文摘
的胃肠道肿瘤是最常见的人类恶性肿瘤,占全世界癌症相关死亡的大约30%。过氧物酶体proliferator-activated受体配体依赖性转录因子(PPARs)是控制不同的细胞功能如增殖、分化、细胞死亡。由于参与很多流程,他们也起着至关重要的作用在发展和胃肠道的生理。一致,PPARs放松管制已经涉及到几种病理生理条件,包括慢性炎症和癌症发展。本文总结了当前知识的作用的各种PPAR亚型在食管癌的发病机理,胃和肠道癌症。说明PPARs的信号通路的分子机制将提供洞察其可能作为预测生物标志物在初始阶段的过程。此外,这种理解提供新的分子靶点的基础在癌症治疗和化学预防。
1。介绍
过氧物酶体proliferator-activated受体配体依赖性转录因子(PPARs)属于核激素受体超家族。三个亚型,PPARα,PPARβ/δ,PPARγ到目前为止,已确定。PPARα表示在肝脏、肾、小肠、心脏、肌肉,它激活脂肪酸分解代谢和控制脂蛋白装配长链不饱和脂肪酸,二十烷类和降血脂药药物(例如,非诺贝特)1,2]。PPARβ/δ更广泛的表达,并与脂肪酸氧化、角化细胞分化、伤口愈合和巨噬细胞响应VLDL新陈代谢。这个同种型已经涉及transcriptional-repression功能和抑制PPAR的活动α或PPARγ目标基因(2- - - - - -7]。PPARγ1,γ2从单基因生成PPARG由微分发起人使用和可变剪接(8- - - - - -12]。PPARγ1是用冒号,免疫系统(例如,单核细胞和巨噬细胞)和其他组织参与炎症的调制,细胞增殖和分化。PPARγ2包含28个额外的n端氨基酸,PPAR相比γ1,表示在脂肪组织在脂肪细胞分化中起着关键作用,脂质存储和能量耗散(12]。PPARG3和PPARG4的剪接变体PPARG1信使rna和PPAR产生相同的γ1蛋白[8,9,12]。自从PPARγ还参与葡萄糖代谢改善胰岛素敏感性、选择性配体如(TZD)用作insulin-sensitizing药物在2型糖尿病2,4,5]。
所有的核受体,PPARs共享一个模块化的结构有四个不同的域(13,14]。A / B域的关键因素是在n端isotype-selective基因功能和港口ligand-independent转录激活函数(AF-1)主题。C域是DNA结合域,典型的two-zinc-finger结构与受体结合的主要槽过氧物酶体扩散国的双螺旋DNA反应元素(ppr)。他们是由直接重复(DRs)的核心序列gg CA (A / T),由一个或两个核苷酸(根据DR1、DR2 resp)。D域或铰链区允许受体二聚和DNA结合。E / F域包含配体结合域(精神的小黑裙),一个大的约束力的口袋中各种天然和合成配体,如脂肪酸、类花生酸,亚油酸衍生品,以及氧化和氮化脂肪酸,容纳。此外,这一领域展现了ligand-dependent转录激活函数(AF2)在糖基螺旋12日主题13]。D和E / F域所需的二聚9-cis视黄酸受体(RXR) PPARs形成宽容形成同源ppr绑定。多个基因参与脂质代谢和能量体内平衡,以及基因调节细胞增殖、分化、和生存功能ppr监管区域(1,2,13,15]。
PPARs调节基因的表达通过不同的机制:ligand-dependent transactivation, ligand-independent镇压,ligand-dependent transrepression(图1)[16,17]。Ligand-dependent transactivation被认为是PPARs的“经典模式”的行动:在配体结合,小黑裙的螺旋12折叠后暴露AF2主题管理转录辅活化因子的招聘。这些反过来促进一般的装配在PPRE-containing启动子转录机械(16,17]。没有配体,PPARs抑制靶基因的转录招聘辅阻遏物复合物(例如,NCoR和SMRT)。最后,最近的研究披露一个额外的“nongenomic”模式的行动定义“transrepression”涉及到基因镇压与NF ligand-dependent方式通过蛋白质-蛋白质之间的关系κB AP1 Smads、统计和NFATs [17- - - - - -19]。与转录激活和镇压,transrepression不涉及绑定ppr但获得通过招聘和稳定促炎症基因的启动子上的辅阻遏物复合物。这种机制可以解释PPARs消炎的17- - - - - -20.]。
