文摘
如今,研究过氧物酶体扩散激活受体(PPARs)作为癌症预防和治疗的潜在目标已经获得了强烈的兴趣。从生物学的角度,PPARs癌症发展和发展的整体责任仍然是有争议的因为一些研究报告抗增殖和肿瘤促进行动对这些信号分子在人类癌症细胞和动物模型。在本文中,我们讨论PPARs函数中不同类型的胃肠道癌症。
1。介绍
自从发现了过氧物酶体扩散激活受体(PPARs) [1在非洲爪蟾蜍青蛙受体引起的过氧化物酶体增殖细胞(2),三种主要形式转录从三个不同的基因已经被发现:PPARα,PPARβ/δ,PPARγ。尽管小散度观察到的同源性,每个同种型具有不同的生物活性和表达在不同的组织(3]。PPARα主要表现在肝脏、肾脏、心脏和主要参与脂类代谢。PPARγ主调节器的脂肪形成和脂肪储存:它调节脂肪细胞的分化,在脂肪组织胰岛素敏感性。PPARβ/δ在广泛的组织,但明显表现在大脑,脂肪组织,皮肤和它的功能有待进一步探索。PPARs关键能源介质体内平衡、脂质和葡萄糖代谢尽管他们也伴随着其他生物过程包括发展、分化、炎症、动脉粥样硬化、伤口愈合、肿瘤形成。所有PPARs二聚化类维生素a的X受体(RXR)将先后绑定到特定目标基因的DNA区域命名ppr(过氧物酶体扩散国激素响应元素)。像PPARs RXR存在三个不同的亚型:RXRα,β,γ,都是由内源激活受体激动剂9 -独联体视黄酸(4]。对比观察授予在癌发生PPARs把双刃剑性质,考虑到肿瘤抑制或刺激效应已经证明了这些核受体(5]。
PPARs函数被修改的特定形状的配体引起的配体结合域绑定和共激活剂和辅阻遏物蛋白质,可以刺激或抑制受体功能的存在,分别为(6]。PPARs内源性配体包括游离脂肪酸和二十烷类。PPAR isoform-specific受体激动剂,专门为PPAR一类的α和thiazolidinediones PPARγ,目前规定的脂质和降糖药物,分别(7]。尽管一些报告突出抗增殖和prodifferentiative PPAR的行动γ配体在癌症细胞系和人类肿瘤疾病的动物模型8),最近的研究说明PPAR的肿瘤促进作用γ,特别是在结肠癌和乳腺癌模型,提高相当担心PPAR的实用性和安全性γ配体作为抗癌药物(9,10]。在本文中,我们讨论PPARs函数中不同类型的胃肠道癌症。
2。PPARs和消化道癌症
在过去十年中开展的多项研究都集中在PPARs活动对胃肠道肿瘤生物学的影响,探索机制,目标基因,临床应用,并评估潜在的治疗在癌症治疗中使用PPARs受体激动剂,它似乎联合治疗的承诺作为组件在体外和在活的有机体内模型的癌症(11- - - - - -13]。特别是,PPAR的可能角色γ作为肿瘤抑制和诱导分化的癌症干细胞已经被探索,和肿瘤标本的蛋白质水平已被确定为一个重要的预后标记(14]。
最近的一项荟萃分析发现之间的关联PPARG34 C > G多态性和结肠癌风险(15),和一个PPARG在成熟的种系突变取代289年丝氨酸和半胱氨酸蛋白质(S289C)已经被报道与血脂异常和结肠息肉的形成发展到成熟的腺癌(16]。此外,研究在动物模型中进行挑战procarcinogenic和抗癌的代理把PPAR的证据γ信号通路是非常从事抗肿瘤活性的正常生物(17]。总之,PPAR的角色γ在胃肠道肿瘤疾病仍然是有争议的,因为这核受体显示不同growth-suppressive效果在不同的癌症。此外,PPARγ活化诱导不同在不同肿瘤细胞株生长抑制(18]。PPARγ抑制肿瘤的生长只有在功能APC的存在而不是细胞与APC损失函数(19],PPARγ受体激动剂已报告的肿瘤促进作用老鼠(10),这表明APC的丧失会改变肠道的正常反应PPAR上皮肿瘤细胞γ受体激动剂。后者可能是一个重要的特性,可以解释的差异报告文学PPAR的双重角色γ在胃肠道癌症。
