文摘
的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)和estrogen-related受体(犯错α)是ligand-activated核受体,协调调节基因的表达。最近的证据表明,核辅阻遏物,NCoR RIP140, SMRT,抑制核receptors-mediated转录活动特定的启动子,从而调节胰岛素敏感性,体内脂肪形成,线粒体数量和活动。此外,共激活剂PGC-1α增加线粒体生物起源在运动和卡路里限制直接调节自噬在骨骼肌和mitophagy在帕金森病的发病机理。在本文中,我们讨论PGC-1α小说在线粒体质量控制的作用和核辅阻遏物的作用在调节胰岛素敏感性和与PGC-1交互α。
1。介绍
核受体的转录活动(NRs)是由辅活化因子或辅阻遏物的招聘目标基因。转录coregulators控制活动的关系,和被认为是广泛的影响基因表达模式。的研究小组是PPAR的家庭。过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)γ1α(PGC-1共激活剂α)是介导的线粒体生物起源中心共激活剂,特别是骨骼肌(1- - - - - -3]。PGC-1αcoactivates广泛的转录因子包括PPARs estrogen-related受体(错),核呼吸因子1 (NRF-1),肌细胞增强因子(MEFs2)、O1 (FOXO1) forkhead盒子,YY1。PGC-1的能力α增加的转录活动和其他几个核转录因子为共激活剂提供了协调能力所需的大量基因线粒体生物起源。Nucleo-mitochondrial交互依赖于转录因子之间的相互作用和PGC-1家族成员(PGC-1α,PGC-1β,PGC-1-related共激活剂)[4]。特别是,PGC-1α与NRF-1和2 transactivate基因参与呼吸链,线粒体mtDNA进口机械和转录因子(TFAM TFB1M和TFB2M) [5]。此外,转录辅阻遏物的关系,众所周知,调节许多基因,包括大量的那些编码线粒体组件和控制胰岛素敏感性(6,7]。这些研究强调NR辅阻遏物和辅活化因子的重要作用在维持线粒体稳态和描述一个至关重要的作用在调节胰岛素敏感性。
线粒体功能障碍起着重要和核心作用的过程中衰老和许多疾病的发病机制,如糖尿病、癌症、肥胖、心血管疾病、老年痴呆症和帕金森氏症。骨骼肌线粒体功能障碍是参与intramyocellular脂质代谢产物的积累导致lipotoxicity和胰岛素抵抗8]。线粒体质量控制(MQC)作为网络监督机制包括范围广泛的对维护线粒体相关通路重要人口和完整性。结合线粒体生物起源,选择性消除的线粒体自噬(即。,mitophagy) regulates the changes in mitochondrial mass that are critical for the changes in metabolic needs. Nutrient starvation strongly induced autophagy that leads to bulk degradation of cytoplasmic components (proteins, organelles); so a large number of degradation products can be used to produce energy and components that are essential for cell survival in starvation conditions. In unstressed cells, autophagy is responsible for the replacement of long-lived proteins and organelles, because it may