文摘
病毒性肝炎丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒和酒精等慢性肝病或非酒精性脂肪肝炎是至关重要的因素在肝细胞癌(HCC)的发展。此外,糖尿病被称为肝细胞癌的一个独立危险因素。过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)是已知脂肪肝的重要作用,和致癌作用的机制已经澄清。PPAR控制ligand-dependent转录和三个亚型(α,δ,γ)在人类是已知的。PPARs可能导致细胞循环的机制,抗炎症反应和细胞凋亡。因此,阐明肝癌的发病机制,我们应该检查PPAR信号。在本文中,我们总结的相关性PPARs肝癌的发病机制和肿瘤干细胞通过修改PPAR信号和可能的治疗选择。
1。介绍
在世界范围内,肝细胞癌的死亡率是三分之一的癌症死亡人数每年超过100万(1]。在肝细胞癌的早期阶段,当病人维持肝储备功能,等当地治疗肝切除术或射频消融是相对有效的2]。然而,许多患者死于反复复发。肝动脉灌注化疗(HAIC) [3,4晚期肝癌)只是有时有效。同时,索拉非尼(VEGF-2 / PDGFR-beta抑制剂)(5),最近来使用,没有显示令人满意的结果(6,7]。因此,寻找新的治疗目标分子已成为非常重要的。
丙肝病毒和乙肝病毒和病毒性肝炎的慢性肝脏疾病如酒精或酒精性肝病(纳什)[8)在肝细胞癌发展的关键因素。此外,糖尿病是肝细胞癌(称为一个独立的危险因素9,10]。此外,众所周知,丙型肝炎成为脂肪肝以高速度(11,12]。过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR) [13,14脂肪肝)起着重要的作用,它参与致癌已经澄清。PPAR控制ligand-dependent转录和三个亚型(α,δ,γ)在人类是已知的。PPARα(14)存在于肝、肾、心脏、小肠和有一个重要的作用在调节脂质代谢15]。PPARγ表示在脂肪组织和巨噬细胞。参与脂肪细胞分化和脂质吸收,抗炎作用。此外,PPARγ表达式中诱导脂肪肝等肝脏营养过度状态。PPARδ表示普遍。它是参与脂肪酸代谢和能量的感应在骨骼肌和脂肪组织。
PPARs角色调节细胞周期和代谢和被报道参与致癌作用。控制代谢的器官,肝脏特别显示了强烈的PPARs参与。目前尚不清楚每个亚型PPARs工作促进或抑制癌症。在本文中,我们描述PPAR之间的关联和肝细胞癌。
2。PPAR的相关性和肝细胞癌的发病机制
PPARα表达了对维护线粒体产生重大影响的机会(15]。配体在自然PPAR的产物α假定脂肪酸的形式,和非诺贝特减少甘油三酯作为PPARα受体激动剂(16]。它一直存在争议是否促进或抑制肿瘤生长。一些报道称,它对癌症有抑制作用17- - - - - -20.]。PPARα受体激动剂通过生产过剩抑制血管生成的抑制血小板反应蛋白(TSP) 1。此外,PPARα充当一个主调节器的炎症,抗炎抑制interleukin-1行动β肿瘤坏死因子-α,ICAM-1 [21]。antiangiogentic和抗炎作用促进肿瘤生长的抑制通过改善微环境。
另一方面,肝癌或肝肿大PPAR时出现α受体激动剂被管理的很长一段时间小鼠或大鼠(22]。Peters等人。23在PPAR]采用非诺贝特α基因敲除小鼠和野生型老鼠对细胞周期调控蛋白进行调查。细胞周期调控蛋白的表达水平没有显著改变基因敲除小鼠与野生型老鼠之间的稳定状态。另一方面,细胞周期蛋白D1的表情,细胞周期素E,细胞周期蛋白依赖性激酶2到,和增殖细胞核抗原在野生型小鼠接种一类明显增加。然而,他们的表达水平在基因敲除小鼠并没有改变。在这项研究中,据透露,PPARα参与细胞周期的调控。此外,丙肝病毒核心转基因小鼠肝细胞癌的高速率表现出脂肪肝和肝肿大24]。在这个模型中,通过PPAR敲下来α肝细胞癌的发展是抑制(25]。总之,丙肝病毒核心,从而导致癌,被PPAR异常持续α激活。在这种小鼠模型,观察相关的几个基因的超表达脂肪。PPARα通过这些基因会导致癌从脂肪肝(脂肪酸移位酶(脂肪)和脂肪酸运输蛋白(FATP))。适当的刺激PPARα通过微循环抑制癌症。另一方面,持续的异常刺激促进癌症。
3所示。PPAR的相关性和肝细胞癌的发病机制
