文摘
胰腺癌是一种最致命形式的人类癌症。虽然在肿瘤进展有所改善的结果在许多类型的癌症,在胰脏癌进展甚微,恶性肿瘤的预后仍不容乐观。几个分子异常通常出现在胰腺癌已定义,包括k - ras基因突变、p53、p16, DPC4基因。核受体的过氧物酶体Proliferator-Activated受体(PPARγγ)有一个角色在许多癌和被发现在胰腺癌。它通常是一个肿瘤抑制作用与蛋白质促进NF -等致癌作用κB和TGFβ。有效的调节通路参与胰腺癌生成是通过泛素蛋白酶体系统(UPS)。本文将检查PPARγ在胰腺癌,这个核受体的UPS的规定,和他们的关系到其他重要途径在胰腺癌生成。
1。介绍
胰腺癌是一种最常见和最致命的癌症发生率接近死亡率(1]。原因这个杀伤力延迟诊断和器官的解剖位置和亲密关系,排除了完整切除在许多情况下甚至在本地化的情况下。然而,大多数病人已完全拒绝了复发。这个事实证明了微转移的早期阶段和胰腺癌的一种内在的攻击性。尽管进步在胰腺癌和发现的分子生物学发病机制中的关键分子病变在发挥作用如k,, p16、p53和DPC4胰腺癌4(删除或Smad4),这一进展没有翻译在治疗结果。在临床实践中,药物吉西他滨等用于胰腺癌治疗的基本骨干多年来(2),研究者用最近介绍了组合方案,叶酸,伊立替康,铂(3给出了一个非歧视性的所有转移患者,可以容忍它们的方法。目前还没有临床适用的预测标记反应尽管丰富的临床前数据,确定子集的肿瘤可能反应比别人(4]。因此有必要进一步描述临床这样的子集。
过氧物酶体Proliferator-Activated受体(PPARγγ)是核受体家族转录因子表达的几种类型的癌症其中胃肠道和胰腺癌症。看来,胰腺癌的子集PPAR的高表达γ构成一个更激进的集团(5),因此研究转录因子的调控在胰腺癌可能存在一个定义的机会最终目标和更好的治疗方法。泛素蛋白酶体系统(UPS)是一个多分子机制,在大多数癌形成过程的作用,调节PPARγ以多种方式。这一规定同样适用于胰腺癌将本文讨论。
2。PPAR结构和功能
PPARγ从基因转录在人类染色体的短臂3 (3 p25) (6]。可变剪接的PPARγ在两个亚型基因的结果。PPARγ1)同种型具有广泛的组织分布和PPARγ2有一个表达式限制脂肪组织(7]。PPARγ已经表达了人类胚胎的中胚层和内胚层的层在怀孕第七周(8)和显示与成人的表达水平在几个器官midgestation [9]。胰腺β细胞的组织生理表达PPARγ。
PPAR的结构γ类似于其他核受体转录因子(图1)。它包括一个aminoterminal AF1(1)激活函数域转录辅因子介导的招聘,dna结合域(DBD),后跟一个铰链区集中,与配体结合域(小黑裙)与第二个AF2域carboxy-terminal部分的分子(10]。配体结合后,PPARγ与另一个核受体RXR associatesα(类维生素a受体α),并绑定到特定DNA元素称为ppr (PPAR响应元素),招聘PGC-1 (PPAR等代数余子式γCoactivator-1)和基底为转录起始转录机械。ppr由6个核苷酸的直接重复序列除以一个间隔核苷酸。重复的5′-被PPAR绑定γ和3′- RXRα。两个PPAR家族的其他成员,PPARα和PPARβ/δ像预期的那样,使用类似的dna结合蛋白序列的高保护DBD [11]。之间的特异性转录程序的三个PPAR核受体是细胞提供的上下文,染色质景观和配体和代数余子式的可用性11]。组织中表达最高,PPARγ生理上造成分化的规定,代谢控制和抑制炎症(10]。这些影响是由脂质代谢等目标基因的转录监管机构(例如,adipophilin和肝脏脂肪酸结合蛋白)和differentiation-related基因(如细胞角蛋白18、19和20和癌胚抗原家族成员)以及抑制免疫介质(如干扰素γ和白介素2)。