delete the exhausted, redundant, or unnecessary components. Thus, autophagy disorders lead to excessive accumulation of damaged cellular components, which may be involved in diabetes, neurodegenerative disorders, infectious diseases, and cancer [9]。自噬也很重要细胞器功能和胰岛素信号损失自噬是一个关键组成部分有缺陷在肥胖胰岛素的行动(10]。抑制和变更自噬可能导致肌肉疾病的特点是异常的线粒体的积累(11]。自噬活动和一些关键的自噬基因的表达被抑制在胰岛素抵抗和高胰岛素血症的存在(12]。Hyperglycemia-associated氧化应激诱导自噬,这可能导致线粒体损失在糖尿病大鼠比目鱼肌(13]。线粒体功能障碍和氧化应激介导的胰岛素分泌障碍,抑制了自噬基因敲除小鼠模型在胰腺β细胞(14]。这些结果强烈表明,自噬的调节异常(mitophagy ?)损害线粒体内稳态,从而导致胰岛素抵抗和代谢紊乱。在本文中,我们讨论(1)mitophagy之间的串扰和线粒体生物起源和(2)NR辅阻遏物的作用在调节胰岛素的行动。
2。Coregulation Mitophagy和线粒体生物起源
自噬通路可以诱导和调节细胞内活性氧(ROS)或细胞外氧化应激。因此,ROS发挥重要作用在自噬的激活和总是参与自噬生存或细胞死亡的过程是由饥饿,病原体,或死亡受体(15]。越来越多的证据表明p53可以调节自噬双重方式,根据其亚细胞定位。核p53 transactivates proapoptotic、细胞cyclearresting proautophagic基因能促进自噬,而细胞质p53可以抑制自噬和促进细胞凋亡易位到线粒体(16,17]。一般来说,活化蛋白激酶(AMPK)的同事,直接和磷酸化,Unc-51-like激酶(ULK1),这需要修改后自噬的诱导葡萄糖剥夺。当营养丰富,mTORC1复杂磷酸化ULK1,防止其协会和激活AMPK [18]。到目前为止,许多作者总结调节自噬的机制,以及它们如何可能导致细胞生存和死亡。它是多余的详细审查一般自噬的调节。
Mitophagy代表一种选择性自噬在整个线粒体是吞没自噬膜和运送到溶酶体形成自吞噬泡。mitophagy涉及不同步骤的过程中认识到有缺陷的或多余的细胞器和针对他们自噬小体退化(19]。泛素连接酶帕金,泛素和p62把线粒体和调解准备mitophagy受损线粒体的识别;这个过程被称为线粒体启动。拒绝是线粒体的受体,它可以直接连接到microtubule-associated蛋白质1轻链3 (LC3 Atg8)和γ-氨基丁酸型receptor-associated蛋白(GABARAP);Atg8和GABARAP组件包括自噬机械。拒绝也会导致线粒体启动通过控制线粒体易位的帕金20.]。的初始步骤Parkin-mediated mitophagy, PTEN-induced激酶1 (PINK1)身体associates帕金,这样他们合作识别和标签损坏线粒体mitophagy [21]。ULK1/2复杂和autophagy-related膜蛋白Atg9A招募线粒体去极化的,他们需要进一步招聘下游autophagy-related蛋白质(ATG) LC3除外。在后期,LC3招募和导致不正常的线粒体自噬小体的22]。步骤,识别受损的线粒体和线粒体自噬诱导mitophagy是选择性的关键。在哺乳动物中,AMPK损失或ULK1导致异常积累p62 mitophagy缺陷。ULK1磷酸化,AMPK需要线粒体稳态和细胞生存在饥饿(23]。在肌肉萎缩症,分子标记mitophagy(帕金,PINK1, LC3 polyubiquitin, p62)是线粒体本地化。