文摘
脂肪细胞和脂肪细胞能源体内平衡调节中扮演关键的角色。脂肪生成脂肪细胞的分化是通过一个复杂的过程,包括监管协调激素敏感性和基因表达的变化。PPAR是ligand-dependent转录因子在脂肪生成和重要,因为它增强了许多脂肪形成的和脂肪细胞中脂肪生成的基因的表达。前列腺素(后卫)、脂质介质,与PPAR的规定相关联在脂肪细胞功能。环前列腺素促进adipocyte-precursor细胞分化的脂肪细胞通过激活C / EBP的表达和。这些蛋白质是重要的转录因子的激活脂肪形成的早期阶段,激活PPAR的表达事件之前成熟的脂肪细胞。铂族元素2和PGF2α强烈抑制脂肪细胞分化的早期阶段通过提高自己的生产通过受体介导海拔cycloxygenase-2的表达,和他们也抑制了PPAR的功能。相比之下,PGD2及其non-enzymatic代谢物,- - - - - -,激活的中后期阶段通过DP2受体和PPAR脂肪细胞的分化。本文主要关注PPAR潜力后卫的角色调节器在肥胖的脂肪形成和监管机构。
1。介绍
肥胖是全球一个主要的健康问题(1]和与许多病理发展的相关疾病,如2型糖尿病、高血压和心血管疾病(2- - - - - -4]。多余的脂肪组织可以同时增加的结果数量(增生)和扩大规模肥大的脂肪细胞。脂肪细胞的主要作用是储存能量过剩时期大量的甘油三酸酯和动员这些仓库期间营养不足(2- - - - - -4]。此外,脂肪细胞是高度专业化的细胞分泌各种adipocytokines,其释放在很大程度上反映了存储的大量的甘油三酸酯(2,5- - - - - -8]。
脂肪细胞的分化(脂肪生成)的规定很复杂,这个过程包括对激素的敏感性的改变,许多基因的表达以应对各种刺激包括脂质介质。过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)和CCAAT / enhancer-binding蛋白(C / ebp)是最重要的转录因子参与脂肪生成的激活,他们诱导的脂肪形成的数量和脂肪生成的基因的表达,参与脂肪形成的控制(9,10]。
PPARs是核受体超家族成员扮演关键角色在存储和分解代谢的调节脂质(11,12]。到目前为止,三种类型的PPAR亚型已确定,也就是说,PPAR,PPAR,PPAR(11,12]。PPARs增加多种基因的表达在不同的细胞通过与视黄酸受体heterodimerization ligand-dependent方式或类维生素a X受体(12- - - - - -16]。其中,PPARγ表达主要在脂肪组织巨噬细胞,调节密切相关的脂质和葡萄糖的新陈代谢,和相关联的控制肥胖和相关疾病(11,12]。直到现在,许多天然和合成配体PPARγ已确定(17- - - - - -19]。15-Deoxy -前列腺素(PG) J2(15 d-pgj2)是PPAR的首次发现内源性配体γ,它在培养细胞激活脂肪形成20.,21]。此外,月桂酸等脂肪酸(C12:0)和petroselinic酸(C18:1)的饱和脂肪酸22)、亚麻酸(C18:3)、二十碳五烯酸(C20:5)和二十二碳六烯酸(C22:6)(n(3)家庭23),花生四烯酸的ω6 (n6)家族(22,23),和长链脂肪酸(24像其他内生PPAR]后来确定配体,激活PPAR功能。此外,9-hydroxy和13-hydroxy octadecadienoic酸(蚯蚓)、氧化低密度脂蛋白的组件(ox-LDL),也被确定为PPAR的内源性配体γ(25,26]。然而,这些自然分子能否作为生理PPAR的配体体内仍然未知。除了自然的配体,许多合成配体已确定。例如,thiazolidinediones Troglitazone等噻唑烷二酮类),罗格列酮,Ciglitazone,和吡格列酮治疗2型糖尿病;这些配体激活PPAR影响胰岛素抵抗和葡萄糖体内平衡γ函数(12,18]。然而,这些服用tzd肝毒性和心血管疾病的风险增加。最后,Troglitazone撤出市场(27]。目前还不清楚是否与服用tzd有关的毒性来自PPAR的绑定。
