文摘
结核病仍然是一个全球卫生威胁,耐药性和艾滋病毒合并感染提出挑战它的控制。结核分枝杆菌结核病的病原学的代理,是一个高度病原体,发展不同的策略适应破坏宿主细胞的免疫和代谢反应。过氧物酶体的意义虽然proliferator-activated受体(PPARγ)激活分枝杆菌并不是完全理解,最近发现开始揭开PPAR的至关重要的作用在分枝杆菌感染。在这里,我们将审查规范PPAR的分子机制表达和功能在分枝杆菌感染。目前的证据表明,分枝杆菌感染导致PPAR时间增加表达式通过涉及模式识别受体的激活机制。分枝杆菌引发PPAR增加表达和激活导致脂滴的形成和downmodulation巨噬细胞反应,这表明PPAR表达式可能援助的分枝杆菌绕过主机响应作为一种逃避机制。事实上,PPAR的抑制提高分枝杆菌杀死巨噬细胞的能力,PPAR的暗示作用有利于建立慢性感染。总的来说,PPAR正在成为一个监管机构结核病发病机制和一个有吸引力的目标发展的辅助结核病疗法。
1。介绍
结核病是一个全球性的公共卫生问题,每年有超过900万新病例被报告,全世界每年几乎200万人的死亡负责(1]。结核分枝杆菌(结核分枝杆菌),结核病的病原学的代理,是一个非常成功的病原体,大约有三分之一的人口感染,它已经适应了生活在充满敌意的巨噬细胞环境。通过长期与哺乳动物宿主共同进化,结核分枝杆菌发展不同的策略破坏宿主细胞的免疫和代谢反应。致病性分枝杆菌物种表达和调节许多基因在宿主逃避宿主的免疫反应和适应他们的细胞内的生活方式。细胞中诱导基因,多个基因在脂类代谢功能。
PPARγlipid-activated核受体超家族的成员,起识别作用的转录调控细胞增殖、分化、炎症除了代谢调节脂质和葡萄糖(2,3]。这种受体是由脂肪酸代谢产物作为转录因子,形成与类维生素a X受体(RXR)形成和绑定到特定的PPAR响应元素(ppr)在目标基因的启动子区域4,5]。PPARs最初描述的脂肪细胞、单核细胞和巨噬细胞(6,7]。从那时起,他们一直在描述其他免疫细胞类型起源于造血,包括T淋巴细胞、B淋巴细胞,NK细胞,树突状细胞,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,肥大细胞,这些受体在炎症和免疫调节的作用提出了(7- - - - - -10]。然而,PPARs的角色在细胞内传染性病原体的宿主免疫反应是现在才被认可。
在此,我们关注PPAR的角色γ在细胞内的细菌感染。具体地说,我们将讨论主机响应分枝杆菌感染相关PPAR的规定γ分枝杆菌和PPAR表达式γmycobacterial-induced调制端依赖影响宿主细胞脂质代谢及免疫反应。值得注意的是,PPARγ表达式是高度调节在分枝杆菌感染。Mycobacterial-induced PPARγ在宿主细胞中扮演角色的新陈代谢从而增加了脂滴的形成,会使宿主免疫反应有利于病原体负担,从而表明病原体可能刺激PPARγ活动作为一种逃避机制。
2。分枝杆菌感染触发增加PPARγ表达式
PPARγ广泛表达于多种细胞类型在不同的组织,包括巨噬细胞和树突细胞在肺2,11,12]。此外,细胞因子和pathogen-derived组件可能调节PPARγ表达在免疫系统的细胞13]。最近的研究表明,分枝杆菌感染显著增加PPARγ表达在人类和小鼠巨噬细胞免疫和代谢的重要后果的宿主反应感染(14,15]。
感染的巨噬细胞牛分枝杆菌卡介苗(BCG)或结核分枝杆菌触发时间增加PPAR在巨噬细胞的表达在体外(14,15),在薇芙o在肺16]。增加PPARγ早在2 h后表达明显感染,感染后24小时内达到最大水平。值得注意的是,非致病性,快速发展m . smegmatis未能诱导PPARγ在巨噬细胞表达,这表明PPARγ表达可能与细菌发病机理(14,15]。
