文摘
的过氧物酶体proliferator-activatedα受体(PPAR配体依赖性转录因子)是参与各种流程的规定,从炎症和免疫营养代谢和能量体内平衡。PPAR作为分子目标降血脂药一类药物与高亲和力受体结合。此外,PPAR结合并激活大量的脂肪酸和脂肪acid-derived化合物。PPAR控制生物过程通过改变大量的目标基因的表达。因此,PPAR的特定角色直接关系到其目标基因的生物功能。在这里,我们报告的概述PPAR的参与在脂质代谢和其他途径通过详细分析不同的已知或假定的PPAR目标基因。重点是PPAR基因调控在肝脏虽然很多结果可能适用于其他器官和组织。
1。介绍
营养代谢和能量体内平衡是由众多监管严格控制系统涉及特定的转录因子。的过氧物酶体proliferator-activated受体配体依赖性转录因子(PPARs)属于核激素受体的总科和体液环境中扮演着重要的角色1- - - - - -3]。三个不同的PPAR已知亚型: 和所有PPARs共享相同的分子作用方式通过与核受体RXR形成的形成,紧随其后的是绑定到特定DNA-response元素在目标基因称为过氧物酶体扩散者反应元素(ppr)。ppr的特点是一个共同的核心序列组成的直接重复一致序列AGGTCA空隙由单个核苷酸(1,4]。的表达和无所不在地发现,而主要表达于脂肪组织、巨噬细胞和结肠癌(5,6]。激活的转录PPARs依赖于许多不同的步骤包括配体PPAR绑定,绑定PPAR的目标基因,辅阻遏物和招聘的辅活化因子,染色质结构的重塑,最终促进基因转录的7]。本文将专注
在1990年代初首次被发现,此后被确认为肝脏脂质代谢的主监管机构8]。此外,可以控制葡萄糖代谢,脂蛋白代谢,肝脏炎症,氨基酸代谢、肝细胞增殖(特别是在啮齿动物)。合成的受体激动剂降低血浆甘油三酯和提高血浆高密度脂蛋白(HDL)水平,因此临床上用于治疗血脂异常(2,9- - - - - -11]。
近年来,微阵列技术的出现使得全基因组表达谱的研究。因此,大量的新信息变得可用的特定转录因子的作用在调节基因的表达。结合使用更成熟的方法收集的数据,微阵列已经允许全面的生成的影响在基因表达,从而提供关键洞察的功能作用。本文旨在提供一个详细的和更新的概述目标基因在不同的生物过程和强调可能的老鼠和人类之间的差异。
尽管存在功能性PPRE通常是用作直接指定的标准目标基因,我们不适用这个标准非常严格在我们分析的大部分的体内功能确定ppr仍不确定。最近的研究表明,ppr的标准方法来筛选1 - 2 kb地区上游的转录起始点(TSS)与积累的证据表明,PPARs经常从TSS[绑定很遥远12- - - - - -14]。在这些情况下,与基底接触转录机器预计将通过建立DNA循环。因此,缺乏PPRE 1 - 2 kb地区上游的TSS不能用作标准取消目标基因。其他方面需要考虑包括基因功能的通信建立了更好的PPAR目标和基因诱导后的时间激活。
2。PPAR在老鼠和人类组织表达谱
高表达水平的表达存在于肝脏和专门的薄壁组织的细胞群。的表达在nonparenchymal肝细胞如枯氏细胞低得多(15,16]。其他组织与高mRNA水平心脏、肾、肠和棕色脂肪组织,所有这些特点是脂肪酸分解代谢率升高(17]。表达式中也发现了免疫细胞如外周血单核细胞的人口,特别是在t细胞和巨噬细胞(18- - - - - -22]。证据表明,老鼠和人类相似组织表达谱(6,17)(图1)。在过去,的重要性在人类肝脏质疑是基于数据显示低约10倍人类肝脏与小鼠肝脏(mRNA水平23]。最近的一项研究使用更先进的方法揭示相似表达在老鼠和人类肝脏在老鼠和人类肝细胞,因此强烈反对这一概念(24]。考虑到已经被广泛地研究在肝脏,大多数的信息吗这里给出目标基因与肝基因调控。