PPAR的天然和合成配体γ并可能调解PPAR存在γ激活。自然PPARγ配体包括前列腺素D2(PGD2)代谢物15-deoxy-Δ12日,14日-PGJ2(15 d-pgj2),亚油酸衍生nitrolinoleic酸,其他共轭亚油酸衍生品、二十碳五烯和花生四烯酸,9-hydroxyoctadecadienoic酸(9-HODE) 13-HODE, 15-hydroxyeicosatetraenoic酸(15-HETE)和13-oxooctadecadienoic酸。吡格列酮等药物的抗糖尿病类thiazolidinediones troglitazone,罗格列酮是PPARγ受体激动剂。意识到PPARγ至少部分中介效应的贡献在聚光灯下的受体作为一个潜在的目标在癌症等疾病以外的糖尿病药物(12]。
几个转导级会影响核受体配体和PPAR并行函数γ也不例外。这些受体的级联通过posttranslation修改13]。PPAR的磷酸化γAF1和AF2域是由MAPK激酶下游的生长因子,活化蛋白激酶和PKC(蛋白激酶C)和在某些情况下导致转录镇压和随后的泛素化和蛋白酶体降解14,15]。PPAR的监管γ在下一节将讨论通过泛素化泛素化机械的简短的讨论之后。
3所示。泛素化,泛素蛋白酶体系统和PPAR的监管
泛素化是一个翻译修饰,包括附件的76个氨基酸蛋白质泛素目标蛋白质。这个附件是通过一连串的酶发生反应由三种类型的酶。第一步包括E1(或ubiquitin-activating酶),装载一个泛素分子ATP-dependent地到第二种酶,E2(或泛素接合酶)。泛素通过硫酯键与E2,随后转移到靶蛋白的第三种类型的酶称为泛素连接酶E3展(16]。人类基因组编码两个E1酶(UBA1和UBA6),大约30到40 E2酶和几百E3连接(17,18]。
E3连接属于两个家庭的特点是具体领域,环(有趣的新基因)和HECT(同源人类乳头状瘤病毒E6 Carboxy-terminal域)的家庭。尽管他们的催化作用方式不同,这两种类型的e3泛素连接到目标蛋白质执行(19]。存在第三种类型的E3, U-box连接,可以被视为一个单独的家庭或亚科环E3连接由于U-box域的环域的相似性。环域的E3连接构成互动表面ubiquitin-conjugating酶E2泛素。一些e3单一多肽具有环E2-binding域和substrate-binding域。其他e3代表几个不同的蛋白质的复合物。其中一个是环域E2-binding蛋白质。另一种蛋白质的复杂结合目标(衬底)蛋白质ubiquitinated而经常三分之一肽作为它们之间的链接(19]。HECT连接是由各种aminoterminal域而羧基端已经被一个HECT领域首次发现和命名的E3连接酶E6-AP(人类乳头状瘤病毒E6-Associated蛋白质)。HECT域有两个子域,其中之一将E2 ubiquitin-conjugating酶和其他基质蛋白结合。
环形e3是最常见的人类e3泛素连接酶和代表约95%,虽然低于30-HECT e3型在人类基因组20.]。如磷酸化、泛素化是一个可逆的修改。De-ubiquitination进行deubiquitinizing酶属于五个家庭。过程保存细胞泛素股票和修正不合适的泛素化(21]。Deubiquitinases攻击之间的isopeptide债券carboxy-terminal泛素和甘氨酸ε氨基赖氨酸的另一个目标的泛素分子或蛋白质。
泛素分子有七个赖氨酸残基位置6,11日,27日,29日,33岁的48和63。附件通过每一个赖氨酸残基以及通过aminoterminal泛素蛋氨酸残渣已被证实具有信号潜在的(22,23]。泛素分子附加编码的数量也是不同的结果(24]。目标蛋白可能成为mono-ubiquitinated(附加一个泛素分子),multi-ubiquitinated(一个泛素分子附在几个不同的赖氨酸残基),或polyubiquitinated(注射链连接在同一个赖氨酸残基)。赖氨酸48泛素链至少四分子引发识别靶蛋白的蛋白酶体和随后的退化(24]。偶尔,赖氨酸6,11日,和其他lysines-mediated泛素链已经观察到信号目标蛋白质的蛋白酶体降解[25]。赖氨酸63 -泛素介导的附件少导致蛋白酶体降解但服务主要为lysosome-mediated信号蛋白水解作用[26]。此外,它提供non-proteolytic功能包括DNA修复和内吞作用受体激酶(26,27]。其它要求泛素化过程包括细胞周期进展,DNA转录,DNA损伤公差(28,29日]。监管通过泛素化的一般模式的识别是基于泛素分子链或更复杂的装饰蛋白质由另一个模块熊一个ubiquitin-recognizing域为了两种蛋白质交互(30.]。识别由蛋白酶体的亚基是一个特定的场景,会导致后续的退化。