的机制参与mycobacterial-induced PPARγ表达最近调查。有趣的是,甚至感染细菌引发PPAR死了γ表达式,paraformaldehyde-killed结核分枝杆菌或细胞壁成分;大部分mannose-caped lipoarabinomannan从波士顿咨询公司或(ManLAM)结核分枝杆菌,能够诱导PPARγ表达,暗示的作用模式识别受体PPAR的规定γ(14- - - - - -16]。
foam-like-macrophages感染期间,致病性分枝杆菌引发其为病原体的先天免疫反应介导的分子模式(pamp),如toll样受体(TLR)和nod样受体(NLRs)。最近的报告表明,NLR和TLR通路nonredundant承认结核分枝杆菌并且可以加强诱导促炎反应(17]。
通常是一些最重要的模式识别受体(PRRs)承认分枝杆菌产品(18,19]。识别通过通常导致相互依赖的快速激活转录因子,包括核因子-的成员κB (NF -κB),激活蛋白1 (AP1)和干扰素调节因子(IRF)家庭20.,21]。激活多个通常包括TLR2、TLR4和TLR9识别,以及TLR6 TLR1当化学TLR2,有助于高效的先天反应对分枝杆菌感染,导致炎症反应和细胞因子的生产(18,19,22- - - - - -24]。点头细胞质中的蛋白质是本地化,NOD2涉及细胞内病原体的识别,如分枝杆菌(17,25,26]。NOD2不扮演重要角色在控制结核分枝杆菌生长在早期感染(27),尽管NOD2 mRNA水平增加结核病患者(28]。相比之下,布鲁克斯et al。29日)报道,NOD2控制的增长结核分枝杆菌和BCG在人类巨噬细胞,而它只控制BCG小鼠巨噬细胞的增长。总的来说,这些发现表明,激活不同的通路是重要的,在分枝杆菌感染会导致不同的结果。
TLR在调节PPAR的角色γ表达式被调查。我们证明了PPARγ表达式在巨噬细胞感染卡介苗或刺激ManLAM必需的依赖TLR2信号(14]。然而,不致病的米。smegmatis著名TLR2配体,合成TLR2配体诱导PPAR Pam3Cys失败γ在巨噬细胞表达14,15),这表明coreceptors TLR2诱导PPAR所需γ表达式。
的TLR2 coreceptors和下游通路参与mycobacteria-induced PPARγ表达目前未知。值得注意的是,拉贾拉姆et al。15)表明,感染的毒性结核分枝杆菌或添加ManLAM上调PPARγ表达独立的NF -κB在人类巨噬细胞。
3所示。PPARγ调节宿主免疫反应分枝杆菌感染
分枝杆菌感染的宿主免疫反应需要严格编制先天和适应性免疫平衡。PPAR的作用γ小鼠和人巨噬细胞在调节免疫反应的不同种类的分枝杆菌研究了。PPARγ激活了在感染BCG (14,16),结核分枝杆菌(15),以及其主要细胞壁免疫调节lipoglycan,即ManLAM [14,15],处处与抗炎反应的差别,对这些巨噬细胞功能。
的主要兴趣在病原体感染,PPARγ可能抑制目标炎性基因,包括促炎细胞因子和诱导没有合酶(间接宾语)30.- - - - - -32]。负调节炎症反应的分子机制,执行至少部分由PPAR的能力γ干扰其他相互依赖转录因子的活动transrepression [11]。PPARγ,将既定的DNA与rxr异质二聚体,函数作为转录抑制因子通过ligand-dependent transrepression NF -κB目标基因,也可能功能没有辅阻遏物相互作用的配体复合物含有组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac),核受体辅阻遏物(NcoR),或视黄酸的沉默中介和甲状腺激素受体(SMRT) [30.,31日,33]。