3所示。PPARα结构在老鼠和人类
类似于其他核受体超家族成员,结构域组成的氨基端激活函数1 (AF-1)领域,中央dna结合域(DBD), c端配体结合域(精神的小黑裙)25,26]。n端结构域可以被磷酸化导致转录活动的变化,甚至配体结合的受体27]。DBD负责与DNA和允许物理交互绑定到特定的ppr与RXR异质二聚体(28]。配体结合口袋的小黑裙港口与RXR二聚作用的关键,包含激活函数二参与物理与coregulatory蛋白质相互作用[7,29日,30.]。人类和小鼠的比较显示,85%的身份在核苷酸水平和91%的身份在氨基酸水平。数据表明,有一些功能编码序列的人类遗传异质性转化为功能受体活性的差异。一个确定变异的人类内变异基因会产生一种蛋白质dna结合域。这L162V基因变体的展品更ligand-induced活动比野生型受体(31日,32]。虽然有一些证据之间的必然联系L162V多态性和代谢参数如血浆脂质水平,这些相关性并不总是发现(32- - - - - -37]。有趣的是,L162V多态性的影响被建议通过gene-drug调制和gene-nutrient交互(38- - - - - -40]。发现V227A多态性的日本人口和与改变有关血清血脂水平和非酒精性脂肪肝病(41- - - - - -44]。除了多态变量,截断拼接的变种人被描述的负面干扰野生型活动(45]。
4所示。PPARα配体
作为受体结构不同的化合物。最重要的一类合成配体是一类,包括二甲苯氧庚酸、苯扎贝特,安妥明,非诺贝特,Wy14643 [2,9- - - - - -11,46]。这类药物主要用于治疗血脂异常与2型糖尿病有关。此外,被激活的增塑剂、杀虫剂和其他啮齿动物肝脏致癌物质。自然的配体包括各种脂肪酸以及大量脂肪酸衍生品和化合物显示脂肪酸结构相似之处,包括acyl-CoAs、氧化脂肪酸,二十烷类,内源性大麻素,植烷酸(47- - - - - -53]。内源性配体激活主要发生在肝脏最初建议禁食期间大量的游离脂肪酸释放入血,进入肝脏(54,55]。然而,令人信服的证据表明,肝不激活血浆游离脂肪酸,而它可以激活膳食脂肪酸和脂肪酸生成通过脂肪从头合成(56- - - - - -60]。最近,这是表明,饮食不饱和脂肪酸对肝基因表达的影响几乎完全由和模拟合成的影响受体激动剂(61年]。
5。PPAR和肝脏脂质代谢
调节肝脏脂质代谢主要是协调的,积极的代谢脂肪酸作为燃料,不断产生非常低密度脂蛋白(vldl)粒子提供恒定的脂肪酸供应外围组织。干扰在这些途径是肝脂肪变性的基础和改变血浆脂蛋白的水平。肝脏脂质代谢的许多方面的控制下包括通过细胞膜脂肪酸吸收,脂肪酸活化,细胞内脂肪酸贩卖,脂肪酸氧化和酮生成,甘油三酯储存和脂解作用(图2)。有人建议,部分的影响在肝生酮作用可能由感应的成纤维细胞生长因子21(目标90年- - - - - -92年]。详细讨论的各种脂类代谢途径中的特定基因的目标提供如下(表吗1)。
5.1。过氧化物酶病脂肪酸氧化
第一次联系和脂肪酸分解代谢建立了酰基辅酶氧化酶基因的识别,编码过氧化物酶病的病原反应酶长链脂肪酸氧化、直接目标基因(98年,172年]。过氧化物酶体已知参与脂类代谢的许多方面,包括胆汁酸的合成和缩醛磷脂、胆固醇和类异戊二烯的合成alpha-oxidation,乙醛酸和新陈代谢,和very-long-straight-chain或支链acyl-CoAs的机会。机会直链acyl-CoAs始于催化反应的酰coa氧化酶1后面(Acox1)两种酶带enoyl-CoA-hydratase和3-hydroxyacyl-CoA脱氢酶活性(Ehhadh L-bifunctional酶;D-bifunctional酶,最后Hsd17b4)和过氧化物酶病3-ketoacyl-CoA硫解酶(Acaa1a Acaa1b)。