动力是脂质介质,发挥许多生理作用在各种细胞。动力是通过以下三个酶合成步骤(图1)。首先,花生四烯酸是解放的膜磷脂通过胞质磷脂酶的作用2(cPLA2)[28]。第二,花生四烯酸转化为PGH2一个共同前体的前列腺素类,通过环氧酶- (COX) 1或COX - 2 (29日]。这些酶的活性来确定生产的动力是至关重要的。第三,PGH2代谢是各种动力,,,环前列腺素(PGI2),凝血恶烷2(酸2),具体的行动PG合成酶(29日]。后卫发挥广泛的行动通过绑定到特定的PG受体属于G protein-coupled受体(GPCRs)基因家族30.]。GPCRs跨细胞膜通过七transmembrane-spanning段和是最重要的治疗目标。在这十年中,后卫在脂肪生成的规定的功能都进行了广泛的调查。说明脂肪形成的分子机制可能提供策略减少肥胖的患病率。本文关注的最新进展对我们理解后卫PPAR的调节器的功能γ在脂肪生成的监管。
2。考克斯的角色在脂肪细胞中
考克斯由两个同功酶,COX-1和COX - 2,是PG病原反应酶的生物合成29日]。COX-1既定的表达在大多数细胞包括脂肪细胞,而各种刺激引起的cox - 2表达(29日)和短暂激活脂肪形成的早期阶段,其次是降低表达在脂肪生成(31日]。已经有许多报道关于考克斯的贡献同功酶调节脂肪细胞的分化。然而,cox - 2的角色扮演在脂肪生成仍有争议。
在细胞的研究中,燕等人表明,抑制COX活动的选择性抑制剂,例如,sc - 560 COX-1, COX - 2和ns - 398和塞来昔布,增强脂肪细胞的分化通过PPAR的mRNA水平的增加γ和C / EBPα。因此,COX-1和cox - 2参与脂肪形成的规定(32]。此外,在3 t3-l1细胞稳定表达cox - 2在反义方向,脂质积累期间增强脂肪形成和提升PPAR等脂肪形成的基因的表达γ和C / EBPα。此外,这种增强的反义COX-2-expressing细胞脂质积累可以逆转通过cotreatment antiadipogenic铂族元素2或PGF2α(33]。
相反,当3 t3-l1细胞是脂肪细胞的分化或治疗开始前的预处理和sc - 58236在克隆扩张阶段,选择性cox - 2抑制剂,然后向脂肪细胞分化引起脂质积累的减少以及压抑的表达脂肪形成的脂肪酸结合蛋白4 (FABP4,也称为aP2)基因(34]。相比之下,选择性COX-1抑制剂,sc - 58560对脂肪生成没有任何影响。此外,当3 t3-l1细胞造成分化成脂肪细胞中包含的两个选择性COX-1和cox - 2抑制剂添加克隆扩张阶段后,脂肪形成不受影响。因此,抑制cox - 2活性抑制脂肪细胞分化的抑制克隆扩张阶段(34]。
在体内研究中,白色脂肪组织中cox - 2的过度表达(窟)增加新创招聘的褐色脂肪组织(BAT)和能量消耗,同时抑制高脂肪食源性增加体重(35]。同时,戈沙尔等人报道,cox - 2 gene-knock-out老鼠全身体重明显低于野生型小鼠,以及减少的PPAR等脂肪形成的基因的表达γ和脂蛋白脂肪酶(36]。此外,PGD2和15 d-pgj2水平细胞准备从脂肪组织中cox - 2 gene-knock-out老鼠和放置在主文化与野生型小鼠相比减少(36]。因此,还需要进一步的研究来阐明考克斯的精确功能监管的脂肪形成。
3所示。PGF抑制脂肪形成的早期阶段