这些蛋白复合物与炎症基因的启动子结合,防止组蛋白的乙酰化和共激活剂复合物的聚合。PPARγ会使促炎引起基因表达的转录因子的活动,包括FOXP3 T-bet, GATA-3,参与,分别调节炎症和Th1、Th2免疫反应(2,3]。PPARγ服务也作为负调节巨噬细胞活化,改变许多炎症基因的表达(7,9通过transrepression],调节巨噬细胞分化和激活的转录因子统计,AP-1, NF -κB (32),和衰减呼吸爆发34]。的PPARγ配体诱导PPAR的变构变化γ结果在共价连接的小ubiquitin-related修饰符1 (SUMO1) ligand-biding PPAR的领域γ使用ubiquitin-conjugating酶9 (UBC9)和激活的蛋白抑制剂STAT1 (PIAS1)作为相扑E2和E3连接,分别为转录镇压[11]。接下来,PPAR后类泛素化γ与核辅阻遏物(NCoR)复杂,防止相互依赖招聘ubiquitin-conjugating酶(如UBCH5)和19 s蛋白酶体组件所需NCoR间隙(31日]。结果,NCoR复杂仍然绑定到启动子区域和核转录因子产生压抑的活动。
PPAR的功能γ激活免疫反应的分枝杆菌感染调查。PPARγ被证明积极调节前列腺素(PG) E2生产卡介苗感染巨噬细胞(14),这一过程会使PPARγ受体激动剂和拮抗剂抑制。因此,PPARγ激活导致增加环氧合酶(COX) 2表达(15)和铂族元素2生产(35在结核分枝杆菌被感染的巨噬细胞。值得注意的是,铂族元素2强有力的免疫调制器,会使Th1反应和杀菌活动向细胞内生物(36,37]。
一氧化氮(NO)的生产和其他活性氮中间体的先天免疫细胞被认为是一个有效的宿主防御机制对微生物病原体,包括分枝杆菌感染。在感染期间,没有被诱导产生合酶(间接宾语),以应对细菌组件或促炎细胞因子的组合,如干扰素(IFN)γ肿瘤坏死因子-α,il - 1β(38]。在大多数细胞,伊诺转录需要激活的NF -κB TNF -α和il - 1β和激活的STAT-1干扰素-γ(39,40]。PPARγ一直在与伊诺表达的抑制巨噬细胞(7,32]。合成PPARγPPAR受体激动剂促进SUMO1 PIAS1-dependent接合γ配体结合域,防止相互依赖ubiquitylation的间隙NCoR复杂所需全部基因激活和防止伊诺的表达(31日]。生产的巨噬细胞也由精氨酸酶的水平,与基材伊诺精氨酸,精氨酸水解L-ornithine和尿素。值得注意的是,PPARγ我积极调节精氨酸酶表达在巨噬细胞(41]。PPAR的角色γ在调制生产结核分枝杆菌感染已经证明。沉默的PPARγ在结核分枝杆菌感染巨噬细胞显著增强伊诺表达,没有生产这些细胞在抑制精氨酸酶我表达,暗示PPAR的内生作用γ在没有生产的downmodulation感染(35]。
感染易感宿主由2型免疫反应与调制Th2细胞产生il - 4和IL-13而保护与主要依赖肿瘤坏死因子- 1型免疫反应α和干扰素-γ(42,43]。il - 4已经证明是一个PPAR的关键催化剂γ通过调节的感应12/15-lipoxygenase-derived PPARγ配体和PPAR之间通过相互作用γ和信号传感器和6 (STAT6)启动子的转录的活化剂PPARγ目标基因(44,45]。PPARγ激活抑制促炎细胞因子的产生和形成是至关重要的,或者激活巨噬细胞的激活,和维护(45]。PPAR升高γ在人类巨噬细胞表达il - 4的生物学标志之一/ IL-13-mediated替代激活。相反,PPAR的删除γ在或者激活巨噬细胞导致Th1肺部炎症反应,有利于细胞内病原体杀死(46]。PPARγ表达已被证明是人类肺泡巨噬细胞升高,它具有或者激活巨噬细胞(15]。此外,标记替代巨噬细胞诱导结核分枝杆菌巨噬细胞通过PPAR来华的γ端依赖机制(35]。