蛋白酶体(也称为26 s蛋白酶体)是一个圆柱形multiprotein结构由两个子结构,核心粒子(CP或20 s蛋白酶体)在一个或双方的监管粒子(RP或19 s蛋白酶体)31日]。RP是建立一个盖子和复形的基地,其作用包括ubiquitinated蛋白质的识别、展开,deubiquitination泛素分子可以被回收和交付目标蛋白质的CP [16]。不同亚基的RP拥有具体的活动来完成这些功能。基本复形的三个子单元具有泛素识别领域,使他们认识到polyubiquitin链。哺乳动物亚基向盖子复形的de-ubiquitinase和回收泛素蛋白已被公认。十九年代基地复形包括六个atp酶属于AAA (atp酶与各种细胞活动)的家人和能够水解四核苷酸三磷酸腺苷和改变底物蛋白质的构象,防止他们的聚合之前进入CP退化(16]。
CP是由七个成员四个环的每个堆积在其他蛋白质。两个相同的外围环命名α戒指(子单元α1 - 7)和两个同样相同的中央环被称为β戒指(子单元β(1 - 7)32]。蛋白质水解酶裂解目标通过三个酶的活动,一个trypsin-like (postbasic残留劈理)活动,一个chymotrypsin-like (posthydrophobic残留劈理)活动和post-glutamyl (caspase-like或postacidic残留劈理)活动,驻留在子单元β2,β5,β1,分别31日]。这些活动与蛋白酶体具有分裂能力几乎任何肽bond-producing片段长度(4到14个氨基酸的33]。
UPS的一般作用在核受体的转录功能出现了34),讨论了雄激素受体(35]。核受体的转录活动和可能的其他转录因子加上他们的蛋白酶体降解。这种退化参与镇压的替代由转录激活复合物在转录起始复合物(36]。组件的UPS招募转录基因的启动子和最终导致退化核受体的转录关闭和支持加载新分子在启动子只有在配体信号仍然存在。这允许激素信号的严格控制。如前所述,PPARγ是蛋白酶体降解的目标,这退化是加上激活符合上述模型(37]。PPAR的其他蛋白质γ其合作伙伴RXR等转录机械α(38)和辅活化因子PGC-1α(39],SRC-1 [40],SRC-3 [41,42]也蛋白酶体基质。
SUMOylation是翻译修饰类似的蛋白质,泛素化是指附件相扑(小Ubiquitin-like修饰符)目标蛋白质也使用类似泛素的酶的级联。SUMOylation涉及的主要作用方式调制的泛素化,最常见的预防,但偶尔也会促进后续目标蛋白的泛素化(43]。在PPAR SUMOylation扮演了一个角色γ活动的监管。核受体是一个衬底修改导致目标基因的转录镇压[44]。转录共激活剂C / EBPβ这是一个积极监管机构PPAR的表情γ在这个例子中是由类泛素化导致随后的泛素化和蛋白酶体降解[45]。另一个例子SUMO-modified PPARγ蛋白质是合作共激活剂PGC-1α。SUMOylation PGC-1特定赖氨酸残基上α压制转录活动通过促进互动与辅阻遏物(46]。
泛素化和SUMOylation可能同时或连续影响相同的或不同的相互作用蛋白质和蛋白质构成译后修改的代码集成多个输入信号产生一个最终PPARγ活动输出(47]。在某些情况下,修改涉及到蛋白酶体和导致其他退化而导致nondegradative结果。从上面的讨论也明显,UPS可能间接调节PPARγ通过影响转录机械服务,除了自己,其他与之交互的转录因子。其他的修改,如磷酸化和硝化也参与PPARγ规定(48]。
4所示。PPAR在胰腺癌