2。胃肠道癌症
消化道的内衬是由high-proliferating细胞位于上皮细胞和分化细胞的基础进行连续更换。的快速维护所需的细胞营业额粘膜内稳态和响应不利的环境,如毒素和致癌物在消化食物,使消化道癌症的常见网站的开发。特别是,食道、胃和结肠罹患癌症的风险很高:食管(EC),胃(GC),结肠直肠癌(CRC)是很常见的恶性肿瘤,占全世界大约30%的癌症相关死亡(21]。
食道癌(EC)是全世界第六肿瘤相关性死亡的最常见原因。巴雷特食管是癌变前的状态,似乎使腺癌槽metaplasia-dysplasia-carcinoma序列。事件背后的分子机制导致转换正常鳞状上皮的化生的柱状上皮是知之甚少。然而,慢性激活NFκB和cox - 2的增加和胃泌激素表达由于胃食管反流可能负责促进慢性炎症相关的癌症22,23]。
胃癌(GC)仍然是全世界癌症死亡的第二大原因。90%以上的这些肿瘤的腺上皮腺癌起源于胃粘膜(21]。在这种情况下,炎症在肿瘤的发展中起着举足轻重的作用。特别是,幽门螺旋杆菌感染是慢性胃炎的主要病原体和胃肠化生炎症细胞的浸润,增强的趋化因子的表达,NFκ激活,cox - 2表达,upregulation Wnt信号通路导致异常的细胞增殖、血管生成过多,抑制细胞凋亡的24]。
结直肠癌(CRC)是第三个最常见的癌症在男性和女性的第二21,25]。在绝大多数情况下,CRC零星且仅发生在5 - 10%是由于遗传突变(25]。CRC发展的风险大幅增加和炎症性肠病(ibd)患者,如溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。慢性炎症过程诱导开发colitis-associated癌症(CAC)通常由突变TP53或者通过COX2过度,紧随其后APC失活在后期26]。
虽然遗传和表观遗传改变负责不同胃肠道(GI)癌症仍然是未知的,炎症的发病机制中扮演了重要的角色出现。特别是,COX2超表达这一过程有助于抑制细胞凋亡,促进血管生成和肿瘤细胞的侵袭性。认识提高,流行病学研究表明,长期和定期使用非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药,COX2抑制剂)减少消化道恶性肿瘤死亡率(24,25]。
寻找新的策略治疗胃肠道癌症,PPARs吸引了越来越多的关注,主要是因为他们的抗炎作用,伴随着prodifferentiation和proapoptotic函数(23- - - - - -26]。PPARs是不同类地表示在胃肠道和他们的角色在这些肿瘤的病理生理学开始出现(图2)[27- - - - - -29日]。
3所示。PPARα
PPARα主要表达在小型和大型肠粘膜的“感官”膳食脂肪酸的总通量交付(27,28]。在这一背景下,PPARα调节基因参与脂类代谢、炎症、细胞周期进展,血管生成(30.- - - - - -34]。鉴于这些后者过程的作用,PPARα已建议为肿瘤形成和/或发展。到目前为止,没有数据可用其参与GC和EC,而它在CRC已经调查这两个角色在体外和在活的有机体内。PPARα与降低MYC-related基因的表达,如细胞周期蛋白D1、caspase3, NF吗κB STAT1和表皮生长因子受体。PPARα激活抑制毛细管的形成在体外和血管生成在活的有机体内通过一个机制,涉及到细胞骨架的解构,减少bFGF-induced Akt活动和cox - 2的表达。PPARα也降低了新血管形成,调节VEGF的表达,fgf,花生四烯酸P450 mono-oxygenases的成员,血小板反应蛋白和血管内皮抑制素(31日- - - - - -35]。