上面提到的所有基因目标(24,55,62年,68年,70年,76年,98年,99年,101年- - - - - -104年]。此外,基因的酶参与脂肪酸吸收(Abcd2和Abcd3),脂肪酸转换成酰coa (Crot),和无数thioesterases (acot) acyl-CoAs转换回脂肪酸已报告规定(24,62年,74年,96年,97年]。激活使用合成受体激动剂会导致大规模的过氧化物酶体增殖通过诱导啮齿动物大量的基因编码过氧化物酶病脂肪酸氧化的酶,以及相关的酶基因生物起源(Pex基因)。慢性暴露于这些所谓的过氧物酶体扩散者也可以诱发肝癌在啮齿动物173年]。相比之下,激活的人类似乎并没有引起肝细胞癌,暗示一种特定的反应激活。最初,人们认为微分反应是由于缺乏Acox1和其它过氧化物酶病基因的激活在人类71年,174年,175年]。然而,最近的数据表明能够诱发大量的酶基因在人类原发性肝细胞脂肪酸氧化,包括Acox1 [24]。同时,介导的诱导Pex11a基因参与过氧物酶体增殖中观察到两个物种(24]。
5.2。线粒体脂肪酸氧化
的至关重要的作用在线粒体脂肪酸氧化了禁食的表型老鼠,展览hypoketonemia、肝脂肪变性和血浆游离脂肪酸水平升高(54,55,176年]。现在明显的是,几乎每一个酶步骤中的脂肪酸氧化途径的控制下具体地说,诱发基因控制脂肪酸进入线粒体(Cpt1、Cpt2 Slc25a20, Slc22a5),以及内的主要酶氧化途径,包括各种酰coa脱氢酶(专科,步骤1),线粒体三功能性的酶(Hadh,步骤2 - 4),和基因参与β12月,不饱和脂肪酸的氧化(Dci) (24,54,55,62年,63年,65年,68年,70年,74年,76年- - - - - -86年]。
此外,通过线粒体合成酮体β-合酶(Hmgcs2)和β-裂解酶(Hmgcl)是由(24,62年,93年- - - - - -95年),电子转移黄素蛋白编码基因的表达和相应的脱氢酶(Etfa, Etfb Etfdh) [24,62年]。后者蛋白质调解的转移电子从酰coa脱氢酶的膜结合电子转移黄素蛋白泛醌氧化还原酶,允许进一步进入氧化磷酸化途径(177年,178年]。最后,诱发解偶联蛋白Ucp2和Ucp3已经提出的函数作为一个向外输送nonesterified脂肪酸阴离子的线粒体基质(24,62年,87年- - - - - -89年]。
5.3。微粒体脂肪酸羟基化
Cyp4A酶是细胞色素P450一氧化物酶家族的成员和促进微粒体羟基化的脂肪酸(106年,179年]。研究使用老鼠显示肝Cyp4a基因的表达是几乎完全依赖(Cyp4a12 Cyp4a10 Cyp4a14在老鼠身上,Cyp4a1, Cyp4a3在老鼠,Cyp4a11人类)(55,62年,74年,84年,106年- - - - - -111年]。此外,表情极其敏感配体激活,这表明Cyp4a基因可以作为标记基因。尽管先前的研究在人类原发性肝细胞不能监管Cyp4a的人类我们的微阵列数据揭示了重要的感应的Cyp4a11 Wy14643在人类肝细胞(主要24,68年,180年,181年]。羟基化的饱和和不饱和脂肪酸会导致高亲和性的生成配体,包括hydroxyeicosatetraenoic酸(het),从而创建一个积极的反馈循环(182年]。另外,诱导氧化的已经建议,促进退化受体激动剂白三烯B4作为反馈机制的一部分,旨在控制炎症反应的持续时间(53]。
5.4。肝脂肪生成