和铂族元素2抑制脂肪细胞的分化和发挥他们的功能作为antiadipogenic代理商发挥作用通过其特定FP (37- - - - - -41]和EP4 [42,43)受体,分别。
合成了多种PGF合成酶(PGF) activity-carrying酶(44),例如,aldoketo还原酶(AKR) 1 b3 [45],AKR1B7 [46],prostamide / pgf [47在老鼠身上。在人类中,AKR1C3充当pgf在脂肪细胞和与通过抑制PPAR抑制脂肪形成γ函数(48]。虽然在脂肪细胞pgf从来没有被确认,我们和另一组确定AKR1B3 [31日]和AKR1B7 [49在脂肪细胞)作为PGFSs。
AKR1B3-produced检测preadipocytes及其水平是增强峰值在启动后3 h(脂肪形成,又减少了50),这表明抑制脂肪形成的早期阶段。Fluprostenol, FP受体激动剂,明显降低了PPAR的表达式和它的目标基因(31日,50]。此外,这种Fluprostenol-mediated基因表达的抑制是通过与AL8810 cotreatment FP受体拮抗剂,表明抑制脂肪细胞分化3 t3-l1细胞通过一个代理FP受体。
AKR1B7 gene-knock-out老鼠显示过度肥胖导致脂肪细胞增生和肥大,表现出高灵敏度食源性肥胖。治疗3 t3-l1细胞或AKR1B7 gene-knock-out小鼠Cloprostenol, FP受体激动剂,减少脂肪细胞大小和抑制脂肪生成的基因的表达(49]。
的精确分子机制介导的抑制脂肪形成的调查。压制PPAR的功能导致其磷酸化通过FP受体(50]。此外,Fluprostenol增强cox - 2的表达通过激活增殖作用的蛋白激酶(MEK) /细胞外signal-regulated激酶(ERK) 1/2通路。此外,promoter-luciferase和染色质免疫沉淀反应化验证明派生的cox - 2表达激活cAMP-responsive绑定的元素结合蛋白(分子)cox - 2基因的启动子区域3 t3-l1细胞(50]。因此,MEK / ERK-CREB级联形成一个正反馈循环,一个可能起着至关重要的作用在抑制脂肪形成的早期阶段通过提升新创antiadipogenic的生产。
4所示。抑制脂肪形成的早期阶段的铂族元素2
铂族元素2也是通过抑制PPAR抑制脂肪生成吗函数。和一个EP4受体激动剂,ae1 - 329,增加细胞内营水平preadipocytes剂量依赖性的方式(42]。此外,ae1 - 329 PPAR等减少脂肪形成的基因的表达和C / EBP(51]。的抑制作用,但不是Fluprostenol,逆转的EP4拮抗剂,ae3 - 208 (42),表明铂族元素2通过EP4受体抑制脂肪形成。尽管铂族元素的功能2和铂族元素的功能的表达2研究了网页的表达和在脂肪细胞27,52,53、铂族元素2第在脂肪细胞酶从来没有被确认。到目前为止,三个主要的网页已确定(54,55]。微粒体PGES-1 (mPGES-1)属于膜相关蛋白类二十烷酸和谷胱甘肽代谢(MAPEG)蛋白家族56)和生产铂族元素2为了应对各种刺激(57]。微粒体PGES-2 (mPGES-2)也被识别和表达是在心脏和大脑58]。胞质网页(cpg)是既定的,广泛表达于各种细胞(59]。
铂族元素2生产中发现preadipocytes和增加脂肪形成的早期阶段期间达到3 h后脂肪形成的起始;mPGES-1这些细胞中表达,信使rna和蛋白质含量一贯的脂肪生成过程中检测到。最后,我们发现mPGES-1负责铂族元素的生产2在脂肪细胞60]。这个结果是一致的结果显示,治疗的小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)细胞脂肪细胞分化的头两天就足以抑制脂肪细胞的分化,降低PPAR的表达式2基因和减少细胞内脂质积累[43]。