在食道,PPAR的评价γ样品的蛋白质和信使rna表达水平正常的食管鳞状上皮,巴雷特食管,食管腺癌显示趋势增加表达式从正常组织病理样本和PPAR的趋势增加γ表达水平降低的分化(20.]。同样,PPARγ人类胃癌组织中表达增加(21),免疫组织化学证明其在胃粘膜过度发育不良和胃癌与慢性胃炎22]。此外,PPAR的存在γ手术切除标本蛋白质已被证明分化良好,中度分化,胃低分化腺癌(23]。另一方面,PPARγ受体激动剂表现出剂量依赖性抑制对胃癌细胞株的增殖的影响,这个影响是增强的同时增加9 -独联体视黄酸;流式细胞仪演示了G1细胞周期阻滞和膜联蛋白显著增加V-positive细胞,表明诱导细胞凋亡与细胞周期G1逮捕之一可能是PPAR的抗增殖作用的机制γ激活人类胃癌细胞(23]。
对于大肠,PPAR的高表达γ发现在正常结肠和直肠粘膜,和肠道PPAR不足γ与增强小鼠小肠和结肠的致瘤性。一系列的证据表明PPARG是一个肿瘤抑制基因在结直肠癌:(i)的损失函数在一个等位基因点突变已被证明的PPARG原发性结直肠患者和突变损害PPAR的功能γ影响配体结合域,导致无法结合配体和控制基因调控;(2)在PPAR多态性γ基因被发现在结直肠癌患者;(3)PPAR的表情γ在结直肠癌与预后良好24]。总之,减少PPARγ检测到表达与相邻正常结肠粘膜的结直肠癌患者(25),而PPARG失活似乎在大肠癌进展中发挥作用,尽管所涉及的事件尚未明确。在一个大型系列主要结肠直肠癌,肿瘤显示PPAR的60%左右γupregulation,而PPAR低35%的肿瘤γ水平相比nontumorous正常黏膜。低PPAR之间重大协会证明γ表达和远处转移和降低了患者的生存26]。
PPARG表观遗传沉默被发现被ubiquitin-like协调博士和无名指域1 (UHRF1),亚科的一员RING-finger-type E3泛素连接酶,介导结直肠癌发展。UHRF1这种蛋白质编码的基因及其表达的山峰在G1期和持续G2和M细胞周期的阶段,扮演一个重要角色在G1 / S过渡通过调节拓扑异构酶IIα和视网膜母细胞瘤基因表达和功能p53-dependent DNA损伤检查点。UHRF1绑定到特定的DNA序列和招聘组蛋白脱乙酰酶调节基因的表达,功能作为辅助因子,肿瘤抑制基因的表观遗传沉默的坐标。UHRF1过度引发PPARG通过其招聘的沉默PPARG促进剂促进DNA甲基化和组蛋白的修改,并与更高的增殖,单独使用,与表型特征和迁移潜力,像那些发生在epithelial-mesenchymal过渡(27]。PPARγ受体激动剂如thiazolidinediones,也称为glitazones (troglitazone,罗格列酮和吡格列酮),已被证明在人类结肠癌细胞诱导凋亡,和分子机制涉及糖原合成酶激酶3β(GSK-3β),一个至关重要的激活核factor-kappa B (NF-kappaB),起着至关重要的作用在肿瘤细胞生存信号的中介,NF-kappaB活动的抑制和GSK-3β以剂量依赖性的方式表达。治疗类艾可拓和文迪抑制结肠癌细胞生长,细胞被逮捕在G (0) / G(1)其次是细胞凋亡的诱导阶段伴随减少的表达G (0) / G(1)阶段调控蛋白Cdk2,到,细胞周期蛋白B1, D1,和E,减少凋亡蛋白bcl - 2,并增加在caspase-3 proapoptotic-associated蛋白质的表达,caspase-9,伯灵顿(28]。同样这一现象体现在胃癌行(23),效果增强的同时添加RXRα配体9 -独联体视黄酸(29日]。