而主要是因其能诱发脂肪酸氧化,越来越多的证据指向的作用脂肪生成的监管。启动子的功能PPRE被包括有限数量的脂肪生成的基因desaturase (Fads2)、苹果酸脱氢酶(Mod1) phosphatidate磷酸酶(Lpin2)desaturase (Scd1) [56,115年- - - - - -117年]。基因表达分析显示,慢性和PPAR体内治疗的老鼠α受体激动剂引起的upregulation大量脂质生物合成的基因(62年]。然而,监管在原发性肝细胞不太明显,建议一个间接的机制。符合这个概念,归纳慢性的脂肪生成的基因激活完全废除老鼠(183年]。的影响受体激动剂,如目标归因于增加激活SREBP1c通过增强蛋白水解解理(112年]。这种机制也可能导致SREBP1信使rna通过autoloop监管电路(184年]。另外,它是可能的是招募的倡导者,如目标和刺激,如活动(12]。有趣的是,在鼠粮农组织肝癌细胞,这是发现激活减少脂肪生成的基因的表达,包括Fasn Gpam,和SREBP1c, Insig1表达增加了(185年]。差异的原因还不清楚。
与新创脂肪酸和胆固醇合成、合成甘油三酯可能直接的目标一些基因在这些通路调节激活,包括Gpam,各种Agpat基因,Mogat1, Dgat1, Lpin2 [24,62年,65年,112年]。诱导基因从脂肪酸甘油三酯的合成可能反映了一个更大的角色在肝应对禁食旨在中和大量的脂肪tissue-derived游离脂肪酸。
5.5。脂肪酸吸收和绑定
之前,他们可以在肝脏代谢,必须跨过细胞膜脂肪酸。一些蛋白质参与跨质膜脂肪酸运输,一些携带脂肪酸转运体和酰coa合成酶活性。研究表明,脂肪酸运输蛋白质Slc27a1 Slc27a2, Slc27a4调节在肝脏24,62年,64年- - - - - -68年,101年]。
Slc27a1不是表达,而不是规定在初选孤立肝细胞,这表明监管发生在肝巨噬细胞(枯氏细胞)。到目前为止,唯一的脂肪酸转运体的PPAR响应元素已被确认是Slc27a1。受体激动剂也明显诱导肝脂肪酸转运/清道夫受体Cd36的表达,这是表达各种肝细胞类型(24,62年- - - - - -64年]。此外,众多的表达酰coa合成酶是引起的(24,62年,63年,70年- - - - - -73年]。目前,有限的信息是可用的细胞定位和酰coa合成酶的酶的结构/功能关系(186年]。
Fabp基因家族组成一组的高亲和性细胞内脂肪酸结合蛋白。有趣的是,Fabp1是第一个目标基因识别(74年,75年,187年,188年]。最近的研究表明,Fabp1可能参与分区的具体的脂质代谢途径(189年]。其他Fabp基因引起的激活小鼠肝脏中包括Fabp2 Fabp3, Fabp4, Fabp5 [24,62年,63年]。感应Fabp4 (A-FABP aP2)激活可能通过其表达发生在枯氏细胞。Fabp4表达肝细胞脂肪变性与收购是一个并发的upregulation表型信使rna (190年]。
5.6。脂酶和脂滴蛋白
老鼠表现出升高肝脏TG积累,特别是在禁食条件下(54,191年,192年]。相反,治疗受体激动剂降低肝脂肪变性的肝甘油三酯水平模型,可以防止fasting-induced增加肝脏TG (193年,194年]。的antisteatotic效果主要归因于刺激脂肪酸氧化,从而减少脂肪酸TG存储的可用性。
最近,肝脂滴被证明是自噬的目标,最终导致TG通过溶酶体水解酸水解酶(脂肪酶)。其他脂酶重要的是导致细胞内脂类分解肝脏TG商店仍不清楚,但在脂肪细胞脂酶活性可能发挥作用,包括Ces3,时间,Pnpla2, Mgll,或许Pnpla3 [195年- - - - - -200年]。除了Pnpla3,所有上述基因引起的短期治疗受体激动剂在小鼠肝细胞。监管Pnpla2也观察到在人类肝细胞。Pnpla2和时间以前归类为直接目标基因在脂肪组织,这表明他们的直接目标也(201年,202年]。因此,除了感应脂肪酸氧化,激活可能会减少肝脏TG存储通过刺激TG水解途径。