此外,NF -的活动之间的平衡κB p65和PPARγ已经证明在分枝杆菌的挑战。Lagranderie et al。16)表明,在核肺细胞提取24小时与冻干BCG挑战后,PPARγ表达增加,NF -κB p65表达减少,暗示的规定这两个因素之间的关联。此外,PPARγ击倒在巨噬细胞导致增强TNF -α和降低il - 10的生产结核分枝杆菌-感染巨噬细胞(15,35),表明PPARγ激活导致增加il - 10 / TNF比创建一个抗炎环境有利于病原体的生长。在一起,PPAR积累数据γ端依赖对免疫应答的影响表明,PPAR在分枝杆菌感染γ感应便于这host-adapted胞内病原体在肺微环境。
4所示。PPARγ调节宿主代谢分枝杆菌感染
PPARγ已经被证明可以作为脂质代谢的关键转录监管机构在巨噬细胞和树突细胞(DC)(审查,请参阅[3)通过直接调节的基因参与脂质吸收,运输和存储(47- - - - - -49]。事实上,PPARγ强劲表现在macrophage-derived泡沫细胞在动脉粥样硬化病变,它扮演着一个重要的角色在脂质稳态和新陈代谢8,32,47,50]。
Pathogen-triggered宿主细胞脂质代谢失调是新兴的关键特性分枝杆菌感染的发病机理,分枝杆菌主要依赖主机脂质生存和增长。越来越多的证据表明,调制的主机通过mycobacteria-induced脂滴形成脂质代谢在结核病和麻风病是很重要的。Foamy-like巨噬细胞已被证明在结核病发病机制发挥着重要作用,在巨噬细胞感染的初始阶段和肉芽肿(37,51,52]。此外,形成针对BCG和脂滴麻风杆菌构成网站类二十烷酸合成,最终导致铂族元素的增加产量2被感染的巨噬细胞(14,37,53]。
PPARγ在脂质droplet-enriched监管和活跃细胞,PPAR吗γ可以调节过程与脂滴形成期间白细胞胞内分枝杆菌感染。与这些结果一致,PPARγ受体激动剂BRL49653强化脂滴形成和铂族元素2波士顿咨询集团的生产引起的次优剂量。相反,预处理PPAR的拮抗剂γ(GW9662)显著抑制BCG-induced脂滴的形成和铂族元素2生产(14),表明PPAR要求γ信号在脂滴生物起源和进一步的前列腺素类生产卡介苗感染。PPAR的作用γ激活在调节脂滴生物起源和铂族元素2生产随后被确诊结核分枝杆菌PPAR后被感染的巨噬细胞γ可拆卸的RNAi [35]。
PPAR的机制γ全身的脂质滴生物起源的分枝杆菌感染仍然没有被完全了解。PPARγ介导的脂肪differentiation-related蛋白(ADRP)被描述在不同的细胞和条件54,55]。ADRP PAT蛋白家族的一员,在脂肪细胞分化中起着重要作用,脂解作用调制,脂滴组装、和生物转化(了56])。ADRP可能作为成核中心的组装新生的脂质(57,58),也涉及表面的脂质滴在巨噬细胞和雪旺细胞分枝杆菌感染(37,59),这被认为发挥重要作用在维护脂质存储和病原体的生存。清道夫受体表达增加,包括马可,巨噬细胞清道夫受体(夫人),CD36,一直在观察分枝杆菌感染,导致增加的吸收和积累host-derived氧化脂质在感染细胞60]。相反,提高胆固醇流出肝X受体(LXR)与合成受体激动剂激活GW3965显著降低胆固醇酯单元格内容引发的TLR途径,包括接触c .肺炎和有限合伙人61年]。此外,治疗与脂肪酸合成酶抑制剂C75 PPARγ目标,已经被证明可以显著抑制脂滴形成分枝杆菌引起的感染或没有凋亡细胞,证实新脂质合成脂滴生物起源的作用[62年]。因此,越来越多的证据表明,增加脂肪生成机制,减少脂质降解和脂质调节流入/流出协同作用形成脂滴在感染。基于不同目标的PPARγ在脂类代谢,可想而知,PPARγ各级经营管理脂滴生物起源在感染。
5。PPAR有角色吗γ在分枝杆菌杀害和逃避机制?