在体外PPARα通过调制凋亡bcl - 2和坏的蛋白质(35,36]。PPARα配体,此外,致癌基因表达下调和上调抗增殖基因,支持一个肿瘤抑制作用[37]。PPAR CRC细胞系α是调制的激活MAPK通路;具体来说,特定的氨基酸残基磷酸化位于PPARαn端地区物和p38 MAPK增强其ligand-dependent转录活动。这反过来又促进细胞凋亡、分化、和抗炎作用主要是通过抑制伊诺,cox - 2, TNF -α。相反,激活ERK-MAPK信号通路减少PPARα活动(38,39]。在动物模型中获得的证据表明,PPAR增长α有抗炎作用在活的有机体内但精确的和直接作用在肠道炎症没有完全阐明。数据表明,PPARα抗炎作用的化学诱导结肠炎小鼠模型;PPARα有缺陷的小鼠表现出增强的炎症;接触PPARα通过抑制促炎细胞因子配体控制结肠炎症。总的来说,PPAR的证据支持α激活导致缓解炎症性肠病的进展(40- - - - - -42]。不幸的是,PPAR的准确和正确的评估αCRC是更加复杂的函数导致差异。从小鼠模型获得的数据表明PPARα配体中发挥潜在作用抑制息肉形成Apc缺乏小鼠动物模型对应于人类家族性腺瘤息肉病(43]。PPAR的显著减少α检测到表达在人类CRC标本和UC患者的粘膜,表明PPARα作为治疗目标,防止形成腺瘤也IBD-induced癌症形成(36,41,44]。因此,在CRC PPARα似乎作为一个肿瘤抑制反血管增生,抗炎,,最终,抗肿瘤的活动。
4所示。PPARβ/
到目前为止,没有研究证明PPAR的角色β/δ在食管上皮。在胃上皮,强烈表达,但是否有作用在肿瘤发生仍知之甚少27,28]。在体外研究报告PPAR之间成反比关系β/δ和NFκB, il - 1β、COX2和Wnt -β连环蛋白/ TCF-4通路,暗示可能的保护作用在癌症发展由于其抗炎作用[45]。
PPARβ/δ还参与增殖、分化和调制的稳态调节炎症反应的细胞的小和大肠27,28,46]。然而,它的生理作用仍然是未知的,以及它是有争议的在炎症和CRC发展其功能。在小鼠模型,PPARβ/δ选择性配体激活的小型和大型肠诱发终端分化的上皮和Paneth细胞免疫和宿主防御中发挥重要作用[27,28,46- - - - - -48]。新兴证据表明,PPARβ/δ可以通过PPAR抑制炎性肠道疾病β/δ端依赖和炎症信号差别ligand-independent对这些47,48]。在某种程度上,这些影响可能是由于NF干扰κB信号,或者Paneth抑制细胞分化,进而可能导致加剧PPAR的实验诱导结肠炎β/δ空鼠(47,48]。相比之下,政府的非常具体的PPARβ/δ配体不改善炎症(49]。PPAR的角色β/δ是结肠炎症和癌症之间的相互作用和致癌作用仍有争议。事实上,在活的有机体内和在体外实验表明PPAR提供了相互矛盾的结果β/δ配体激活可以加强或减弱的过程(50]。它的表达和/或活动后损失的增加APC或激活k -表达式[51,52]。PPARβ/δ也被证明是一个目标的APC /β连环蛋白/ t细胞因子- (TCF) 4-pathway,反过来,下游调节目标,如原癌基因和细胞周期蛋白D1 (53]。
5。PPAR
PPARγ在胃肠道癌症研究同种型上下文。在食道癌中的角色发展辩论:其激活在体外减少细胞生长和凋亡,这意味着PPARγ配体可能潜在使用化疗药物治疗的患者受到发育异常的巴雷特食管(54]。相比之下,异种移植小鼠PPAR对待γ受体激动剂显示增加了肿瘤的生长。这种差异归因于在活的有机体内肿瘤的影响“交互”,PPAR的差异γ激活大小和PPARγthiazolidinediones独立的影响。最近,据报道,PPARγ表达增加人类巴雷特在分化的腺癌,支持角色PPAR在抑制这些肿瘤的发展54- - - - - -57]。