另一方面,抑制PPARγ阻止人类结肠癌HT-29细胞扩散,就是明证挑战循环磷脂酸(cPA),结构模拟lysophosphatidic酸(LPA),和一个特定的高亲和性PPARγ拮抗剂(30.]。此外,合成和生理PPAR的受体激动剂γ和PPARβ/δ诱导表达血管内皮生长因子(VEGF)在大肠癌肿瘤细胞株SW480 HT29 [31日]。有趣的是,PPARβ/δ是一种很有前途的药物目标受体激动剂以来促进终端分化,但也有报告显示赞成或PPAR抗癌的效果β/δ在癌症模型(32]。PPAR的表达β/δ信使rna和蛋白质在人类和低Apc (+ / Min-FCCC)小鼠结肠肿瘤的正常组织,和稳定的PPAR超表达β/δ在人类HT29 PPAR的结肠癌细胞株增强配体激活β/δ和抑制clonogenicity33]。PPAR的作用β/δ在结直肠癌的发病机制进行评价研究在活的有机体内直肠癌患者和在体外在结肠癌细胞系具有不同转移潜能。PPAR的强度β/δ表达式被发现在人类增加直肠癌组织相比,相邻或遥远的正常粘膜(34),在直肠癌更好比那些可怜的分化,分化和早期肿瘤比先进国家35]。此外,PPARβ可拆卸的在体外已经证明,PPARβ/δ可能促进分化和抑制结肠癌细胞株(cell-fibronectin粘连35]。
无论如何,一些耐PPAR结直肠癌细胞系γ受体激动剂,因为PPAR升高δ表达和/或PPAR的激活δ对抗PPAR的能力γ诱导结直肠癌细胞死亡,由于反对PPAR的影响δ和PPARγ在调节细胞程序性死亡的生存素和caspase-3: PPAR的激活γ结果在降低生存素表达和caspase-3活动增加,而PPAR的激活δ抵消这些影响(36]。此外,随之而来的PPAR的表情β/δ和环氧合酶(COX) 2在肿瘤组织与肝转移发生率较高和顺向结直肠癌患者的不良预后37]。
PPARγ活化诱导表达Kruppel-like因子(KLF) 4,也称为gut-enriched Kruppel-like因素(GKLF),充当转录激活或抑制因子取决于启动子上下文与其他转录因子和/或合作。KLF4 PPAR的是一个节点的网络γ调节基因,并与PPAR治疗结肠癌细胞γ受体激动剂影响KLF4目标基因,其表达下降(细胞周期蛋白D1)或增加(GPA33、编码的糖蛋白A33结肠癌抗原,p21WAF1 / Cip1和角蛋白19),分别为(38]。
表观遗传沉默的PPARG在结直肠癌可能是肿瘤恶化的重要预后标记,和启动子的甲基化在特定区域与PPAR强烈相关γ缺乏表达与患者的不良预后主要结肠直肠癌和(26]。相同的甲基化模式是PPAR中找到γ消极的结直肠癌细胞系。转录沉默是由于招聘甲基CpG结合蛋白2 (MeCP2),组蛋白脱乙酰酶1 (HDAC1), histone-lysine N-methyltransferase (EZH2)传授压制性染色质签名确定增加细胞增殖和侵袭性潜力(26]。
报道在这一节中,许多临床和实验数据支持所发挥的关键作用在胃肠道肿瘤发生和肿瘤肠道疾病PPARs行为,但所涉及的分子机制仍然是一个有争议的问题。此外,许多研究结果相互矛盾,导致这样的结论:PPARs可能肿瘤抑制和procarcinogenic活动。这些争论可能来自于方法论的差异研究协议,无论如何,一些证据表明,ligand-related PPARs激活诱导癌细胞的增长逮捕和肿瘤生长抑制产生抗增殖或proapoptotic效果。另一方面,已发现PPARs刺激肿瘤细胞增殖和诱导neo-angiogenesis,有利于肿瘤生长和扩散。PPARs受体激动剂引起一些生理修改影响脂质代谢,葡萄糖体内平衡,和炎症信号级联,并考虑到在结直肠癌的主要风险因素包括肥胖、代谢紊乱、慢性炎症性肠病,PPARs调制可能是一个有价值的工具在大肠癌的预防和治疗。强制和初步条件表示完全理解的复杂机制的规定PPARs错综复杂的转录活动和发布PPAR-dependent和PPAR-independent效果刺激不同的配体。相同的PPAR能够调节不同的目标基因和配合其他核受体和信号分子参与细胞增殖和细胞死亡,增加困难解剖单一的角色球员参加这个生理基础但非常错综复杂的网络。