胆碱激酶的基因缺陷肌肉导致线粒体功能障碍和随后的线粒体损失通过增强激活mitophagy [24]。p53 TP53-induced糖酵解和监管机构(TIGAR)介导的细胞凋亡抑制肌细胞mitophagy负责损伤线粒体的完整性和细胞凋亡。bcl - 2 /腺病毒的激活E1B 19 kDa-interacting蛋白3 (Bnip3)和mitophagy由于p53 / TIGAR淘汰赛(KO)与抗氧化剂N-acetyl-cysteine逆转,表明这种适应性反应需要ROS信号(25]。在一起,autophagy-dependent线粒体营业额在回应细胞压力维持线粒体质量是必要的。
线粒体生物起源是增强应对各种生理刺激,如收缩活动,接触到低温,热量限制和干细胞分化。线粒体功能障碍可能会发起一个逆行反应,使细胞适应通过增加线粒体生物起源(26),也增加线粒体功能失调的消除mitophagy [27]。有趣的是,AMPK都触发严重的破坏有缺陷的线粒体通过ULK1-dependent mitophagy的刺激,并通过PGC-1刺激线粒体生物起源α端依赖转录(28]。哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)信号保持静止和函数的造血干细胞(hsc)抑制线粒体生物起源和活性氧29日]。mTOR复杂1 (mTORC1)活动不是积分的增加线粒体内容引起慢性收缩活动,但必须维持线粒体功能和体内平衡在肌肉休息30.]。mTORC1促进核基因编码线粒体蛋白质的表达(NUGEMPs)休息通过mTORC1组件交互的肌肉细胞,mTOR猛禽,转录因子YY1, PGC-1α(31日]。另一方面,p53控制自噬调控线粒体的内容的一个重要原因。老鼠没有p53减少肌肉耐力能力和性能(32]。p53与线粒体转录因子(TFAM)和调节线粒体DNA (mtDNA)内容。过度的p53在小鼠成肌细胞增加TFAM和mtDNA水平(33]。p53零鼠标和p53可拆卸的主要人类成纤维细胞表现出mtDNA损耗和减少线粒体质量。这是伴随着减少TFAM在蛋白质水平。p53-depleted细胞表现出显著破坏细胞ROS的体内平衡(34]。简而言之,p53功能mitocheckpoint蛋白质和调节mtDNA拷贝数和线粒体生物起源35]。值得注意的是类似的监管机构包括ROS、p53, AMPK, mTOR控制自噬,mitophagy线粒体生物起源(图1)。这些监管机构可能会作为一个节点集成线粒体重塑对外部刺激的反应。
此外,细胞外signal-regulated蛋白激酶(ERK)调节mitophagy和线粒体生物起源。线粒体定位ERK2活动调节mitophagy和自噬细胞压力,mitophagy水平是与ERK活动紧密相关36]。抑制自噬和mitophagy只是部分恢复线粒体内容。相比之下,抑制激活ERK1/2授予完成cytoprotection线粒体功能和形态学参数的完整恢复(37]。这种协同效应的ERK信号是由转录因子介导的犯错α(38]。然而,ERK抑制剂U0126激活PGC-1α、NRF-1 TFAM和变弱内存赤字Abeta-injected老鼠(39]。因此,PGC-1α和犯错α预计将进一步调节胰岛素敏感性通过MAPK / ERK信号(40),为其协调线粒体生物起源和mitophagy的能力。,我们所感兴趣的是mitophagy之间的串扰和线粒体生物起源由外界刺激引起的,它定义了两个细胞和线粒体质量控制程序。
3所示。相声自噬与线粒体生物起源由运动和CR
