′-CCCTTTACCACGGTTGATTTCTC-3′和反向5′-GCAGGCTCTACTTTGATCGCACT-3′;SOD2(500个基点)向前5′-GGCACCTTTCTCAGTAGCGG-3′和反向5′-CTAAGGGACCCAGACCCAAC-3′;UCP2(391个基点)向前5′-CTACAAGACCATTGCACGA-3′和反向5′-CTCATAGGTGACAAACATTA-3′;β肌动蛋白(540个基点)向前5′-GTGGGGCGCCCCAGGCACCA-3′和反向5′-CTTCCTTAATGTCACGCACGATTTC-3′。

两步rt - pcr进行了根据系统手册。RT的反应总额是20μL,包括4μL 5×RT缓冲区,2μL 10毫米的核苷酸,1μL 10 U /μL核糖核酸酶抑制剂,1μ10 pmol / LμL益生元(dT) 1μg的RNA模板,1μL ReverTra Ace -α,10μL RNase-free H₂o . RT条件30°C 10分钟,20分钟42°C, 99°C 5分钟,5分钟4°C。PCR反应总额为25μL,包括5.0μ0.5 L的cDNA、μL(10毫米核苷酸混合物,2.0μL (MgCl 25毫米₂,2.5μ0.5 L (10×PCR缓冲μ0.125 L的正向/反向引物μ2.5 U / LμL Taq DNA聚合酶,和13.875μL无菌重蒸馏的水。PCR条件94.0°C 4分钟,35周期为94.0°C 15年代,PPAR 55.2°Cα(57.0°CPPARβ53.1°CPPARγ,55°CSOD2和UCP2为15秒),72.0°C 40年代,紧随其后的是扩展为72.0°C 5分钟。

PCR产品可视化在1%的低融点琼脂糖凝胶电泳后,沾染了0.5μg / mL溴化乙锭10分钟。测量产品的集成灰色值乐队使用凝胶成像分析系统(Bio-Rad、大力神、钙、美国)。的PPAR,SOD2,UCP2信使rna水平相应的比率计算β肌动蛋白信使rna水平(PPARs,SOD2,UCP2/β肌动蛋白)。

2.7。免疫印迹分析PPARs蛋白表达

从海马组织提取蛋白质通过添加0.5毫升的组织溶解产物溶液,然后通过离心法在12000 g×5分钟在4°C。上层清液的收集进行免疫印迹分析。蛋白质浓度检测由BCA法根据制造商的指示蛋白质的检测设备。蛋白质(50μg /样本)分离10%(重量/体积)十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶electropheresis (sds - page),然后转移到一个聚乙二烯二氟化物薄膜(PVDF)。1.0 h的膜被PBS无脂牛奶含有5%(重量/体积)和0.2%渐变20(卷/期)。污点是孵化一夜之间在4°C抗体要么PPARs, SOD2, UCP2或β肌动蛋白1:1000稀释,其次是孵化1 h与二次抗体在37°C (1: 1000)。免疫反应性的乐队PPARs, SOD2, UCP2和β肌动蛋白是可视化的ECL化学发光检测装备,和光学密度乐队被发现使用凝胶成像分析系统(Bio-Rad)。SOD2的蛋白质含量PPARs, UCP2计算相应的比率β肌动蛋白的蛋白质水平。

2.8。统计分析

所有数据计算平均数±标准差。组之间的差异进行评估使用单向方差分析(方差分析),其次是Dunnettt之间的比较以及分析I / R-treated组和虚假的操作组SPSS12.0软件包。结果被认为是统计显著值< 0.05。

3所示。结果

3.1。大鼠海马的形态变化

虚假的操作组大鼠海马神经元紧密排列,结构良好,清晰和完整的细胞形态和结构。同时,神经元karyopyknosis和减少的数量在海马CA1神经元观察在I / R老鼠(数据分区1(一)和1 (b))。