PPARγ一直在调查多个临床前研究胰腺癌。PPARγ激活的troglitazone降低胰腺癌细胞株体外增殖和有累加效应与9-cis-retinoic酸,RXR的配体α(49]。细胞周期蛋白D1 mRNA和蛋白表达troglitazone治疗后下降。另几个胰腺癌细胞株的体外研究显示变量抑制增殖和细胞周期阻滞在G1期troglitazone治疗后(50]。尽管PPARγ表情,有些胰腺癌细胞系troglitazone耐药。p21 CDK抑制剂调节可能是由于mRNA稳定。Troglitazone治疗也促进胰腺癌细胞的分化与管道结构和紧密连接形成(50]。自然PPARγ配体15 d-pgj2全身的细胞凋亡在胰腺癌细胞系同时激活MAPKs物,p38和ERK (51]。,细胞凋亡是依赖MAPK p38激酶的药物抑制前15 d-pgj2细胞凋亡诱导治疗预防。相反的药物抑制ERK的分支在PPAR MAPKs没有明显的作用γ15 d-pgj后全身的细胞凋亡2治疗在这个细胞株(51]。Troglitazone治疗胰腺癌细胞株体外抑制其侵袭性和诱导细胞是可逆的舍入的药物从文化52]。在另一项研究中不同thiazolidinedione ciglitazone, 15 d-pgj2抑制胰腺癌细胞入侵(53]。这种效应是PPARγPPAR依赖是否定γ拮抗剂或adenoviral转染细胞的显性负PPARγ和似乎至少部分由组件的uPA (urokinase-type纤溶酶原激活物)系统。其他研究者报道增加PAI-1(纤溶酶原激活物抑制剂1)和减少细胞入侵与罗格列酮和吡格列酮治疗胰腺癌细胞株,但这些影响似乎PPAR独立的γ激活,因为他们发现即使是在细胞系,没有表达核受体(54]。相同的调查人员表明罗格列酮或团队pioglitazone-induced抑制anchorage-independent胰脏癌的细胞是PPAR的增长γ依赖(55]。PPARγ还配体诱导更多的差异化形态和分化标记二碳酸酐酶(CA II)和细胞角蛋白7,以及CDK抑制剂p21和p27在这些细胞,但他们没有凋亡诱导效应(55]。PPAR的表达γ在胰腺癌细胞株需要伴随着转录功能为了能够调解抑制效果;研究的几个癌症细胞系其中胰腺癌细胞系KMP-2 BxPC3,只能被各种KMP-2 thiazolidinediones [56]。这个细胞株表达功能PPARγ而在BxPC3细胞,PPARγ,尽管健壮的表达不是transactivation分析(功能的56]。
在叙利亚一个体内研究金仓鼠,吡格列酮喂养的发病率降低N-nitrosobis (2-oxopropyl)胺(BOP)诱导胰腺癌(57]。这些仓鼠,相比其他啮齿动物、低脂蛋白脂肪酶(LPL)活动,开发高甘油三酯血症、高胆固醇血症和BOP致癌作用尤其敏感。吡格列酮,与降低胰腺癌发展的这些动物,减少胆管癌的发生率和诱导LPL表达(57]。在另一个体内研究中,罗格列酮治疗减少人类胰腺癌在裸鼠异种移植肿瘤大小,降低微血管密度值为胶原IV(内皮细胞染色58]。药物抑制PPARγ由特定抑制剂T0070907意外也降低胰腺癌细胞体外迁移和转移形成的SCID小鼠体内异种移植模型(59]。T0070907治疗诱导膜p120连环蛋白积累和gtpase Cdc42 Rac-1抑制,事件会导致细胞粘附的稳定和减少运动性。
总的来说,这些数据支持PPAR的角色γ在胰腺癌细胞增殖、分化、侵袭性。图片画的PPAR的作用提供实验证据说话γ激活诱导细胞周期阻滞和更多的分化表型和减少细胞侵袭性。然而,大部分数据来自体外研究和有局限性。其中一个限制涉及到药物的使用催化剂来推断PPAR的影响γ激活细胞性质。例如,Thiazolidinediones PPAR产生影响γ独立制作PPAR的评价γ贡献特别困难。胰腺有针对性的PPAR的使用γ基因敲除模型体内或PPARγRNA干扰体外相反或除了药物活化剂将有助于解决这些问题。其他差异可能涉及到技术问题,使用抗体,和细胞系识别。例如,一个细胞系中使用上面讨论的一项研究(54和报告不表达PPARγ从而导致影响看到被PPAR的论证γ独立发现强劲表达核受体在另一项研究[59]。此外,其他矛盾的影响可能来自不同的细胞环境,可能会改变PPAR的影响γ例如,直接或间接地通过磷酸化的辅因子的受体或可用性。