以40多年,运动可以增加骨骼肌线粒体生物起源。越来越多的证据表明,AMPK / mTOR信号介导的过程运动性线粒体生物起源和肌肉增长。自噬的诱导骨骼肌运动后能够防止受损细胞器的积累和维持细胞内稳态。因此,自噬的激活需要肌肉内稳态在体育锻炼(41- - - - - -43]。运动诱发自噬需要肌肉葡萄糖体内平衡和保护对高脂肪饮食,诱导葡萄糖耐受不良(44]。锻炼增加AMPK磷酸化,刺激自噬通过抑制mTOR磷酸化,运动后立即(45]。耐力运动期间,AMPK引发协调激活自噬,ubiquitin-proteasome途径和线粒体重构包括mitophagy [46]。急性的抵抗运动后,蛋白质合成速率的增加比例的增加蛋白质降解(自噬?)。第三类PI3K(磷酸肌醇3-kinase) Vps34(空泡的蛋白分类突变34)控制自噬和氨基酸信号mTOR p70S6K1及其下游目标。mVps34(哺乳动物Vps34)可以作为一个内部氨基酸传感器后mTOR抵抗运动(47]。锻炼可以促进自噬和线粒体生物起源通过AMPK / mTOR信号、赋予积极对骨骼肌收缩的影响和代谢功能,如增加mtDNA内容,脂肪酸氧化,和肌肉力量。然而,运动改善diabetes-induced骨骼肌萎缩的肌肉抑制自噬,表明自噬的激活在糖尿病导致肌肉萎缩48]。阿霉素(阿霉素)政府增加自噬基因的表达在骨骼肌,运动可以防止骨骼肌DOX-induced激活自噬的49]。这些发现表明,运动并不总是激活自噬细胞更新的组件,它还可以减少在autophagy-induced病理条件下自噬。
热量限制(CR)增加肌肉线粒体生物起源的人类健康。CR增加表达基因编码的蛋白质参与线粒体PGC-1等功能α,TFAM,内皮没有合酶(以挪士),和Sirtuin蛋白1 (SIRT1)。同时,mtDNA内容增加了CR (50]。同时,CR能诱导PGC-1α端依赖增加线粒体能够有效的和平衡的生物能疗法减少氧化应激和减弱年龄相关性内生氧化损伤(51]。尽管PGC-1α是一个主要的监管机构的骨骼肌线粒体对CR,无论是PGC-1吗α也不需要在骨骼肌线粒体生物起源CR(全身代谢的好处52]。然而,汉考克,等人证明30% CR不诱导增加线粒体的心,脑,肝脏、脂肪组织,或者在实验室啮齿动物骨骼肌。除了长链酰coa脱氢酶蛋白水平,增加大约60%的脂肪组织,没有线粒体蛋白质或mrna增加老鼠受到30% CR 14周(53]。另一方面,短期禁食急剧upregulation诱发神经元自噬。增加神经元自噬增加显示在自噬体丰富和特点以及减少mTOR活动体内,通过减少水平的磷酸化S6浦肯野细胞核糖体蛋白(54]。轻度CR可以减弱与年龄相关的自噬在啮齿动物骨骼肌的下降,这可能是一个CR变弱的机制与年龄相关的细胞损伤和细胞死亡在骨骼肌体内55]。长期CR提升Sirt1表达增加老化的小鼠肾脏和减毒hypoxia-associated线粒体和肾损害提高Bnip3-dependent自噬56]。相反,另一项研究表明,长期的CR减少线粒体生物起源和mitophagy减少(57]。这些发现与CR增加线粒体蛋白质周转的理论。
总之,线粒体生物起源必须由mitophagy平衡,必须适应细胞线粒体质量和功能的能源需求和特定的生理条件。像CR,运动可以增加线粒体生物起源和自噬,但锻炼和CR的有利影响体内并不总是证明自噬的激活和线粒体生物起源,实际上,锻炼和CR能够调整的速度根据细胞自噬和线粒体生物起源的能源需求和病理过程。理解CR赋予的有益的线粒体的变化和运动的设计将帮助治疗线粒体相关疾病。
4所示。PGC-1α:超过线粒体生物起源的共激活剂
线粒体生物起源是由井然有序的PGC-1α的微调,包括转录调控,通过转译后的修改,最终活动和地区行动通过其亚细胞定位(图2)。PGC-1的转译后的修改α脱乙酰酶SIRT1和激酶AMPK参与运动性骨骼肌线粒体生物起源。SIRT1 deactetylation PGC-1提出作为一个潜在的催化剂α(转录活动58]。直接PGC-1的磷酸化α在用力推AMPK - 177和ser - 538 PGC-1是必需的α端依赖PGC-1的感应α启动子(59]。在野生型小鼠慢性运动诱导的线粒体生物起源,可能需要完整的AMPK激活和涉及SIRT1-dependent PGC-1α脱乙酰作用[60]。最近,PGC-1α已被证明存在于线粒体,PGC-1吗α是在一个复杂和TFAM mtDNA D-loop。这种交互增加了运动,类似于PGC-1绑定的增加α在Nrf1启动子。为了锻炼,PGC-1α道德成核和线粒体隔间,它可能促进nuclear-mitochondrial净线粒体DNA相互促进生源论(61年]。