脂滴涂以一个或多个成员perilipin家庭的蛋白质:perilipin (Plin1) Adrp / adipophilin (Plin2) Tip47 (Plin3) S3-12 (Plin4)和Oxpat / Lsdp5 (Plin5)。Adrp和Lsdp5已确定的目标基因在肝脏120年,124年]。最近的一项研究表明,Adrp可以作为潜在的中介效应VLDL生产。Adrp感应的可以通过支持减少VLDL生产脂肪酸存储在胞质脂滴而不是导演通过VLDL大会(203年]。除了Adrp,表达S3-12 perilipin,被称为目标基因在脂肪组织,引起的在人类肝细胞受体激动剂(24,204年]。Perilipin表达在人类肝脂肪变性与发展(205年]。
两个最近发现脂质droplet-associated perilipin家族的不属于蛋白质Cidec (FSp27)和Cidea [206年,207年]。两种蛋白质促进TG积累的目标在脂肪细胞208年,209年]。此外,他们是受在小鼠肝脏,虽然这两个基因的诱导动力学似乎完全不同(121年]。Cidec但不是Cidea upregulation受体激动剂可以证实在人类原发性肝细胞(24]。
有趣的是,G (0) / G(1)开关基因2 (G0s2)最近被确认为一种抑制剂Pnpla2活动和坐落在脂肪细胞脂滴刺激肾上腺素能受体激动剂(122年]。此前,G0s2被证实是一个直接的目标基因在小鼠肝脏和目标在脂肪细胞123年]。是否G0s2 associates在肝细胞脂滴还有待进一步研究。类似于甘油三酯合成的诱导,大量脂滴蛋白的调节反映了一个更广泛的作用在肝应对禁食旨在转移大量的脂肪tissue-derived游离脂肪酸对存储在脂滴。
6。PPAR和脂蛋白代谢
在人类临床研究提供了充足的证据表明fibrate药物有效降低空腹血浆甘油三酯(TG),提高血浆高密度脂蛋白(210年- - - - - -213年]。在分子水平上,一类作为合成受体激动剂,这表明一个重要的角色脂蛋白代谢的控制。降低血浆TG在一定程度上降低极低密度脂蛋白(VLDL)生产194年]。传统上,这种效果的是归因于诱导的基因参与脂肪酸氧化和随之而来的VLDL生产减少脂质可用性。然而,很明显,除了脂肪酸分解代谢的作用,影响细胞内脂质贩运和新陈代谢的多个方面,其中一些可能反对肝脏TG降低。此外,Mttp的表达,参与lipidation apoB100形成新生VLDL粒子,是积极的监管(214年]。因此,精确的目标基因潜在的抑制效应受体激动剂对肝VLDL生产仍有待阐明。
除了抑制VLDL生产,众所周知刺激TG-rich结关脂蛋白受体激动剂(194年]。清除TG-rich脂蛋白VLDL和乳糜微粒是由酶脂蛋白脂肪酶(LPL),这是附加到肌肉和脂肪组织的毛细血管内皮。Lpl的肝脏表达仅限于枯氏细胞和调节受体激动剂(140年,215年]。相比之下,没有证据可以表明刺激的影响在心脏和骨骼肌,Lpl表达占主要份额的等离子体TG间隙(140年,216年]。LPL活性主要是通过改变监管的转译后的肝脏分泌物LPL-modulating因素,包括载脂蛋白C-III (Apoc3)、载脂蛋白动(Apoa5) Angiopoietin-like蛋白3 (Angptl3), Angiopoietin-like蛋白4 (Angptl4)。