5。分子病变与PPAR在胰腺癌和关系和UPS
常见的胰腺癌分子病变包括K-ras-activating突变和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂损失函数出现在绝大多数情况下,p53-inactivating突变出现在一半四分之三的病人,和Smad4——(也叫做DPC4,删除在胰腺癌中4)灭活突变出现在大约一半的胰腺癌(60]。蛋白质和途径参与这些病变由UPS和PPAR相互连接γ。
K-ras-activating突变是胰腺癌的早期事件,导致一些下游通路的激活其中Raf-MAPKs和PI3K-Akt有重要促进属性由procarcinogenic效应器的激活或抑制肿瘤的抑制(61年]。激活PPARγ对K-ras-initiated瀑布具有拮抗作用。PPARγ诱发磷酸酶PTEN PI3K通路的抑制剂(62年,63年]。NF -κB是一个蛋白激酶激酶激活(图的例子2)。NF -κB家族转录因子是由五个蛋白质形成人类——或者形成为了执行他们的转录功能导致抑制炎症反应的细胞凋亡和调制。PPARγ对抗NF -的活性κB和相互地NF -κB抑制PPARγ转录活动。PTEN和NF -κB级联由UPS。PTEN是蛋白酶体降解的泛素化的直接目标(64年]。NF -κB级联由泛素化监管在多个水平,导致蛋白水解或non-proteolytic结果(65年]。其他组件的信号下游激酶等k - ras基因激活的英国皇家空军(66年],ERK1和2 [67年],ERK3 [68年),调节亚基p85 PI3K的69年],和激酶Akt [70年)是由泛素化监管对象。
CDK抑制剂是通过抑制细胞周期和功能的监管机构到/细胞周期素D复杂导致释放Rb从负调控的复杂和细胞周期阻滞在G1 / S过渡71年]。其在胰腺癌的绝大多数失活促进细胞增殖和加强与k - ras基因突变促进胰腺癌生成(72年]。功能障碍/到/细胞周期素D / Rb轴可能仍然被PPAR监管γ的转录阻遏细胞周期素d。此外,该细胞周期蛋白由UPS通过靶蛋白的泛素化和退化73年)(图3)。此外,PPARγ与Rb蛋白和PPARγ/ Rb复杂招募组蛋白脱乙酰酶3 (HDAC3),引起细胞周期阻滞在G1期细胞周期的小鼠胚胎成纤维细胞(74年]。
肿瘤抑制基因p53 PPAR的媒介γ诱导细胞凋亡在不同细胞类型,因此其在胰腺癌的失活可能会干扰PPAR的能力γ诱导细胞凋亡(75年,76年]。然而,在其他细胞PPARγ全身的细胞凋亡可能是p53独立(77年]。p53失活的影响在PPAR的能力γ调解在胰腺癌细胞凋亡并没有专门的研究。然而,事实上,核受体保留促进胰腺细胞凋亡的能力,通常p53突变,认为至少部分p53-independent PPAR的能力γ诱导细胞凋亡。p53是一个短暂的蛋白质和其稳定性通常是由泛素化后蛋白酶体降解。突变型p53不是泛素化机械和认可的,因此,稳定,可以作为野生型蛋白的主要负监管机构(78年]。
Smad4突变是常见的胰腺癌患者相比,与不良预后相关,港野生型Smad4的肿瘤(79年]。Smad4 TGF的一部分β信号转导级联。结扎的TGFβT细胞表面受体β国际扶轮和TβRII激活蛋白质Smad2 Smad3形成二聚体和Smad4作为转录因子(80年]。PPARγ是一个转录抑制TGF的目标β信号通路在不同组织(81年,82年)和放松管制的途径由于Smad4突变可能导致PPARγupregulation胰脏癌(图4)。这个反向协会也可以解释相关的不良预后不仅与Smad4突变(79年与PPAR)也γupregulation [5]。相应的监管PPAR何处γ受体激动剂抑制TGFβ在一些实验系统信号是明显但可能代表了PPARγ这些配体(独立的影响83年,84年]。UPS控制TGFβ信号的大部分蛋白质降解的组件。Nedd4 HECT E3连接(神经前体细胞发育表达下调4)家庭包括Nedd4-2 Smurf1和2,WWP1和发痒/ AIP4参与TGFβ信号调节(85年,86年]。此外,TGF后受体的内吞作用β结扎,从而导致溶酶体中降解或循环细胞表面,是UPS监管87年]。其他TGF泛素化修饰β级联蛋白与nondegradational结果已确定(88年]。胰腺癌症Smad4突变蛋白更容易比野生型Smad4泛素化和随后的蛋白酶体降解[89年]。