3所示。PPARs和肝癌
肝细胞癌(HCC)是最常见的类型的肝癌。肝癌通常来自感染病毒性肝炎(乙肝或丙肝),肝硬化,酒精消费是最常见的原因。肝癌最近与非酒精性脂肪肝病(NAFLD),肝肥胖和代谢综合症的表现。HCC的礼物和一个异常的患者脂质代谢定量分析揭示了在等离子体通过ultraperformance液相色谱与质谱方法(46]。相对于其他癌症,肝癌是相当罕见的肿瘤,在肝炎不是流行的国家,大部分在肝脏恶性肿瘤而不是原发性肝癌转移(扩散)从身体其它部位的癌症,例如,结肠直肠癌。大量的证据显示lipid-sensing核受体的作用在非酒精性脂肪肝的发病机制和肝细胞癌。脂质传感核受体,包括PPARs主转录监管机构的脂质和碳水化合物代谢和炎症反应,因此站作为非酒精性脂肪肝和肝细胞癌(合适的治疗靶点47,48]。在leptin-deficient ob / ob代谢综合征小鼠模型,PPARγ肝脂肪变性的发展至关重要,通过调制的目标蛋白质fat-specific 27 (Fsp27) [49]。肝PPAR转录的影响α,PPARγ,PPARδ多个和最近的假说驱动的和公正的全基因组高通量方法在肝细胞不断发现新的目标基因参与脂类代谢或确认建立的,是吗ACSL3, ACOX1、SULT2A1 ACADL, CD36 IGFBP1,和G0S2(50]。PPARs其他核受体,可以激活肝脏中由几个数以百计的环境化学物质和污染物,这已经证明为hepatocarcinogenesis的过程中观察到在体外和在活的有机体内由大型筛选研究啮齿动物模型:然而,啮齿动物和人类之间生理上的差异和不同的行动模式很难推断为诊所和有用的信息来确定人类致癌风险在暴露在环境化学物质(51]。PPARα扮演着主导的角色在hepatocarcinogenesis引起三氯乙烯(TCE),工业溶剂和普遍存在的环境污染物52]。这会让中央监管机构的甘油三酸酯体内平衡和协调hepatocarcinogenesis啮齿动物,PPAR并不令人吃惊α,导致脂肪变性,肝细胞癌引起丙型肝炎病毒(HCV)在啮齿动物模型(53,54]。在人类肝癌细胞,PPARα主要是与细胞凋亡相关的就是明证决心的坏,myc基因,蛋白磷酸酶2蛋白质含量和PPAR吗γ而是主要与细胞增殖有关,就是减少细胞数量和细胞数量的增加在G0 / G1期的周期55]。老鼠缺乏的一个等位基因PPARG更容易患上肝癌在diethylnitrosamine (DEN)全身的肝癌模型:PPAR吗γ通过减少细胞增殖抑制肿瘤细胞生长和诱导G (2) / M期逮捕、细胞凋亡和移植生长分化15倍的防晒系数(56]。一致,PPAR troglitazoneγ配体,抑制生长和诱导凋亡HepG2细胞的剂量依赖性的方式(57]。此外,在部分肝切除术肝脏再生的鼠模型,结果表明,PPARγ信号是一个关键的肝细胞增殖和可能的负面监管机构负责期间肝脏生长的抑制再生(58]。PPARs积极与其他信号串扰介质与脂质代谢和肝细胞恶性肿瘤;例如,活化蛋白激酶(AMPK),一个能量感应酶参与的过渡NAFLD肝细胞癌(59),据报道,其激活已经降低和antitumoral老鼠和肝癌细胞(60,61年]。在肝癌细胞中,AMPK活化剂爱卡和PPAR直接二甲双胍抑制转录活动α和PPARγ通过脂肪酸氧化过程调节能源发电(62年]。小鼠基因失活肝生长激素和糖皮质激素受体信号的效应器显示upregulation prolipogenic PPARγ和下游转录因子SREBP-1c,展示这些分子网络之间的串扰(63年]。