在这个特殊的问题,我们奉献给你们一组精选的评论文章和新的研究,涉及的许多方面PPAR生物学和转化的潜在影响。这些文件提供了有说服力的例子的重要性PPARs肺及其疾病,主要关注PPAR -γ。他们说明了各种各样的功能,这确实受体和所有PPARs。
例如,PPAR -γ在上皮细胞对胎儿和新生儿肺的正常发育至关重要,这表明PPAR -γ受体激动剂可能是有用的治疗支气管肺的发育不良的早产和类似的条件。PPAR -的另一个突出的作用γ和其他PPARs是炎症反应的调节。PPARs对炎症的影响是通过很多不同的途径,包括对炎症细胞迁移的影响从血液进入组织的影响。PPARs对嗜酸性粒细胞的影响有些复杂,然而,由于高浓度的PPAR -γ激活物抑制迁移而低浓度刺激它,可能通过上调无方向性的细胞运动(化学运动性)而不是定向趋化性。PPAR -γ也是一个成纤维细胞转分化的关键调节器,促进成纤维细胞分化成脂肪细胞而抑制转换myofibroblasts。这些发现表明,PPAR -γ受体激动剂可能对纤维化的治疗效用。有趣的是,新发现提供证据表明,胞内分枝杆菌病原体包括结核分枝杆菌可以激活PPAR -γ,利用其免疫抑制行动来破坏免疫反应,同时促进细胞内环境有利于分枝杆菌生存通过刺激积累脂滴。
早期研究发现PPAR -α和PPAR -γ作为代谢监管机构,但后来发现显示所有三个PPARs远更广泛的监管角色。他们在肺抗炎作用可能特别重要,这是不断暴露于传染性病原体和有害刺激,但取决于精细结构的完整性,如alveolar-capillary界面至关重要的气体交换功能。所有三个PPARs起到抗炎作用,广泛分布于肺。PPAR -γ尤其肺上皮细胞和内皮细胞中高度表达以及在肺泡巨噬细胞,作用在这些限制炎症细胞,促进其决议。激活PPARs通过几种机制,包括transrepression促炎等转录因子NF -κb。通过这种方式,他们限制细胞因子的生产和其他介质驱动炎症。这些结果指向的潜在效用PPARs作为治疗选择的炎症性肺部疾病的目标。
一个关键挑战是发现和明确定义的角色内生PPAR激动剂和PPAR upregulation不足活动是否由内生受体激动剂会导致某些疾病的发病机制。目前没有内源性配体以PPAR -β/δ,但最近发现了两个截然不同的内生PPAR -α受体激动剂在不同的细胞类型:生理相关特定磷脂在肝细胞和白三烯B4细胞的免疫系统。利用不同的PPAR -α受体激动剂可能允许监管通过分子相关的关键功能的细胞(在hepatocytic磷脂脂质代谢;白三烯B4在免疫细胞对感染和炎症刺激)的反应。程控选择性的影响相关PPAR激动剂代表一个潜在的重要的多效性的生理调节机制通过普遍和广泛分布的受体。这将是有趣的发现其他PPARs是否遵循类似的模式。
寻找内源性配体的PPAR -γ一直是研究的重点。几个候选人已确定,尽管他们中的大多数的生理相关性仍让人怀疑。也许目前最强的候选人硝化脂肪酸(nfa),这是由非酶的反应没有(及其产品)和不饱和脂肪酸。nfa激活所有三个PPARs,但最强有力的PPAR -γ。没有生产经常调节炎症时,这将会提高当地NFA浓度,从而引发抗炎作用的PPAR激活,因此可能减轻炎性组织损伤。nfa的总浓度的血液大大超过他们的电子商务50PPAR -γ激活。然而,大多数循环nfa酯化或血浆蛋白。部分酯化nfa释放由于inflammation-induced upregulation胆固醇酯水解酶,从而提供一个进一步的生理基础,反馈驱动炎症nfa的调制。然而,自由内生nfa的浓度是否足够有效的PPAR -γ激活仍然未知。此外,像PPAR -αPPAR -γ可能使用不同的内生受体激动剂不同,功能多样化,细胞中表达。因此,他们正在努力开发合成PPAR -γ受体激动剂,有效地激活它有针对性、细胞type-selective方式。成功开发这样的配体可以减少副作用的可能性非目标组织。
合成PPAR激动剂小说和确立,是一个专注的平移和治疗的兴趣,尽管这些发现也发挥重要PPAR-independent效果。近年来的发展,虽然没有临床使用的“三重”受体激动剂激活所有三个PPARs。PPAR -γ激活thiazolidinediones和PPAR -α激活一类都是临床上用于超过十年。这些药物可能导致负面影响在长期使用过程中,如心血管事件,导致对罗格列酮使用的限制。然而,这样的负面影响可能减少短期使用,或使用低剂量通过协同与其他治疗药物。临床研究已经证明了这种协同作用在几个疾病,包括某些癌症。在这个连接,吡格列酮作为潜在的初步临床研究新辅助治疗在非小细胞肺癌目前正在进行,虽然两个阶段我研究小说PPAR -γ受体激动剂结合建立化疗药物卡铂/紫杉醇或非小细胞肺癌患者的埃罗替尼最近完成。
哮喘的临床前研究强烈支持的有利影响PPAR -γ受体激动剂。两项研究吡格列酮的哮喘治疗目前进展,其中一个是局限于病人的严重哮喘目前没有充分控制治疗。这类病人如果吡格列酮或其他PPAR -肯定会得到好处γ受体激动剂是有帮助的。没有临床试验的PPAR -γ受体激动剂在其他肺部疾病。然而,考虑可用的临床证据的好处和相对安全的这些药物,随着当前缺乏令人满意的治疗在许多情况下,这将是合理的进行这些试验在慢性阻塞性肺病等疾病。我们也可能会看到PPAR -临床试验β/δ受体激动剂,到目前为止还没有找到治疗应用。
在临床试验中,在目前的临床实践,PPAR激动剂口服药物。一个有前途的替代交货路线通过吸入肺部疾病的治疗,这是有利的,因为它在目标达到最高药物浓度,同时限制系统性副作用。吸入还可以规避问题属于口服生物利用度和初步的新陈代谢。这已经是常用的给药途径为抗糖皮质激素治疗哮喘和其他肺部疾病,因为它最大限度地减少系统性不良反应。目前还没有可吸入性制定任何PPAR激动剂,但发展这样的配方似乎可行和可能提高治疗的范围PPAR受体激动剂在肺部疾病中的应用。
我们欣赏的机会分享激动人心的研究,PPARs扮演不同角色在肺癌生物学和疾病,希望这里介绍的论文将进一步刺激重要研究和转化进步。
Raju c Reddy
virend k Rehan
杰西罗马
帕特里夏·j·森那美