的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)是核受体超家族的成员,作为转录因子和扮演重要角色在各种生物过程的规定,如脂肪细胞的增殖和分化、葡萄糖体内平衡,细胞内贩卖脂质及其代谢炎症反应、血管功能,和胚胎和胎儿发育。三个PPAR亚型已确定:PPARα,PPARβ/δ,PPARγ(亚型PPARγ1和PPARγ2),每个重叠但独特的配体特异性,模式的组织分布和生物功能。PPAR行动的机制已经被充分研究过(1]。核受体被激活的配体,与另一个核受体二聚化,视黄素X受体(RXR),并接受特定的构象变化,释放辅阻遏物和允许招募辅活化因子。受体复杂绑定到特定的DNA序列,称为过氧物酶体扩散国的反应元素(ppr),在目标基因的启动子区域transactivation transrepression。激活基因与脂肪酸运输和代谢,脂肪形成,过氧物酶体生物起源、胆固醇和胆汁酸合成,蛋白酶激活,和葡萄糖代谢;压抑的基因通常包括那些参与适应的炎症反应。
大量的内源性配体已确定为每个PPAR亚型包括长链多不饱和脂肪酸,如亚油酸和花生四烯酸,饱和脂肪酸,和二十烷类。因为涉及PPARs在控制能量体内平衡,合成化学设计与这些核受体的治疗干预的代谢疾病如肥胖、2型糖尿病和动脉粥样硬化。事实上,在过去的几十年里,特定的药物如一类(包括安妥明、非诺贝特,环丙贝特、苯扎贝特和二甲苯氧庚酸)和glitazones(如ciglitazone troglitazone,罗格列酮和吡格列酮)PPAR开发了这一目标α和PPARγ分别对高脂血症和糖尿病的有效治疗。自1990年PPAR家庭成员是克隆和特征,大量的工业和消费化学品、农药和环境污染物已被证明激活PPARs。这些包括di - (2-ethylhexyl)邻苯二甲酸二(DEPH) [2),邻苯二甲酸二异丁酯(3),三氯乙烯,di -三氯乙酰酸(4),双酚A (5],butylparaben [3),全氟烃基酸(PFAAs) [6),有机锡(7]。系统筛选的化学物质在商业和环境PPAR分子签名和功能活动可能进一步扩大现有的列表(8- - - - - -10]。然而,潜在的人类和生态健康风险从这些化学诱导PPAR激活目前仍相对不知名的和伟大的辩论。
这个特殊的问题是组织强调最近的进步确定目标PPARs药物和化学物质的作用机制,在描述这些药物的下游生化和生理后果的行为和化学侮辱,并在解决相关的作用机理和毒性对人类健康的风险。这个问题将专注于癌症和癌效果(包括生殖、发育、免疫和代谢端点),和独特的行为由不同的PPAR亚型。
有八个文件在这个特殊问题,包括五个原始研究的文章和三个评论。在第一个研究的文章“过氧物酶体proliferator-activated受体α、β和γmRNA和蛋白表达人类胎儿组织,”b·d·艾伯特等人描述的mRNA和蛋白表达的三个PPAR亚型在人类胎儿组织。除了之前的一项研究描述PPAR蛋白的表达在人类胎儿消化道,这是第一个全面的报告比较这些核受体亚型的表达在人类胎儿肝、心、肺、肾、胃、肠,肾上腺,脾脏和胸腺器官形成过程中,对比的表达水平与成人胎儿组织。本研究报告,PPARα,β和γ表示在所有九个人类胎儿组织评估。一般来说,PPAR的mRNA表达亚型不同组织;值得注意的是,胎儿的水平相当于甚至高于成人,模式类似于观察啮齿动物。这些发现表明PPARs可能服务关键角色在调节发育事件,和不适当的或不合时宜的激活这些核受体(通过经胎盘的交付的药物或接触异型生物质化学品)可能承受弯曲的健康后果。随后本文网络的出现,这些调查人员发现了PPAR工件的检测γ蛋白质,进行一个额外的研究,以纠正意想不到的错误。更换的发现已经发表在“勘误表“过氧物酶体扩散国激活受体α、β和γmRNA和蛋白表达在人类胎儿组织,”“和新蛋白质的结果有很好的一致性获得PPAR的模式表达式γ信使rna在这些组织。