启动线粒体生物起源和PGC-1锻炼α信号也诱发自噬。线粒体生物起源和自噬细胞的生存都是至关重要的;PGC-1α广泛参与细胞对压力的反应。ROS之间的连接和自噬是观察在不同病理条件;最新进展领域的氧化还原调控线粒体自噬的作用作为一个来源的活性氧和mitophagy作为活性氧的清除的手段15]。PGC-1 AMPK活化的净效应α表达式的结果增加转录激活,抵消了减少ROS生产(62年]。西尔特3PGC-1下游靶基因的功能α并协调PGC-1α对活性氧的影响生产(63年]。在神经元中,PGC-1α主调节器的活性氧清除酶包括锰超氧化物歧化酶(MnSOD)和解偶联蛋白2 (UCP2),两者都是线粒体蛋白质和可能导致神经元生存(64年]。PGC-1α需要许多ROS-detoxifying的诱导酶,包括谷胱甘肽过氧化物酶(GPX1)和MnSOD。增加PGC-1α文化水平极大地保护神经细胞从oxidative-stressor-mediated死亡65年]。这些研究表明,PGC-1α是一个广泛而强大的活性氧代谢的监管机构,提供了一个潜在的自噬途径的操作(图2)。
此外,PGC-1α可以直接调节自噬。由PGC-1纤维类型转换α激活溶酶体和autophagosomal生源论在骨骼肌,暗示PGC-1的角色α作为细胞器biogenesis-not监管机构只对线粒体也为溶酶体,自噬体(66年]。然而,增加PGC-1α水平在骨骼肌衰老预防肌肉萎缩通过减少细胞凋亡、自噬,蛋白酶体降解[67年]。高架PGC-1α或PGC-1β预防自噬的诱导和atrophy-specific泛素连接酶的结构上活跃FOXO3 [68年]。这些结果表明PGC-1的双重角色α在骨骼肌的诱导自噬(图2)。目前尚不清楚PGC-1如何α开关打开或关闭的诱导自噬维持肌肉通过转录控制。此外,减少线粒体生物起源和增加mitophagy似乎负责线粒体含量的减少缺氧后隔膜。缺氧减少PPAR的内容γ和PGC-1α,而Bnip-3后调节缺氧(69年]。运动性疲劳和肌肉损伤可能是通过调节线粒体介导的动态重构,PGC-1的差别,包括对这些α自噬和upregulation [70年]。在乳腺癌细胞,蛋白激酶Akt2消融最初导致增加线粒体体积与upregulation PGC-1α。长时间的消融Akt2最终导致了线粒体自噬细胞死亡的(即。mitophagy) (71年]。Overexpressing PGC-1α增加了大量的OXPHOS蛋白质复合物,授予条件下自噬抵抗饥饿和肿瘤增长了三倍(~72年]。这些结果表明PGC-1α扮演一个角色在调节自噬以及线粒体生物起源。最近的研究建立了帕金突变对线粒体功能和自噬的影响并提出潜在PGC-1的参与α在帕金森病(PD)发病机理(73年]。巴黎是一个锌指蛋白累积模型的帕金失活和人类大脑PD。巴黎压制PGC-1的表达α和PGC-1α目标基因,Nrf1通过绑定PGC-1胰岛素反应序列α启动子。此外,巴黎过度导致多巴胺(DA)神经元的选择性损失;这是由帕金或PGC-1逆转αcoexpression [74年]。巴黎的识别提供了一种途径,抑制通过PGC-1 mitophagy损害线粒体生物起源α在神经退化由于帕金失活(图2)。PGC-1α可能是多个信号通路的一个重要节点,使集成线粒体生物起源和自噬。
5。核辅阻遏物:对线粒体活动和胰岛素敏感性的影响