老鼠与特定NF-kappaB必不可少的调制器基因的失活(尼莫(L-KO)小鼠)暴露在高脂饮食显示肝脂肪变性恶化PPAR的结果α和增加PPARγ表达式[64年]。从治疗的角度来看,PPARγ受体激动剂,如抗糖尿病的thiazolidinediones (TZD)在体外抗增殖效果,降低风险和更好的在肝细胞癌预后,不仅与anti-NAFLD还肝炎抗病毒效果(65年]。有效的抗癌属性和这些药物的潜在的分子机制在活的有机体内尚不清楚因为TZD的主要目标是PPARγ,这是调节肝细胞癌和似乎提供肿瘤促进反应。协调这种差异,这可能是因为这些PPARs受体激动剂发挥降血脂药和antitumoral行动建立通过PPAR-independent通路在肝细胞(66年,67年]。
如前所述,当肝脏感染肝病毒,这可能最终导致肝癌、肝炎病毒是慢性肝病的主要原因之一(68年]。肝炎病毒是一个全球性健康问题如果我们认为大约有2亿患者携带慢性丙肝病毒感染和大约3.5亿名慢性乙型肝炎病毒感染69年]。
PPARs提出了新的治疗靶点HCV-induced传统治疗的两项研究发现,PPAR时肝损伤α大大减少hcv感染患者(70年)连同其目标基因肉毒碱棕榈酰酰coa转移酶1 (CPT1A) [71年]。受损的PPARα表达是由于丙肝病毒核心蛋白表达(71年]。先后,我们和其他人PPAR最近发现了一个角色γ丙肝病毒感染(42,72年,73年]。假定丙肝病毒已在六个不同的主要基因型和分类,在疾病的病理学机制是基因型依赖(39,73年),从生物学的角度,PPAR减少γ水平中发现在体外模型3丙肝病毒核心蛋白基因表达与增加脂肪堆积和受损的胰岛素信号(72年,73年]。后者损害持续长效干扰素和利巴韦林联合反应率在慢性丙型肝炎患者40]。PPARγ降解IRS1蛋白通过抑制细胞因子信号蛋白7 (SOCS-7)的表达式可以被PPAR激动剂和拮抗剂的药物控制γ(41]。PPARγ受体激动剂已被建议作为一种辅助治疗慢性丙型肝炎(74年,75年]。事实上,有相信纠正胰岛素抵抗是一个理性选择在慢性丙型肝炎患者76年]。然而,这种校正的新方法必须基于诱导胰岛素抵抗的机制探索,insulin-sensitizing疗法应该定制根据感染HCV基因型,建议(76年]。
脂肪变性是一种常见的慢性感染的组织学特性之间C和B型肝炎病毒。另一个共同特征是在调制PPAR两种病毒的能力α和PPARγ活动/表达相关的脂肪变性。对于乙肝病毒,在体外研究利用肝癌细胞株和HBV转基因小鼠模型的研究提供了指示作用的PPARs与乙型肝炎病毒有关的疾病和控制病毒的转录和复制。金等。77年证明SREBP-1和PPARγ被乙肝病毒X转录诱导蛋白(HBx)为了引起肝脂肪变性HepG2-HBx稳定细胞和HBx-transgenic老鼠。
此外thiazolidinediones (TZD类PPARγ配体)被认为是有用的药物对肝细胞癌化学预防和治疗TZD政府在乙型肝炎病毒(HBV)转基因小鼠肝脏肿瘤发病率下降,抑制肝细胞增殖和细胞凋亡增加,可能通过抑制nucleophosmin (NPM)蛋白质和mRNA表达(68年]。而且也报道PPARs的作用在调节乙肝病毒转录和监管在活的有机体内(78年),在体外(79年]。Guidotti et al。78年]表明,HBV转基因小鼠接受两个合成PPARα配体(王寅- 14643和氯贝酸)导致增加乙肝病毒转录率表明在接受这些药物的病人也感染乙型肝炎病毒病毒复制可能被激活,这可能潜在的不利影响在病毒感染的结果。相反,老年群体等。79年证明了PPARα配体苯扎贝特没有影响乙肝病毒复制PPAR HepG2细胞同时之内γ配体、罗格列酮、HBV DNA的数量,减少乙肝表面抗原(HBsAg),乙型肝炎e抗原(e抗原)文化上层清液,这表明罗格列酮联合治疗和nucleot ide (s)类似物或干扰素治疗合理选择慢性乙型肝炎病毒感染。