在野生型老鼠MEF细胞,抑制内源性PG合成吲哚美辛增强脂肪细胞的分化,这个增强的逆转。MEF细胞准备从EP4受体gene-knock-out老鼠,脂肪细胞的分化是高架,不再增强脂肪细胞的分化与吲哚美辛治疗后观察。因此,-EP4受体信号抑制脂肪细胞分化的早期阶段MEF细胞(43]。
5。由PGF协同抑制脂肪形成的早期阶段和铂族元素2
这两个和抑制脂肪形成的早期阶段,所以我们调查这些动力的协同监管3 t3-l1细胞。产量的增加和脂肪形成的早期阶段是cox - 2的表达升高的结果基因(61年]。形成一个正反馈循环,协调抑制脂肪形成的早期阶段antiadipogenic的增加产量和,这两个抑制PPAR函数。此外,也增强了生产和本身的高度表达cox - 2基因的EP4受体介导。此外,当细胞向脂肪细胞分化引起介质包含两种和脂肪形成的基因的表达减少,更大程度上比在细胞培养中包含其中。因此,铂族元素2和PGF2α协同抑制脂肪形成的早期阶段通过self-amplifying循环,引发的fp受体和铂族元素2-EP4受体联轴器和激活3 t3-l1 cox - 2基因表达的细胞(61年]。
然而,Inazumi等人表明,MEF细胞的分化准备从FP受体gene-knock-out老鼠几乎是一样的,在这些细胞从野生型小鼠和仍然显示了对消炎痛,表明FP受体介导抑制没有直接MEF细胞与脂肪细胞分化的规定(43]。因此,抑制脂肪形成的监管和可能发生在一个cell-type-dependent方式。
6。通过PGD加速脂肪细胞的分化2及其代谢产物
PGD2作为产生过敏和炎症介质在肥大细胞等多种细胞,巨噬细胞,脂肪细胞(62年,63年]。PGD2生产从PGH2通过PGD合成酶的作用(PGDSs),酶催化异构化的9日11-endoperoxide群PGH2在PGD2。两个不同类型的PGDSs已确定。一个是造血pgd (H-PGDS),肥大细胞中大量表达,Th2细胞(64年]。另一种是L-PGDS,发现在大脑,男性生殖器官,心脏(62年,63年]。
PGD2被视为候选分子作为内生脂肪形成的诱导物,因为15 d-pgj2其代谢产物之一,已被确定为一个PPAR的配体γ和体外激活脂肪形成20.,21]。PGD2nonenzymatically代谢J系列的动力,也就是说,PGJ吗2,Δ12-PGJ2,15个d-pgj2。然而,15 d-pgj的浓度2所需PPAR的激活γ大多数文献中报道要高得多(2.5 -100mol / L)比传统的动力(pmol / L范围);和15 d-pgj2存在体内不足的在低水平的激活脂肪细胞分化[65年],找到符合我们当前的结果表明15 d-pgj2没有检测到脂肪细胞(60]。最近,我们发现Δ12-PGJ2作为占主导地位的技术2代谢物在分化的脂肪细胞60),与最近的结果表明Δ良好的协议12-PGJ2在脂肪细胞产生,激活脂肪形成的基因的表达在3 t3-l1细胞(66年]。
PGD2合成了L-PGDS在脂肪细胞的作用67年]。然而,另一个PGD H-PGDS不得参与PGD的生产2在脂肪细胞,因为H-PGDS的表达水平很低在脂肪生成。尽管PGD的功能2或L-PGDS体外已经进行了广泛的调查,体内的功能仍然是有争议的。Ragolia等人报道,脂肪大小是增加L-PGDS gene-knock-out老鼠在正常和高脂肪饮食喂养。此外,L-PGDS gene-knock-out老鼠成为葡萄糖不能容忍和insulinresistant。还等小鼠的血清脂联素水平降低(68年]。脂肪细胞分离L-PGDS gene-knock-out老鼠更敏感,刺激葡萄糖运输。因此,L-PGDS肌肉和脂肪的重要中介葡萄糖运输由血糖调制条件,发挥了重要作用,与2型糖尿病相关的葡萄糖耐受不良(69年]。此外,田中等人表明L-PGDS gene-knock-out小鼠有显著增加体重时喂食高脂肪的饮食和脂肪细胞的大小在皮下和内脏脂肪组织明显扩大(70年]。