GC, PPARγ受体激动剂减少人类细胞的增殖在体外虽然影响似乎是依赖于细胞分化[58- - - - - -60]。相比之下,PPARγ沉默在GC细胞系减少细胞的生存能力,这表明PPARγ超表达可能诱导肿瘤发生[61年]。PPARγ通过血清和受体激动剂引起胃酸分泌糖皮质激素诱导激酶(SGK1) upregulation [62年]。虽然这应该有利于胃溃疡的形成,刺激PPARγ受体激动剂促进溃疡愈合,已报告表明潜在的“危险”影响胃酸分泌所覆盖的同时保护作用[62年]。PPAR的至关重要γ在胃的致癌作用在活的有机体内最近提供:PPARγheterozygous-deficient老鼠显示增加敏感性比PPAR carcinogen-induced GC和较短的存活率γ野生型老鼠轴承,这意味着肿瘤抑制功能。在这个动物模型,PPAR thiazolidinediones充当chemopreventive代理γ端依赖的方式(63年]。
几项研究已经解决的作用PPARGCRC发展。PPARG信使rna检测在正常人类盲肠和结肠的粘膜,以及在腺癌和CRC-derived细胞系。尽管PPARγ长时间函数在结肠致癌作用一直存在争议,最近的证据支持一个作为肿瘤抑制[64年- - - - - -68年]。PPARγ受体激动剂诱导细胞周期阻滞、分化和凋亡。特别是,p16, p21和p27,以及肿瘤抑制基因PTEN是调节β连环蛋白、cox - 2、VEGF、bcl - 2和NFκ目标基因表达下调。最后,PPARγ减少了上皮间充质转变(EMT),一个著名的过程,允许癌细胞获得入侵能力,转移形成的先决条件。一致的证据在体外小鼠模型表明,PPARγ配体减少肿瘤的增长源于人类CRC细胞皮下注射和异常的地穴疫源地的数量(ACF)化学诱导的炎症性肠病模型(60,69年]。
功能丧失的突变PPARG在8%的人类已报告crc,这意味着一个保护作用[70年]。虽然这些突变分为“非常罕见事件”(70年,71年,越来越多的证据表明,PPARγ活动期间减毒过渡从腺瘤、腺癌,可能解释为什么PPARγ受体激动剂是有效阻止肿瘤发生的早期阶段(即。,ACF formation is inhibited while little or no effect is detected in advanced tumor stages) [71年- - - - - -74年]。PPARγ减少活动,至少在某种程度上,包括其增殖磷酸化的激酶ERK1/2,两个转译后的修改消极及其ligand-independent类泛素化调节PPARγ活动(72年,73年]。除了丧失突变和灭活转译后的修改,低PPARG表达式被发现在35%的零星的crc由于表观遗传事件如DNA甲基化和组蛋白修饰高压(75年- - - - - -77年]。有趣的是,相关的表观遗传镇压似乎更为激进,EMT激活,和病人的预后差,进一步支持PPAR的概念γ是CRC(一个独立的预后因素75年,78年]。减少PPARγ水平一直受到ibd的患者中发现,如加州大学和CD,这表明受损PPARG表达式之前并不是继发于炎症过程和可能导致炎症性肠病的发病机制79年- - - - - -81年]。认识提高,PPARG基因变异最近与IBD发病的不同风险(81年,82年]。低PPARγ水平也被发现在IBD患者外周单核细胞在缺乏具体PPARG突变。表观遗传事件或异常信号通路由天然配体或结肠微生物微环境可能占受损PPARG加州大学和CD患者表达(82年]。
6。PPARs和ncRNA
PPARs放松管制在胃肠道肿瘤发生归因于基因突变,改变水平的表达,最近,表观遗传修饰。这些事件,然而,只有被认定为“关键”PPARG表情虽然没有参与PPAR提供了证据α和PPARβ/δ规定(69年,76年,77年]。新兴的一种新型的基因调控机制,包括非编码rna (ncRNAs)。他们是公认的重要的生理和病理过程监管机构扮演关键角色的DNA结构,生产RNA,蛋白质翻译、和蛋白质功能(83年]。术语ncRNA包括微- RNAs (microrna)和长非编码rna (lncRNA)。小分子核糖核酸是小非编码rna抑制蛋白质翻译或诱导降解目标mrna在绑定同源识别网站通常位于[3′端非翻译区84年]。