从上面的讨论得出结论,所有主要途径影响胰腺癌与PPAR互联γ由UPS和监管在多个节点。
6。在胰腺炎症和纤维化癌症:PPAR的角色和UPS
存在一个慢性胰腺炎和胰腺癌之间的关系(1]。肥胖,慢性炎症的风险也与胰腺癌相关(90年]。慢性炎症导致纤维化(也称为粘连形成或多反应)和改变细胞微环境,促进致癌作用。转录因子NF -κB是炎症的主要监管机构和监管的UPS在多个水平(65年]。主要在NF -调节点κ包括磷酸化抑制剂NF - B途径κB,我κ然后ubiquitinated和蛋白酶体降解。此外,NF -κB位于下游的k - ras基因激活和结果,它可能被激活胰腺癌的二次不同的信号。这些信号不仅有利于致癌作用,而且使炎症环境(72年,91年]。NF -κB信号导致的组蛋白H3磷酸化切口目标基因和启动子的转录阻遏他(分裂的毛和增强剂),通过这一修改配合他的切口在upregulation (92年]。他抑制等基因,PPAR的转录γ在胰腺癌,中和抗炎信号,从而促进炎症微环境。存在一个互惠PPAR拮抗作用γ对NF -κB可能相关与PPAR增加胰脏癌病例γ表达式[93年)(图5)。提出了几种机制在PPAR做出贡献的人们γ对抗NF -κb .首先,PPARγ在前一节中已经提到,诱发胰腺癌细胞中PTEN脱去磷酸和抑制激酶PI3K NF - k - ras基因阻止信号激活κB (62年]。这可能是一个重要的机制与治疗的影响,因为除了k - ras基因突变,频繁差别PTEN对这些基因在胰腺癌细胞系和肿瘤标本94年,95年]。第二个机制与直接ligand-dependent transrepression NF -κB PPAR的目标基因γ通过招聘若[96年]。第三个被PPAR差别机制涉及到对这些γ细胞因子和NF - STAT转录因子κB催化剂或效应器(97年]。
胰腺癌纤维化是一个频繁的特点,提出了引起耐药性创建一个保护屏障的肿瘤细胞化疗无法穿透至少在有效浓度(98年]。TGFβ信号是一个核心球员在纤维化和致癌作用。在胰腺癌,规范化Smad转导之间的不平衡,使衰弱是由于Smad4突变和经典之中MAPK通路,除了从TGF nonaffected转导β从k - ras基因活化的受体,接收输入99年]。这种不平衡促进TGFβ相关的纤维化和致癌作用。PTEN PPAR感应的γ似乎是重要的对TGF核受体的拮抗效应β信号,类似于它在PPAR角色γ对抗对NF -κB(图6)。在这个实例中激酶p70核糖体S6激酶1抑制下游的PTEN和结果抑制转录因子Zf9, TGFβ1基因诱导物(One hundred.]。相反地MAPK级联激活对抗PPARγ通过促进核排斥(101年]。
胰腺星状细胞,细胞形态学和生化反应类似于肝星状细胞(Ito) (102年),在炎症反应主要效应器胰腺纤维化。生理上,这些细胞静止但激活后,例如,在胰腺炎,他们生产增加胶原蛋白和其他基质蛋白导致纤维化(103年]。在动物模型的研究表明,星状细胞促进肿瘤形成当coadministered与胰腺癌细胞(104年)表明一个实验性的解释之间的联系炎症、纤维化,和癌症。PPARγ激活胶原蛋白合成减少胰腺星状细胞在体外和增强他们的分化脂肪细胞脂质代谢相关蛋白质的生产(105年]。减少他们的扩散也观察到。
纤维化可能也是由于EMT(上皮间充质转变),一个程序的癌细胞,使收购呈由上皮细胞形态和属性,促进上皮膜分离,能动性,和转移106年]。可想而知,细胞经历了EMT和获得的纤维母细胞纤维化矩阵属性有助于生产,促进耐药性(107年]。此外,这种阻力是一个天生的属性EMT的上皮细胞,与共同通路介导EMT和随之而来的收购干细胞表型(108年]。此外激活胰腺星状细胞促进胰腺癌细胞,干细胞表型的表达抵抗蛋白质如ABCG2 EMT在体外和体内致瘤性109年,110年]。EMT的UPS是一个重要的调制器调节信号转导途径和转录因子调节(111年,112年]。