3.2。在大鼠空间学习和记忆的变化

虚假的操作组相比,老鼠学会在迷宫的时间从2 d 4 7 d再灌注组显著增加。在大鼠空间记忆功能,时间找到7 d的平台大大延长再灌注组与虚假的操作组(表1)。

3.3。表达PPARs SOD2, UCP2信使rna和蛋白质

全球脑I / R的表达明显增加SOD2信使rna在大鼠海马2 h和I / R后15 d,表达高峰在48 h。SOD2的变化在大鼠海马蛋白质含量相似SOD2信使rna表达,除了表达的高峰时间在15 d(数字2(一个)和2 (b))。

全球脑I / R导致显著增加UCP2mRNA表达之间的鼠海马2 h后15 d和I / R,表达高峰在48 h。与此同时,UCP2在大鼠海马蛋白质水平显著增加从6 h - 15 d,表达的高峰时间在48 h(数字3(一个)和3 (b))。

的表达PPARα信使rna在鼠海马增加组与全球脑缺血再灌注后30分钟。然而,没有明显区别30分钟再灌注组和虚假的操作组。全球脑缺血后再灌注2 h后,PPARαmRNA表达在大鼠海马显著增加而虚假的操作组。在I / R后24小时,PPARαmRNA表达达到峰值水平,高出51%,在虚假的操作组(与)。此后,PPARα信使rna表达开始减少。的PPARαmRNA水平30 d I / R后仅略高于在虚假的操作组,两组之间无显著差异(图4(一))。

PPAR的课程时间α大鼠海马蛋白质表达是相似的PPARγ信使rna表达。PPAR的高峰时间α蛋白表达后24 h I / R,峰值浓度高出约63%,在虚假的操作组(与)(图4 (b))。

I / R治疗显著增加的表达PPARβ信使rna在鼠海马在全球脑缺血和再灌注后15天,表达的高峰时间在48 h。的水平PPARβmRNA表达48 h I / R-treated组高出76%,在虚假的操作组(与)(图5(一个))。

PPAR的模式β蛋白表达是相似的PPARβ信使rna表达。PPAR的水平β蛋白表达在48 h I / R-treated组高出65%,在虚假的操作组(与)(图5 (b))。与虚假的操作组相比,PPARγ信使rna表达鼠海马的I / R-treated组显著增加,达到峰值后24 h I / R,然后逐渐减少,直到最后接近30 d的控制水平。的峰值浓度PPARγmRNA表达I / R-treated组高出63%,在虚假的操作组(与)(图6(一))。

全球PPAR脑I / R的影响γ大鼠海马蛋白质表达是相似的PPARγ信使rna表达,表达的高峰时间在I / R后24小时。然而,峰值浓度高出约101%,在虚假的操作组(与)(图6 (b))。

4所示。讨论

利用免疫组织化学和原位杂交,Braissant Wahli发现PPARs (PPARα,β,γ)显示特定时间,tissue-dependent的表达式在啮齿动物和胎儿发育模式的表达PPARs调节中枢神经系统的发展(21]。莫雷诺et al。5)进一步研究PPARs在成年大鼠中枢神经系统的分布,发现他们在神经元表达的关键脑区如海马和纹状体,表示PPARs参与运动和认知功能正常的中枢神经系统和相应的障碍在神经退行性疾病。最近的研究显示,受体激动剂的PPARs (PPARα,β,γ预防脑损伤(即。,ischemic cerebral damage and traumatic brain injury) and neurodegeneration (i.e., Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease) [2,22- - - - - -24]。然而,先前的研究表明,PPAR激动剂的保护作用取决于PPARs及其辅因子的表达水平19]。因此,有必要明确表达的时间进程的PPARs大脑海马脑I / R损伤。