包括PPAR NCoR1辅阻遏物的关系γ在脂肪细胞和PPARδ或在细胞犯错。Ligand-dependent SUMOylation PPARγ目标PPARγNCoR1-HDAC3(组蛋白去乙酰酶抑制剂3)配合物在基因启动子。这反过来阻止招聘ubiquitylation / 19 s蛋白酶体机械产生的辅阻遏物复合物(75年和自噬诱导76年]。例如,许多toll样受体的转录激活通常需要一个初始响应基因de-repression一步,NCoR1复合物的积极从启动子目标来缓解基底镇压[77年]。SUMO-PPARγ抑制NCoR1间隙机制,允许启动子和TLR-specific镇压模式(78年]。凋亡细胞诱导PPARγ移除NCoR1 SUMOylation变薄,从而阻止transactivation NF-kappaB [79年]。此外,PPARαSUMOylation赖氨酸185会使其转录活性通过选择性招聘NCoR1 [80年]。一般来说,NCoR1复合物不清除的启动子和目标基因在一种压抑的状态。脂肪细胞的主要功能NCoR1是transrepress PPARγ和促进PPARγser - 273磷酸化通过招募细胞周期蛋白依赖性激酶5 (Cdk5 / Cdk5);这样Ncor1删除会导致脂肪形成,减少炎症,和增强系统性胰岛素敏感性(81年]。阳性亏损NCoR1老鼠导致一个增强运动耐力由于增加肌肉质量和线粒体数量和活动。选定的转录因子的激活控制肌肉功能,如MEF2 PPARδ错,支撑着这些表型的改变(6]。
的辅阻遏物receptor-interacting蛋白140 (RIP140)也被许多NRs,包括PPARs和犯错误。犯错α能够激活RIP140基因转录的两种机制,直接绑定到一个雌激素受体元素/犯错元素633−650 /−和间接通过吗Sp1在近端启动子结合位点。的upregulation RIP140犯错α在脂肪生成提供了一种抑制性反馈机制来控制许多NR目标基因的表达(82年]。RIP140负责控制分解代谢的抑制基因网络在脂肪组织和骨骼肌,包括葡萄糖摄取、糖酵解、三羧酸循环(柠檬酸),脂肪酸氧化、线粒体生物起源、OXPHOS,线粒体解偶联(图3)[83年]。老鼠没有RIP140精益与耗氧量增加,耐高脂肪的食源性肥胖和肝脂肪变性改善胰岛素敏感性。此外,白色脂肪细胞靶向破坏RIP140表达基因的棕色脂肪的特征包括cell-death-inducing DFF45-like效应(CIDEA),肉毒碱棕榈酰transferase-Ib (CPT1b)和解偶联蛋白1 (UCP1) [84年,85年]。的分析Ucp1子显示RIP140招聘一个关键增强器元素,展示直接作用在抑制基因表达86年]。RIP140需要犯错α调节己糖吸收和线粒体蛋白琥珀酸脱氢酶亚基B和细胞色素氧化酶Vb,尽管它可能通过其他关系(行为87年]。RIP140纤维特定类型的方式表达;操作水平的零、杂合的和转基因老鼠证明低水平促进,而表达抑制,增加氧化纤维的形成。基因参与脂肪酸氧化、OXPHOS和线粒体生物起源在缺席的情况下调节RIP140。表达的变化内在肌肉细胞和NR-regulated基因直接目标镇压RIP140 [88年]。比目鱼肌,损耗RIP140导致增加葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)走私和葡萄糖吸收。AMPK磷酸化/活动增加。这是与增加有关Ucp1表达和线粒体解偶联(89年]。这些发现表明RIP140参与能量体内平衡的维护作为能源生产的抑制剂,特别是指向RIP140作为一个有前途的治疗目标治疗胰岛素抵抗。RIP140是一个主要的抑制脂肪细胞氧化代谢及线粒体生物起源,以及全身葡萄糖耐量和能量消耗的负面调节器。