在一篇评论文章中题为“PPAR的作用α在肝脏和肌肉激活,”l . Burri等人总结PPAR的参与α在两个组织新陈代谢活跃,肝脏和骨骼肌,提供一个比较PPAR的益处和风险的概述α激活在人类和啮齿动物。PPAR的有利影响α激活抵消代谢紊乱的动物和人类的研究都支持。事实上,两个物种共享多个基因的表达变化属于脂类代谢相关功能类。然而,人类和小鼠目标之间存在实质性差异基因表达对PPAR的回应α激活在肝脏,尤其是那些与过氧物酶体增殖,诱导肥大、增生,细胞凋亡和肿瘤。PPAR的反应α老鼠的激活似乎更明显比人类。人类与小鼠相比,显示在应对PPAR没有对葡萄糖代谢的影响α激活;相反,载脂蛋白VLDL的生产导致减少和增加高密度脂蛋白胆固醇是人类对待PPAR只看到α激活。PPARs表达在人类和大鼠骨骼肌;这些核受体的激活增加脂质氧化和减少甘油三酯积累和改变葡萄糖代谢。这些调查人员注意性别差异在应对PPAR人类和啮齿动物α激活和谨慎,应考虑性别差异涉及PPARs的疗法。
PPAR性别差异相关的主题α影响继续在第二个m . Yoon”提出的评论文章PPARα肥胖:性别差异和雌激素参与“谁描述两性异形被PPAR治疗肥胖α配体和总结了雌激素的参与。两个PPARα和雌激素受体(ERs)参与调节肥胖。有趣的是,PPAR / RXR形成已被证明与雌激素响应元素,PPARs和人分享某些辅因子,表明信号相声这两个核受体可能参与之间的控制肥胖。然而,与性有关的差异在PPAR已报告α在动物实验的影响。非诺贝特减少体重增加和肥胖在雄性小鼠高脂饮食,减少循环胆固醇和甘油三酯,而女性表现出耐药性。事实上,雌激素会抑制PPARα行动肥胖。而非诺贝特和雌二醇(E2)本身都是有效地衰减体重增加和增加脂肪量的高脂肪饮食的老鼠,结合非诺贝特和E2治疗没有产生任何额外的效果;结合治疗实际上导致循环胆固醇和甘油三酯水平升高与每个单独治疗相比。从动物研究结果与临床观察大体上一致。细节PPAR之间的相互作用α人队目前不可用,但这两个核受体转录辅活化因子之间的竞争和辅阻遏物可能带来消极的行动之间的串音。
研究本文由m·坎宁安et al。”PPAR的影响α受体激动剂和药物广泛应用antihyperlipidemic二甲苯氧庚酸肝毒性和脂质代谢”之前的讨论antihyperlipidemic药物的使用,专注于脂质代谢和肝毒性的另一个fibrate,二甲苯氧庚酸,和比较老鼠之间的反应,老鼠和仓鼠。二甲苯氧庚酸中代理是一种有价值的治疗冠心病的控制,在一定程度上由于其降血脂药的影响在减少甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的水平,提高高密度脂蛋白。类似于其他过氧物酶体扩散,二甲苯氧庚酸诱导肝肥大和啮齿动物的肿瘤。本文总结了几项研究结果由美国国家毒理学计划评估的影响慢性暴露在大鼠和小鼠二甲苯氧庚酸;评估包括仓鼠因为这个物种,像人类一样,是相对耐过氧物酶体扩散者的肝毒性和致癌性。一般来说,肝二甲苯氧庚酸被认为在所有三个物种的影响,尽管老鼠似乎大多数响应和仓鼠被响应。相应地,一个类似的等级次序的物种差异指出氧化应激相关的作用机制由二甲苯氧庚酸,这可能与微分易感性hepatocarcinogenicity这种药物。本文提供的信息应该支持区分PPAR的有利影响α药物治疗血脂异常和肿瘤诱导的潜在风险。
两个研究的文章c . j .狼et al。”老鼠发育perfluorononanoic酸的影响依赖于过氧物酶体proliferator-activated receptor-alpha”,m . b . Rosen et al .,”基因表达分析在野生型和PPARα零的小鼠暴露于perfluorooctane磺酸盐揭示PPARα独立的影响解决人类健康的潜在危害,“全氟烃基酸,一类持久性环境污染物已收到来自世界各地监管机构的严格审查。PFAAs被发现在所有环境媒体无所不在地,分布在全球范围内,出现在人类和野生动物,与几个相关负面影响在实验室动物模型。这些化学物质不同碳链长度和功能基团(主要是羧化物和磺酸盐),但是都激活鼠标和人类PPARα(6]。PPARα由PFAAs激活之前的研究已经证实,有关肝毒性,在啮齿动物发育毒性和免疫毒性。结果从先前的研究转基因PPARα零老鼠表明发育毒性perfluorooctanoate (PFOA),但不是perfluororooctane磺酸盐(卵圆孔未闭),依赖于PPARα(11,12]。使用一个类似的实验设计,c·j·沃尔夫等人在“老鼠发育perfluorononanoic酸的影响依赖于过氧物酶体proliferator-activated receptor-alpha”报告,perfluorononanoic酸(PFNA)的不良发展影响更明显比PFOA,还依赖于PPARα机制。