首先,受体激动剂下调LPL的表达抑制剂APOC3,通过机制涉及转录因子 或FOXO1 [137年,217年- - - - - -219年]。其次,受体激动剂增加肝脏和血浆水平的APOA5表达,这是一个积极监管机构LPL (220年]。功能性PPAR响应要素已被确定在人类APOA5基因的启动子,分类APOA5直接目标基因(135年,136年]。第三,Angptl4移植肝表达式和等离子体水平,作为抑制剂转换活跃LPL LPL活性的二聚体活性单体(126年]。DNA反应元素赋予PPAR监管位于Angptl4基因的内含子3 (127年]。最后,刺激肝VLDL受体的表达(Vldlr) [24,62年]。Vldlr监管在肝脏的功能性意义尚不清楚,Vldlr大多数脂肪组织中高度表达,心脏和骨骼肌,它在等离子体中扮演一个辅助的角色TG LPL的水解。最近,Vldlr的控制下在脂肪细胞221年]。因此,似乎赞成和antilipolytic通路被激活。药理的条件下激活,prolipolytic行动主导,等离子TG间隙的刺激。
受体激动剂提高血浆高密度脂蛋白水平在人类,这是最有可能实现通过物种特定的信使rna诱导的载脂蛋白-ⅰ(Apoa1)和A-II (Apoa2) [128年,175年,222年- - - - - -224年]。Apoa1不诱导基因表达在啮齿动物由于禁用突变的存在PPAR-response元素(129年]。事实上,激活鼠标会使Apoa1 mRNA表达,通过间接途径包括等离子体浓度端依赖诱导的核受体一个负转录监管机构(129年,130年,225年]。
的影响高密度脂蛋白代谢可能超出规定的载脂蛋白。有证据表明,这两个和刺激内皮脂肪酶的表达(Lipg)在肝脏62年,226年]。内皮脂肪酶主要有磷脂酶活性及其超表达了显著降低血浆高密度脂蛋白胆固醇水平(227年- - - - - -229年]。由于Lipg表达内皮细胞、巨噬细胞和肝细胞,肝Lipg的监管和可能是由不同的细胞类型。在尽可能多的受体激动剂提高血浆高密度脂蛋白水平,Lipg感应的生理意义还有待建立。
我们最近出版的受体激动剂Wy14643适度诱导肝脂肪酶(Lipc)表达在人类肝细胞(主要24]。肝磷脂酶和脂肪酶展品甘油三酯水解酶活性和水解甘油三酸酯以及磷脂的乳糜微粒残留,IDL,高密度脂蛋白(230年]。Lipc是否代表的直接目标基因在人类尚不清楚。其他由脂蛋白代谢基因包括磷脂酰胆碱转运蛋白(Pctp)。Pctp mRNA的感应是守恒的在人类肝细胞(主要24]。Pctp编码steroidogenic急性regulatory-related转移域蛋白质,磷脂酰胆碱与高亲和力结合。在最近的一次出版,一个角色的Pctp代谢反应提出了(231年]。总的来说,很明显,血浆脂蛋白代谢的控制多个方面。
7所示。PPAR和葡萄糖/甘油代谢
虽然大多与脂肪酸代谢,对小鼠的研究都取得了相当大的作用的证据吗在肝葡萄糖代谢。事实上,禁食老鼠显示严重低血糖症(54,55,176年]。几个机制可能导致低血糖,包括减少肝葡萄糖生产和外围增加葡萄糖的利用率。被确认为基因参与糖质新生目标包括磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase (Pck1)、丙酮酸羧化酶(图形文件)和乳酸脱氢酶(62年]。有趣的是,Pck1的监管只有在人类肝细胞(24]。丙酮酸羧化酶被确认为直接目标在脂肪细胞232年]。