除了作为核辅阻遏物,细胞质RIP140与Akt衬底AS160交互,从而阻碍AS160由一种蛋白激酶磷酸化;这反过来又降低了GLUT4贩卖(90年]。细胞质RIP140降低脂联素的分泌(91年]。Endothelin-1促进胞质积累RIP140通过蛋白激酶Cε(PKCε)途径92年]。PKCepsilon刺激精氨酸甲基化的RIP140 nuclear-cytoplasmic出口在脂肪细胞的分化。甲基化RIP140新兵间1核出口。因此,核gene-repressive RIP140活性降低(93年]。脂肪细胞的脂质含量高,RIP140越来越在细胞质中积累和提高甘油三酯分解代谢,直接与perilipin交互,因此perilipin更有效地招募荷尔蒙脂肪酶(高速逻辑)脂滴和增强脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)形成复杂与CGI-58 ATGL的活化剂(94年]。在一起,细胞质RIP140已被证明在控制代谢中发挥作用通过直接调节脂肪细胞的脂解作用和葡萄糖运输(95年]。这些研究强调的新途径RIP140减少葡萄糖摄取和增加脂类分解。
作为核受体辅阻遏物,沉默的中介类维生素a和甲状腺激素受体(SMRT)也招募PPARγ通过c端交互领域,近端相互作用域的突变不会干扰通过PPAR招聘γ(96年]。PPARγ新兵SMRT NCoR1没有配体,这些辅阻遏物能够表达下调PPARγ介导的转录活动。的PPARγ吡格列酮配体导致PPAR的离解γ辅阻遏物复杂(97年]。此外,雌激素受体招募SMRT和NCoR1辅阻遏物通过接触辅阻遏物N末端和受体之间的DNA结合域(98年]。核心镇压复杂包括招聘几个蛋白质域内高度保守的镇压SMRT和NCoR199年]。HDAC3 / NCoR1 SMRT轴是至关重要的维持染色质结构和基因稳定(One hundred.]。对MEF2 SMRT刺激HDAC3的脱乙酰酶的活动。支持物理交互和脱乙酰酶活动,HDAC3压抑MEF2-dependent转录和抑制肌细胞生成101年]。SMRT包含两个域进行交互,调解相互作用关系。小鼠模型称为SMRT (mRID1)有针对性的中断的第一个受体相互作用域(掉)SMRT破坏相互作用的一个子集关系,并导致食源性superobesity与抑郁相关呼吸交换比率,减少动态活动,和胰岛素抵抗。SMRT (mRID1)小鼠insulin-insensitive和耐火TZD的降糖效果(Thiazolidinediones)和爱卡(5-aminoimidazole-4-carboxamide 1 -β-D-ribofuranoside)。褐色脂肪组织的脂质积累与减少产热的能力和线粒体生物起源有关。因此,SMRT促进OXPHOS在脂肪组织和防止食源性肥胖和胰岛素抵抗7,103年]。SMRT表达式及其占用PPAR目标基因启动子上是随着年龄的增加主要代谢组织。遗传操作将SMRT镇压RID2相关关系,尤其是PPARs,引起早衰及相关代谢疾病伴随着减少线粒体功能和抗氧化基因表达(102年]。SMRT(mRID1)的小鼠表现出广泛的代谢缺陷包括降低呼吸作用,改变胰岛素敏感性,70%的肥胖症增加(103年]。SMRT(+ /−)开发增加肥胖小鼠高脂饮食。脂肪形成的小鼠胚胎成纤维细胞来源于这些老鼠增加。然而,脂肪细胞胰岛素敏感性增强SMRT(+ /−)脂肪细胞104年]。这些研究强调SMRT的重要作用在维持代谢体内平衡和描述一个重要的角色SMRT在调节脂肪形成和脂肪细胞胰岛素的行动。
集体,NCoR和RIP140 PGC-1可能作为一种消极的同行α通过抑制转录活动的关系,控制脂肪酸氧化,OXPHOS,和骨骼肌线粒体生物起源和脂肪;因此删除其中增强胰岛素敏感性和线粒体活动。然而,SMRT需要脂肪细胞胰岛素敏感性作为NCoR不可或缺的伙伴被评分。
6。PGC-1α与核辅阻遏物