因此,新生儿死亡率(高剂量),生长障碍和发育迟缓(在低剂量)观察PPAR在野生型老鼠而不是α零后小鼠妊娠PFNA。这些结果因此确认不同的作用方式之间的发育影响全氟烃基羧化物和全氟磺酸盐的化学效价PFAAs随碳链长度。相比之下,小鼠的表型反应肝脏接触PFOA或卵圆孔未闭非常相似。两个含激活PPARα和它的目标基因,诱导过氧物酶体增殖、肥大和肝脏肿瘤。然而,m . b . Rosen和同事在“基因表达分析在野生型和PPARα零的小鼠暴露于perfluorooctane磺酸盐揭示PPARα独立的影响“报告与脂类代谢相关基因变化,炎症和异型生物质PPAR独立的代谢α激活;相反,这些基因表达可能与PPAR有关γ,PPARβ,或另一个核受体,本构雄烷受体(汽车),因此显示多个PFAA肝的行为模式影响的可能性。此外,改变某些基因的表达,卵圆孔未闭接触识别,包括那些与核糖体生物起源有关,氧化磷酸化和胆固醇生物合成。这些发现应该提供的宝贵支持人类健康风险的评估暴露于这些环境污染物。
继续探索PPAR的目标基因激活α以及随之而来的功能反应、h .任等人在“基因表达调控蛋白质组维护由过氧物酶体活化剂proliferator-activated受体α“关注蛋白质组维护的规定(PM)的核受体。增加氧化应激引起的化学或物理的侮辱会导致蛋白质错误折叠或其他损坏,和恢复细胞内稳态需要稳定的蛋白质的分子监护人(如热休克蛋白,Hsp)或清除受损蛋白质的蛋白水解作用。充分的证据表明,PPARα保护多个组织免受氧化应激诱导化学物质通过改变基因表达,蛋白质组维护,包括那些在Hsp的家人和蛋白酶体的基因参与蛋白质水解。这些研究者比较和对比点基因的表达与传统目标基因(如脂质代谢酶)在啮齿动物肝脏后暴露在七个不同的过氧物酶体扩散(王寅14643一类,丙戊酸,DEHP,和PFAAs)。基因和蛋白质参与蛋白质组维护被这些改变过氧物酶体扩散,尽管其中许多基因的表达似乎推迟或瞬态,并与其他典型的PPAR截然不同α端依赖基因。因此,这些结果支持PPAR的更大的作用α在调节基因和蛋白质作为蛋白质组的守护者,除了控制脂类代谢和能量平衡。
答:流氓等人在“基因表达变化引起的PPARγ受体激动剂在动物和人类肝脏”,总结PPAR引起的肝基因表达的变化γ受体激动剂在动物模型和人类。PPARγ脂肪组织中高度表达,在一个小得多的程度上在肝脏。PPARγ药物如glitazones用于治疗2型糖尿病。他们增强胰岛素敏感性可能引导循环脂肪酸在脂肪组织。然而,至少有一个这些药物的副作用包括特殊的肝毒性,尽管PPAR弯曲的行为的决定性因素γ受体激动剂仍有待阐明。作者比较PPAR的基因表达谱γ激活来自在活的有机体内从研究啮齿动物肝脏在体外研究大鼠和人类肝细胞。PPARγ水平是增强在肥胖和糖尿病小鼠肝、和steatogenic反应在这些啮齿动物模型类艾可拓和文迪比在精益控制更加明显。基因对PPAR的反应γ受体激动剂在镜子肝脏组织这个核受体的分布情况;因此,只有一小部分基因在肝脏与脂肪组织的影响。有限可与人类肝细胞的研究,从个人捐赠者和结果变量,或许符合肝毒性观察到的特殊性质。未来的研究确定具体的PPARγ基因在肝脏将阐明肝毒性与PPAR的病因γ受体激动剂,尤其是在长期治疗治疗。
总之,这个特殊的问题提供了一个的当前理解PPAR参与治疗干预,以及麻烦的副作用,和潜在的健康风险暴露在异型生物质化学物质在环境中。这些评论和研究论文大大有助于我们理解这些有趣的核受体信号分子。
确认
客人这个特殊的编辑问题感谢Mostafa德尔博士的前主编PPAR研究,对于他的邀请来组织这个特殊的问题,和蒙纳女士艾哈迈迪Hindawi编辑部的出版公司,足智多谋和病人援助的感谢。最重要的是,我们的热情贡献作者的信息和发人深省的发现是无价的这个身体的组装工作。本文档中的信息是由美国环境保护署和美国国立卫生研究院。EPA已经受到审查的国家卫生和环境影响研究实验室和批准发布。批准并不意味着内容反映机构的意见也没有提及贸易名称或商业产品构成认可或推荐使用。
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