在这项研究中,我们的实验结果表明,PPAR的表达水平α,β,γ信使rna和蛋白质在海马显著增加在15天之后全球脑I / R和PPAR在24小时达到高峰α和γ并为PPAR在48 hβ。尽管PPAR的时间进程α,β,γmRNA和蛋白表达在海马体尚未报道全球或局部脑缺血和再灌注模型,赵等人先前发现peri-infarct皮质区域的老鼠,PPAR的数量γ免疫反应性的细胞显著增加12 h MCAO后,然后回到基底值保持不变,直到结束的7天的观察期15]。维克多等人报道,PPARγ表达显著增加4 h - 14 d和达到MCAO后24小时(25]。另一个先前的研究表明一个持久upregulation PPARα绑定活动和蛋白表达在人类大脑皮层受伤的6 - 98 h后创伤脑损伤,受伤后24和72 h之间的峰值(26]。

很多证据表明有效的神经保护化合物对缺血性脑损伤需要广泛的治疗时间窗。事实上,在大多数情况下,这不是药物临床上可能损伤后立即进行管理(27]。考虑到PPARs受体激动剂的保护作用取决于PPARs的表达水平,我们的研究结果表明,PPAR的高峰时间α,β,γ表达式是24小时、48小时和24小时,分别,这表明政府对这些分子的受体激动剂之前那些高峰期缺血和再灌注后能有效治疗缺血性脑损伤。赵等人发现,治疗RGZ改善行为功能即使第一次接种后24 h栓塞性中风和建议RGZ可能扩大缺血性中风的治疗窗15]。这些结果也部分支持我们的假设。

线粒体解偶联蛋白2 (UCP2)广泛分布在老鼠大脑包括海马体和被认为是一个重要的球员在正常神经功能以及一个关键的细胞死亡抑制因子(28,29日]。红藻氨酸被证明能显著上调UCP2信使rna表达的峰值水平在24 h和基底的水平回归后72小时内注射(30.]。列别捷夫和阿尔希波夫报告水平的增加UCP2海马的mRNA一周后显微镜下注射海人酸(31日]。SOD2是其中最重要的抗氧化应激蛋白。以前的研究已经表明暂时性缺血(家)可显著提高UCP2的表达和海马CA1神经元SOD2 4-48 h后家(32]。在我们的研究中,全球脑I / R也可以显著提高SOD2 UCP2 mRNA和蛋白水平的大鼠海马CA1组织。关于PPAR信号通路,它已被证明,当地不诱发脑缺血性损害UCP2信使rna在PPARβ基因敲除小鼠(10]。在其他的研究中,线粒体的家UCP2的表达增加海马CA1分区2-24 h I / R后,在6 - 18 h达到最高水平,而preadministration RGZ对海马体进一步增强线粒体UCP2表达2 - 6 h I / R后(33]。这些结果表明,有一个PPARs-UCP2 / SOD2缺血性脑损伤的神经保护级联。有趣的是,我们的研究表明,SOD2 mRNA的高峰时间是48 h和SOD2蛋白质的高峰时间是15 d。伟大的时间延迟的原因还不清楚,是必要的探索。

此外,我们的研究表明,尽管PPARs的表达水平,SOD2, UCP2在海马体明显诱导,老鼠仍表现出明显的空间学习和记忆障碍和明显的海马神经元损伤。这些观察结果可能是由于PPARs的增加,SOD2, UCP2水平不足以对抗造成的损害I / R。因此,应提供外源性PPARs受体激动剂。然而,考虑到PPARs和表达的转录活动的辅助因子LIM-only蛋白4 (LMO4)是必不可少的配体和受体的激活;在未来的研究中,我们将观察那些水平脑I / R后在不同的时间。

总之,我们的实验结果表明,全球脑I / R可以诱导PPAR的明显增加α,β,γmRNA和蛋白表达后15 d I / R, PPAR表达高峰时间α,β,γ在24小时、48小时和24小时,分别。如果得到证实,这些研究结果可以指导PPARs受体激动剂的实验和临床使用。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持由中国自然科学基金会(号。30672211,81070972,81100905)和重庆市科学技术委员会(没有。CSTC2011AC5203)。作者要感谢苏耿赋博士。他芝加哥大学医学中心的关键评论。

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