被证明有一个特定的角色在肝脏代谢转化甘油通过直接的上调表达基因如Gpd1 Gpd2, Gyk, Aqp3和Aqp9 [151年]。除了葡萄糖生产管理,也可能改变葡萄糖利用率在众多组织通过感应的丙酮酸脱氢酶激酶同种型4 (Pdk4) [153年,154年,233年- - - - - -236年]。Pdk4磷酸化丙酮酸脱氢酶,使其失去活性,从而限制碳通量通过糖酵解。糖原的合成也受到影响老鼠,这可能是介导Gys2(通过监管有缺陷的部分中152年]。值得注意的是在老鼠身上的研究相比,人体试验一般不支持的作用激活血浆葡萄糖水平。与这些数据一致,发现upregulation基因参与糖酵解/糖质新生途径Wy14643是独特的小鼠肝细胞中观察到,而不是人类肝细胞(24]。
8。PPAR和肝脏胆固醇/胆汁新陈代谢
它已被证明激活增加高密度脂蛋白胆固醇流出。的形成新生的高密度脂蛋白是由Abca1-dependent lipidation newly-secreted Apoa1。Abca1的表达是调节在人类和小鼠肝细胞受体激动剂,以及在小鼠肠24,237年]。目前,还不清楚这种效果的激活是通过介导的就像以前在巨噬细胞(21]。其他基因参与胆固醇的吸收和运输的控制下包括Abcg5、Abcg8 Cav1、Npc1 Rab9 [24,62年,144年]。
而已知控制特定基因参与胆汁酸合成、整体影响胆汁酸体内平衡仍有些模糊。代表的病原反应酶表达Cyp7a1胆汁酸合成、明显下调老鼠在禁食条件下(62年]。矛盾的是,合成受体激动剂减少Cyp7a1表达式在老鼠和人类[145年,238年- - - - - -240年]。同意后者观察,fibrate治疗导致胆汁酸合成的减少。Cyp7a1表达的变化在多大程度上反映直接监管还不清楚,也会影响其他核激素受体的表达参与调节Cyp7a1如FXR和LXR。它也被建议可以对抗LXR信号和LXR-dependent激活Cyp7a1基因启动子(241年- - - - - -243年]。
其他基因参与胆汁酸合成所监管包括Cyp27a1表达下调的受体激动剂在端依赖的方式(145年),和Cyp8b1调节(62年,148年]。最近,CYP7b1表达被抑制性别的方式,通过sumoylation所发生的小黑裙(244年]。最后,刺激的肝胆的磷脂转运Abcb4 [24,62年,94年,144年]。
9。PPAR和氨基酸代谢
越来越多的证据支持的角色在氨基酸和尿素代谢的调节159年,160年,162年,245年]。在老鼠身上的研究表明控制新陈代谢的氨基酸通过抑制相关基因的表达在转氨作用(天冬氨酸氨基转移酶(Got1)、丙氨酸氨基转移酶(Gpt),丙氨酸乙醛酸转氨酶(Agtx2)和脱氨基作用(谷氨酰胺酶(gl)),以及许多基因是尿素循环的一部分(Cps1,场外,Ass1和美国手语)(160年,161年,245年]。同意这些数据,老鼠表现出增加血浆尿素水平(160年]。上面的几个基因也被下调人类肝细胞受体激动剂在初级,表明氮代谢的调节至少是部分守恒的老鼠和人类[之间24]。
目前,氮代谢的差别背后的机制对这些仍然是难以捉摸的。它提出了可以调节其他转录因子的活动直接参与体内平衡氨基酸,包括和(160年]。然而,缺乏具体的证据支持这样的一种机制。
而激活降低小鼠肝转氨酶表达式,Gpt的受体激动剂被证明增加表达在人类肝细胞HepG2细胞,发生通过直接调节基因的启动子(161年,246年]。观察增加一类患者血浆丙氨酸氨基转移酶活性可能与Gpt转录的直接监管,而不是药物引起的肝损伤。
10。PPAR和炎症