相比之下,Fujitani等人证明了转基因小鼠overexpressing人类H-PGDS,产生大量的PGD2在每一个组织包括脂肪,高脂肪饮食喂养下变得肥胖,但肥胖不是观察在正常饮食喂养(71年]。血清中瘦素、胰岛素、脂联素水平增加这些PGD2制造出老鼠。此外,甘油三酸酯水平下降了约50%,相比之下,在WT老鼠。此外,PGD2制造出老鼠显示增加胰岛素敏感性(71年]。此外,附睾的脂肪组织的质量cox - 2 gene-knock-out老鼠却降低了。PGD2和PGD的水平2代谢物也减少了这些老鼠的脂肪组织。因此,减少肥胖抑制cox - 2 gene-knock-out小鼠结果PGD的生产2PPAR所需及其代谢物γ激活(36]。这种差异可能来自PGD的各种生理功能2在体内。因此,adipocyte-specific PGD的函数2和/或监管的L-PGDS肥胖应该进一步澄清。
7所示。PGI Adipose-Precursor细胞激活脂肪形成2
PGI2激活蛋白激酶A (PKA)其IP受体途径和提高了脂肪前体细胞的分化72年,73年]。IP的激活受体移植C / EBP的表达和C / EBP发展,这两个至关重要的脂肪形成的早期阶段,直接激活PPAR的表达γ和C / EBPα成熟脂肪细胞的基因9,10]。此外,IP受体gene-knock-out高脂肪饮食的老鼠不显示任何体重的变化,脂肪量,或脂肪大小74年,75年]。因此,PGI2激活脂肪形成的脂肪前体细胞的发展通过提高C / EBP表达式和C / EBP通过cAMP-PKA通路。
8。结论
后卫参与脂肪形成的规定和PPAR作为调节器γ功能。脂肪形成的监管动力非常复杂,因为动力调节脂肪形成正面和负面。脂肪形成的早期阶段,PGF2α和铂族元素2抑制脂肪形成的恶化,导致抑制PPAR及其受体介导机制γ功能已被阐明。相比之下,PGD2及其代谢物激活脂肪形成的中后期阶段(图2)。此外,最近我们发现PGD2及其代谢物Δ12-PGJ2加速脂肪生成代理通过DP2 (CRTH2;化学引诱物受体同源分子受体和PPAR Th2细胞)γ的功能,因此,表明当阐明一个给定的PG,不仅的角色,但也应考虑其代谢物。
所有的动力通过特定的G protein-coupled受体和PPAR函数γ。虽然他们的受体受体激动剂和拮抗剂在培养脂肪细胞功能(体外),体内研究没有显示明显的动力分配的影响肥胖的监管。此外,PG受体gene-knock-out老鼠不受影响就像细胞在体外研究中观察到的。的解释是非常困难的问题。作为后卫有多种生理功能,研究使用gene-knock-out老鼠可能不是适当的在肥胖阐明动力分配的功能。动力分配的精确的体内功能尤其是15 d-pgj2需要进一步澄清。组织(细胞)具体gene-knock-out老鼠可能是一个强大的工具来识别体内动力分配的函数。理解的机制PG-mediated脂肪形成的监管可能导致治疗肥胖的一种新的治疗策略。
确认
本文作者的研究引用支持部分由theGrant-in-Aid项目的科学研究和创新领域的科学研究的教育部,文化,体育,科学和技术的日本和日本技术(下边了),促进技术的种子和研究日本科学技术振兴机构(JST)和由Suzuken纪念基金会,住友基金会日本生化社会,日本基础应用酶学,武田科学基金会Naito基金会医药科学研究基金会,大和证券的健康基础。