PPARγ已经广泛地追究它的角色在许多炎症;然而,其在传染病和寄生虫病的免疫调节作用最近才获得认可(审查63年])。
正如上面所讨论的,PPAR增加γ表达在分枝杆菌感染是很重要的脂质代谢和巨噬细胞的炎症反应。越来越多的证据表明,脂滴的形成可能支持细胞内生存和/或复制结核分枝杆菌,波士顿咨询公司和麻风杆菌在不同的模型37,52,59,64年]。此外,减少促炎细胞因子的生产,没有也可以导致病原体的良好环境,从而表明mycobacterial-induced PPARγ表达式可以作为细胞内寄生虫逃避机制。
PPAR的影响γ表达和激活在巨噬细胞内分枝杆菌生存调查。PPAR的药理作用的抑制γ在macrophage-induced分枝杆菌杀死了。与选择性PPAR预处理γ拮抗剂,GW9662,显著提高巨噬细胞的能力杀死BCG,由生活/死亡细菌染色流式细胞术评估[14]。PPAR的作用γ在调节细胞内的细菌杀死后来证实了沉默PPARγ在人类巨噬细胞,随后感染的细胞结核分枝杆菌。PPAR后γ击倒,巨噬细胞有更好的控制能力结核分枝杆菌增长,所评估的集落形成试验(15]。增加控制分枝杆菌感染与肿瘤坏死因子的增加,伴随的α生产(15和降低脂滴的形成14),提供证据表明mycobacterial-induced PPARγ是一个重要的机制有利于巨噬细胞分枝杆菌增长,至少部分是通过转录调节炎症细胞因子和脂质代谢。这个发现也表明,脂滴可能发挥作用在通过PPAR分枝杆菌感染的发病机理γ表达和激活相关的机制。
总的来说,这些发现表明分枝杆菌利用PPARγ信号作为逃避机制,使巨噬细胞的生存在充满敌意的环境中。
6。结论和观点
最近的研究已开始阐明PPAR的角色γ分枝杆菌感染。研究PPARγ表达式和函数显示,这个转录因子是高度调节PPAR在胞内病原体感染γ在宿主细胞的新陈代谢中扮演的角色和表达下调宿主的免疫反应有利于病原体负担,从而表明病原体可能刺激PPARγ活动(图作为一种逃避机制1)。因此,PPAR的抑制γ活动会导致增加分枝杆菌杀死和感染控制,因此,PPARγ正在成为一个有吸引力的目标候选人治疗干预策略。
虽然伟大的进步的理解机制pathogen-induced PPARγ表达式和它的角色在脂质代谢和炎症介质生产取得了,关键问题在细胞内病原体感染仍然存在。未来的研究在动物模型和临床研究,有必要描述PPAR的角色γ在结核病的发病机制和治疗干预的目标。
确认
作者的工作是支持的慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e学府(CNPq、巴西),PAPES-FIOCRUZ, Fundacao de帕罗尽管做里约热内卢(巴西FAPERJ)和古根海姆基金会。