PPARγTGF的拮抗剂β信号、EMT的启动子,将抑制这一过程。事实上,这已被证实在肺癌细胞的研究113年]。然而,另一项研究用老鼠和老鼠肠道上皮细胞断定PPARγ激活促进EMT (114年]。这种效果是依赖激酶的活化ERK1 ERK2的MAPK级联。ERK激活是ρGTPase活性的结果在这项研究中,一个分子事件,也观察到PPAR的研究γ抑制剂T0070907在前一节中所讨论的,相比之下,发现迁移抑制通过抑制PPARγ(59]。相差的PPAR的影响γ对EMT复制差异已经看到不同小鼠模型的结直肠致癌作用和一些模型显示癌症被PPAR保护γ激活而其他人显示促进效应(115年),可能是由于细胞环境的差异,表达的定量和定性的差异活动状态的其他途径如TGF平行β,MEK / ERK和PI3K / Akt通路。
尽管有这些问题,大量的数据支持PPAR的角色γ在抑制炎症和纤维化也表明了有益作用的核受体抑制致癌作用。
7所示。治疗的观点
鉴于上述讨论PPAR拮抗作用γ激活对几个致癌作用促进途径也对抗炎症和纤维化诱发癌症,PPARγ胰腺癌是一种理性药物目标。这样一个目标的额外优势已经存在药物在临床使用,thiazolidinediones,与已知的安全性(12]。虽然相关安全隐患严重的肝毒性导致troglitazone撤出市场,这类毒性不是效应(116年]。最近,增加患膀胱癌的风险已经被发现在糖尿病患者服用吡格列酮而不是那些接受罗格列酮(117年)再次反对一个类效果但是thiazolidinediones增加了安全隐患。
有足够的临床前数据支持thiazolidinediones在胰腺癌的有效性,作为前一节中讨论。此外,结合thiazolidinediones与吉西他滨和铂等常用的化疗药物导致协同抗肿瘤的效果(118年,119年)鼓励前进的临床试验。然而,最初的临床试验thiazolidinediones在各种恶性肿瘤作为单一疗法并没有产生显著受益120年]。
UPS的作用在大多数carcinogenesis-related过程和其抑制的临床成功boronic酸衍生物在多发性骨髓瘤证实UPS bortezomib有效anti-neoplastic目标(121年]。尽管血液病中的作用这一成功在骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤亚型,导致实体肿瘤通常是令人失望的。在胰腺癌,尽管鼓励临床前数据122年),没有观察到在一个阶段我研究利益与吉西他滨(血液病中的作用调查相结合123年]。
如何调和这些令人失望的临床结果用药物调节明显有效的目标都进行了广泛的调查功能型吗?两个PPARγ蛋白酶体,尽管代表单一目标,参与多种细胞过程:数以百计的蛋白酶体降解细胞蛋白质和PPARγ通过抄录几十个目标基因,抑制他人,与几个交互并行信号。因此,PPAR的最终输出γ激活和蛋白酶体抑制在一个给定的肿瘤细胞是高度上下文相关的。结果,需要预测标记帮助描绘一个先天的病人的最大概率的反应。这个任务的预测标记的确是一个现代肿瘤学的基础和先决条件的发展有针对性的治疗。对蛋白酶体抑制,这些标记没有必要在骨髓瘤可能是因为骨髓瘤细胞等功能抗体生产重组后让他们敏感的抑制在大多数情况下。更具体的药物干预也可能是一个解决方案,可以达到抑制特定的泛素化酶而不是蛋白酶体。这类抑制剂已经在开发124年,125年]。关于PPARγ当前的活化剂,正如前面提到的,有安全隐患。除了他们的脱靶效应PPAR的临床前研究的障碍γ激活但也可能至少部分负责遇到不良事件。因此,发展更具体的催化剂是非常可取的。鉴于两PPAR的重要性γ和UPS在调节胰腺癌细胞及其相互关系为本文中概述,值得调查的存在可能的子集的胰腺癌敏感特定PPAR的结合γ催化剂与UPS抑制剂。