4所示。PPARs和胰腺癌
胰腺癌(PC)是一种最致命的恶性疾病很可怕的预后和排名是全世界癌症相关死亡的第四大原因(80年]。电脑被称为“沉默的杀手”,因为早期胰腺癌往往不会引起症状和后来的症状通常是特异性的多样。尽管现代医学的进步,许多可用的基于手术和常规化疗的治疗策略在很大程度上仍然不令人满意的胰腺癌患者。当患者出现局部晚期或转移性肿瘤(这使他们不能手术切除),他们对待黄金标准化疗基于吉西他滨,一个s阶段核苷胞嘧啶核苷类似物。总体生存小得让人无法接受,而新颖的治疗方法来克服阻力的PC急需传统抗癌疗法。科学家也正在寻找一个理想的合作伙伴组合治疗设置需要tumor-protecting机制的抑制/蛋白质克服治疗抵抗。
PPARγ通常是调节在胰腺导管腺癌和可能认为这种疾病的预后标记(81年]。
迄今为止有几个研究小组展示了PPAR thiazolidinedione (TZD、类的能力γ配体)减弱胰腺癌细胞的生长在体外相关G1细胞周期阻滞和细胞分化和凋亡细胞死亡增加43]。此外,桥本et al。82年]表明双TZD的有益效应显示抑制胰腺癌细胞生长的双重优势,减少肿瘤细胞的侵袭性。此外,TZD减毒胰腺癌细胞迁移和入侵肌动蛋白的组织和表达的调制矩阵metalloproteinase-2和纤溶酶原激活物inhibitor-1,分别为(83年,84年]。越来越多的研究已经涉及统计激活,尤其是STAT3在转换和肿瘤恶化。直接针对恶性肿瘤的STAT3可能代表另一个重要的治疗工具STAT蛋白成为癌症治疗的理想目标(44]。Vitale et al。85年)表明,在胰腺癌细胞,PPAR -γ受体激动剂(troglitazone、TGZ)抵消STAT3蛋白更容易干扰素的抗癌效应β通过诱导细胞周期扰动的发生在胰腺癌细胞自噬细胞死亡。Co-incubation胰腺癌细胞的干扰素-β和TGZ抑制STAT3激活和延迟G0 / G1-S阶段进展发生一起p21和p27蛋白表达增加更加明显与药理治疗24小时后的组合。
即使我们没有观察PPARγ改变表达式在30配对的肿瘤和邻近的正常组织样本收集从接受胰腺切除的患者45),最近的一项研究支持PPAR的角色γ作为一个理想伴侣的标准疗法基于吉西他滨自吉西他滨的抗癌效果可以增强PPAR的配体γ如吡格列酮(Pio)和罗格列酮(86年]。作者证明Pio显著抑制NF -B转录活动和强化了吉西他滨对细胞凋亡率的影响在三个不同的胰腺癌细胞系,表现出与Pio cotreatment以及宝石caspase-3和caspase-7乳沟。作者得出结论,因为Pio广泛用于糖尿病的治疗,它可能成为一个可能的合作伙伴基于gem的化疗。考虑与服用tzd有关的副作用,如体重增加,黄斑水肿、骨质疏松,心力衰竭高危个体(87年,88年),科学家必须按调查新的PPAR类似物γ主人公为了加强有利的影响,同时减少副作用(图1和表1)。
5。结论
PPARs受体激动剂的潜在作用消化系统癌症的辅助治疗是可取的,但进一步的研究是必要的为了更好地阐明PPARs在胃肠癌发生中的作用。PPARs可能预后和/或治疗的角色,但是有迫切需要阐明潜在的风险有利或有害的调节器。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项工作是支持的“意大利卫生部”格兰特研究实验室和胃肠病学单位(RC1203GA58)和内科医学部门和生物钟单元(RC1203ME46) IRCCS科学研究所和地区综合医院”德拉Casa Sollievo Sofferenza”,歌剧di Padre Pio da Pietrelcina San Giovanni Rotondo,意大利,“5 x1000”自愿捐款。