超过三分之一的蛋白编码基因可能是受microrna从而影响重要生物功能其中肿瘤发生[84年,85年]。少数microrna已确定促进或抑制肿瘤发生、进展、转移,影响癌基因、肿瘤抑制基因或作为致癌基因或肿瘤抑制自己86年,87年]。虽然ncRNAs的作用在调节PPARs表达式或活动已经超出了本文的范围,我们想要提到microrna直接参与PPARs监管。miR-21和miR-10b下调PPARα在肝脏,mir - 506目标这种受体在人类CRC细胞系(88年- - - - - -91年]。PPARγ负受miR-27 preadipocytes和mir - 130家庭成员,阻碍脂肪细胞分化[92年- - - - - -97年]。此外,miR-27减少PPARγ表达LPS-stimulated巨噬细胞,抑制其抗炎活性(92年]。最近,miR-27 PPAR的差别都会涉及到对这些γ在心肌细胞和神经母细胞瘤和乳腺癌95年,97年]。PPAR mir - 122的目标β/δ在肝脏98年]。最后,PPAR活动也可能通过miR-dependent瞄准PPARs-coregulators[压抑99年]。一起这些观察结果表明,microrna可能发挥协调和redundancy-limiting行动基因表达网络的控制PPARs [99年]。
除了microrna也长非编码rna (lcnRNAs)调节核受体,因此,可能PPARs表达式和活动。LncRNAs,一般而言,定义为非蛋白编码记录超过200核苷酸可能直接影响基因表达与转录激活物通过互动/诱导或抑制基因转录抑制因子(83年]。一些研究显示的关键角色lncRNAs也epigenetic-dependent基因调控定向chromatin-modifying因素/复合物在核基因组中特定位置和(83年,One hundred.,101年]。的直接参与lncRNA PPARs表达没有描述到目前为止;ncRNA SRA(类固醇受体激活RNA)最近与PPAR报道γ和调节PPAR-target基因的转录102年]。最近的工作提供了一个新的核受体机制活动的证据规定:在ncRNA Gas5充当诱饵RNA抑制糖皮质激素受体的活动在其靶基因(103年]。
尽管PPARs之间的关系和ncRNAs癌症只是一开始出现,可想而知,microrna可能调节PPARs的表达影响各级胃肠道癌症的发展。
7所示。结论和未来的发展方向
饮食、环境和遗传因素的病因,发病机理和胃肠道癌症的风险。PPARs和环境因素之间的联系发展的胃肠道肿瘤强,互惠,但仍在分子水平上了解甚少。炎症的发展中扮演着关键角色癌变前的病变的食道、胃、直肠和结肠,到目前为止,只有间接被证明通过表达式/相关性研究。PPARs癌症发展的影响不同的方面如信号通路、代谢相互作用,细胞周期和炎症。
在这里,我们综述了最近文献的证据支持的假设事件潜在的慢性炎症条件及其演化对胃肠道肿瘤可能至少部分是由专业策划,由PPARs抗肿瘤效应。他们的表达与肿瘤细胞的活动是由遗传和表观遗传改变调制;microrna正在成为一个新的致病的球员。有趣的是,饮食和生活方式以及环境因素可能影响PPARs作用和影响癌症倾向通过表观遗传机制。因此,了解个体的遗传背景和环境因素导致PPARs放松管制,因此建立一个炎症状态或肿瘤条件是必须的。这里的研究报告建议,此外,小说在癌症治疗策略的理由,PPARs配体可能会直接干扰肿瘤细胞的生长,促进抗癌活性。更深更直接的数据和证据仍等待评价的好处,这些受体激动剂可能提供的预防和治疗胃肠道炎症和肿瘤。临床试验表明,PPARs配体可能不会如此有效在先进的肿瘤,但他们作为一个代理可以有效结合经典化疗和额外的抗癌药物如表观遗传药物,最近引入治疗医疗设备。这些研究的另一个有前途的转化结果是可能识别PPAR改变癌变前的病变,可作为预后的生物标志物。总之,说明这些途径可以为生物标志物或新的治疗靶点提供广泛的影响对癌症预防、风险预测和预后。
作者的贡献
a . Fucci和t·科朗格洛了同样的工作。