有几项研究表明核辅阻遏物PGC-1负对应α,可能通过阻断PGC-1α绑定核受体。CIDEA、线粒体蛋白colocalizes perilipin周围的脂质滴,脂类分解的监管机构。CIDEA和其他脂滴蛋白定义一个小说,高度管制途径人类白色脂肪(甘油三酯沉积的105年]。的表达和启动子活动CIDEA被RIP140紧和PGC-1引起的α通过绑定的犯错,介导α和NRF-1同源结合位点。直接与PGC-1 RIP140交互α并抑制其活动。PGC-1的直接对抗α由RIP140通过NR-dependent目标基因转录调控提供了一种机制和独立的途径106年]。瘦肉精,β2-adrenergic兴奋剂,相互地改变PGC-1αRIP140减少脂肪酸和丙酮酸氧化。在红色和白色肌肉,双氯醇胺诱导线粒体含量减少,蛋白质参与脂肪酸运输和氧化、葡萄糖运输、乳酸传输monocarboxylate运输车和丙酮酸氧化。这些代谢变化引起氨哮素与减少PGC-1有关α和增加RIP140107年]。此外,SUMOylation PGC-1α变弱的转录活动共激活剂,可能通过增强PGC-1之间的交互α与辅阻遏物RIP140。突变,废除了SUMOylation增强PGC-1的活动αPPAR的上下文中γ端依赖转录(108年]。超表达PGC-1 RIP140可以废除α介导的线粒体膜电位升高和线粒体生物起源的感应,并激活自噬和凋亡通路。RIP140和PGC-1α发挥拮抗作用在调节心脏能量状态和线粒体生物起源109年]。这些结果表明,PGC-1α由竞争与RIP140绑定关系,从而抑制或增强的转录作用关系。意外,游泳训练的标记增加大鼠骨骼肌线粒体含量减少独立的核RIP140蛋白质。高强度运动训练在人类未能降低核RIP140内容,尽管增加骨骼肌线粒体酶。急性发作的锻炼,爱卡治疗,肾上腺素注射PGC-1的mRNA水平增加α独立于减少核RIP140蛋白(110年]。因此,减少RIP140不需要锻炼,AICAR-mediated增加骨骼肌线粒体的内容。
此外,血红素结合核血红素受体Rev-erbα新兵NCoR / HDAC3复杂的转录抑制PGC-1α,一个强有力的血红素合成的诱导物。损耗的Rev-erbα去阻遏PGC-1α,导致增加血红素水平。相反,增加Rev-erbα减少细胞内血红素,影响线粒体呼吸heme-dependent的方式(111年]。在初级皮层神经元,SMRT专门对抗PGC-1α介导的抗氧化效果。PGC-1α和SMRT对立的神经易受氧化应激的监管机构。这coactivator-corepressor对抗是由细胞的活动状态,与影响神经元生存能力(112年]。PPAR FK614,一本小说γ调制器,深受NCoR并从PPAR SMRTγ罗格列酮和吡格列酮一样有效,但也可以不同诱导配体PPAR的具体交互γ与PGC-1α(113年]。这些发现表明潜在PGC-1之间的对立α和核辅阻遏物。PPARγ和犯错α广泛的基因的转录激活控制葡萄糖吸收,糖酵解,脂肪酸氧化,柠檬酸循环,OXPHOS,线粒体生物起源、解偶联;因此,治疗和药物可以抑制或增强PGC-1 NCoRs活动α活动希望防止肥胖和胰岛素抵抗(图3)。
7所示。结论的话
线粒体质量控制取决于生源论之间的平衡和自噬销毁(mitophagy)。大量的核受体控制这些过程的归纳有选择地招聘转录辅活化因子,如PGC-1α和辅阻遏物如NCoR RIP140。辅阻遏物可以阻止PGC-1α核受体结合,锻炼和CR能增加它。PPARs受体激动剂的潜在作用的辅助治疗胰岛素抵抗建议到目前为止;从而提高PPARs转录活动可能会增加线粒体生物起源和葡萄糖和脂肪酸的利用率。最近的研究表明,PPARs转录活动由核辅阻遏物压抑。进一步的研究将提供一个分子的PGC-1理解为一个重要的角色α-corepressors对抗在线粒体质量控制和进一步处理的可能性令人沮丧的核辅阻遏物运动,CR,药物在预防肥胖和2型糖尿病的希望。
信息披露
本文评论文章,尚未提交任何其他期刊。所有作者都阅读和批准。没有关系或潜在的利益冲突与行业披露。
承认
这项工作是支持由中国国家自然科学基金(批准号。30871212,30871212)。