PPARγ表达式中观察到的脂肪细胞和巨噬细胞。此外,PPARγ表示在脂肪肝等肝脏营养过度状态(26]。PPAR的表达γ据报道在肝细胞癌不同,在同一水平(27,一个更高的水平28),或一个较低的水平29日与正常肝相比。据报道,PPARγ抑制肝细胞癌(28,30.,31日)和其他癌(32- - - - - -35]在许多体外研究。这些控制epithelial-mesenchymal过渡(EMT)和预防癌的浸润和转移。PPAR的过度γ抑制癌的转移通过增加钙粘蛋白通过TIMP3 [36]。PPARγ一直还透露是参与细胞周期阻滞(36]。这些机制已报告采取行动通过p21和p53 [37]。此外,p27的通路已经被报道是独立的(29日]。此外,PPARγ直接通过Fas凋亡,导致癌的抑制作用[31日]。
4所示。PPAR和肝细胞癌
PPARδ表示普遍。PPARδ血脂和葡萄糖代谢中发挥着重要作用,涉及与肥胖相关的代谢疾病。PPAR的参与δ在结肠癌已经被报道。据报道,PPARδ在结肠癌细胞表明极端恶性肿瘤细胞(38]。PPARδ一个基因来自TCF /β连环蛋白通路。然而,很少有报告PPAR之间的联系δ和肝细胞癌。EpCAM在肝细胞癌是一种有效的癌症干细胞标志物。激活的Wnt /β原子核中的连环蛋白信号使其迁移β连环蛋白、FHL2和胞内域(EpICD) EpCAM [39]。PPAR之间的关系δ并通过Wnt /肝癌β在未来连环蛋白信号应澄清。
5。PPARs和癌症干细胞
肿瘤干细胞理论近年来提出了适用于许多类型的癌症(40- - - - - -43]。在这个理论中,有低频癌细胞有潜在的自我更新,多能性、致瘤性,和不对称分裂像骨髓干细胞和祖细胞在正常组织。肿瘤干细胞理论本身是在1970年代首先提出(44),从那时起,它已经很难证实了实验。然而,据报道,有一个高致瘤的分数,1997年人类急性髓系白血病(40]。癌症干细胞的存在随后发表在各种类型的癌症。现在,这个概念已经建立了许多研究。PPAR参与癌症的控制,因为它在细胞周期的控制行为。因此,似乎有些PPAR和癌症干细胞之间存在联系。然而,仍然有一些报告关于癌症干细胞(45]。Chearwae和明亮的46)报道,PPARγ受体激动剂抑制脑肿瘤干细胞的生长和表达抑制EGF / bFGF信号通过Tyk2-Stat3通路和PPAR的表达γ。同样值得注意的是,有一个癌症干细胞和EMT之间的关系。摩尼et al。47)报道,EMT-generating细胞干细胞的特性。如果PPARγ参与EMT, PPAR有可能作用机制转移的癌症干细胞。PPARγ受体激动剂可能调节癌症干细胞。然而,癌症干细胞减少了PPAR的表达γ,允许细胞逃避正常的细胞周期的控制(45]。
6。PPARs和治疗
PPARs可能成为癌症治疗的目标。特别是,PPAR从脂肪肝细胞在致癌作用有重要的作用。预计噻唑烷二酮类),PPAR行事γ可以用于治疗肝细胞癌。服用tzd有望抑制肝细胞癌的扩散。Troglitazone是第一个TZD成为临床上可用。然而,troglitazone产生肝损伤在一个较高的率(48因此可以不再被使用。今天,我们只能使用吡格列酮在日本。据报道,吡格列酮对纳什有一定的治疗效果。尽管它已广泛应用于临床实践,充分的有效性还没有报道肝细胞癌。然而,积极的使用变得更加困难,一些报道表明,吡格列酮引起的体重增加和水肿的副作用,而且膀胱癌(49]。然而,PPARγ活动存在于其他药物和天然产物。例如,替米沙坦(50),一种血管紧张素ⅱ受体拮抗剂有PPARγ活动和副作用,如体重增加不发生。Chearwae和明亮的46]报道PPARγ受体激动剂,-反式维甲酸联合治疗对脑部肿瘤干细胞具有很强的抑制性影响。所有- - -反式视黄酸用于急性早幼粒细胞白血病(APL)。这样使用视黄酸诱导分化疗法仅用于癌症。APL是由于异常的分子称为PML / RARα由易位t (15;17)。
单凭PPAR激动剂,治疗癌症是很困难的。然而,有可能为其将来用于肝癌的治疗,如分子靶向药物结合视黄酸。因此,为肝癌疗效预计在未来。
7所示。结论
PPARs发挥重要作用在脂肪肝的一代。不正常的PPAR的刺激α通过脂肪肝产生肝癌。特别是,PPAR的丙肝病毒感染引起异常的刺激α。在肝癌,目前尚不清楚是否PPARγ促进癌症或可以控制它。目前,PPARγ抑制癌症在体外。一些报道PPAR的描述γ影响控制癌症干细胞。在癌症干细胞理论中,人们认为肿瘤干细胞参与药物抗性和复发。状态,重要的是诱导肿瘤干细胞成为癌干细胞(成熟的肿瘤细胞)。核受体受体激动剂如PPARs可能分化治疗的关键。PPARs可能有用针对癌症干细胞诱导分化的肝癌,因为PPARs的表达与细胞周期的调控肝细胞和脂肪细胞在肝脏。