除了调节许多代谢途径,还控制炎症过程,主要是通过表达下调基因表达通常称为transrepression通过一个机制。第一个线索的抗炎作用来自观察到老鼠表现出长期的炎症反应在耳肿胀试验(53]。的抗炎作用可能解释的干扰与许多促炎的转录因子的活动包括传感器信号和转录激活(统计),激活蛋白1 (AP-1)和NF -B (247年]。具体地说,它已经表明,激活结合c-Jun和p65 NF -亚基B,从而抑制AP-1 -和NF -B -介导的信号(248年]。此外,诱发抑制蛋白通常保留NF -B在一般形式,导致抑制NF -B dna结合活性(168年]。抑制纤维蛋白原基因表达与转录因子激活可能是由干扰CAATT / enhancer-binding蛋白(C / EBP)通过封存1 /转录辅激活糖皮质激素receptor-interacting蛋白质的中介因子2 (GRIP1 / TIF2) [166年]。最后,最近的数据表明,激活可能表达下调基因表达造成的损失STAT1和STAT3绑定DNA (12]。
特定基因表达下调,包括一系列的急性期基因如纤维蛋白原、血清淀粉样P-component lipocalin 2,金属硫蛋白,血清淀粉样蛋白A2,被压制的在野生型老鼠但不是兴奋剂Wy14643老鼠(163年]。同样,在人类非诺贝特治疗已被证明会降低等离子体等急性期蛋白c反应蛋白的水平,纤维蛋白原和- - - - - -和白介素6 (166年,249年,250年]。除了sIl-1受体拮抗剂和Vanin-1,据我们所知没有炎症基因已经被认定为直接积极的目标(163年]。
Vanin-1 (Vnn1)基因编码一种glycosylphosphati-dylinositol-linked膜相关pantetheinase产生半胱胺泛酸。研究表明,Vanin1可以促进炎症。老鼠缺乏Vnn1显示减少非甾体抗炎药或Schistosoma-induced肠道炎症,这是与谷胱甘肽水平较高(251年]。其他证据表明Vanin-1刺激生产肠上皮细胞,从而控制炎症介质的先天免疫反应,可能得罪活动(252年]。上皮Vanin-1还发现调节inflammation-driven癌症发展colitis-associated结肠癌模型(253年]。证据在图3表明Vnn1可能代表的直接目标基因。表达Vnn1在小鼠肝脏在野生型但不显著增加了禁食老鼠(图3(一个))。微不足道的Vnn1表达式中检测出老鼠的肝脏。此外,肝Vnn1表达显著诱导6小时治疗膳食脂肪酸和合成PPARα受体激动剂Wy14643和非诺贝特(图3 (b))。额外的数据提供了有力的支持的重要性在小Vnn1基因调控和大肠(数字3 (c)和3 (d)),尽管结果不那么引人注目的肝脏。最后,结果表明,两个相邻和部分重叠的ppr坐落在4 kb下游的转录起始点鼠标Vnn1功能在荧光素酶报告基因分析HepG2细胞(图所示3 (e))。转染和Wy14643荧光素酶活性显著增加,虽然原因尚不清楚,没有观察到两者之间的协同作用的治疗。总的来说,这些数据表明,Vnn1代表直接目标基因。
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(d)
(e)
的能力促进脂肪酸氧化和抑制肝脏炎症导致的探索受体激动剂作为nonalcohol脂肪肝的治疗选择和非酒精性脂肪肝(NASH)。老鼠的几项研究已经表明激活可以减少甚至扭转肝病的进展(193年,254年- - - - - -259年]。的抑制作用肝病进展的脂肪变性可能是介导的COX2 (Ptgs2)候选基因参与肝病发展所抑制(260年]。在缺乏对小鼠慢性肝脂肪变性和炎症是加强联储HFD [165年]。是否的影响在肝脏TG纳什变化主要是相关内容或通过直接抑制炎症发生基因和标记仍不清楚。
11。PPAR和生物转化
解毒的内源性和外源性分子通常分为三个不同的生物转化阶段。第一阶段反应包括极性基团的引入到异型生物质分子和催化的细胞色素P450 (CYP)总科179年,180年,261年]。二期酶负责共价键吸收化学物质或产品的第一阶段与谷胱甘肽等化合物的反应,葡萄糖醛酸,或氨基酸和由sulfotransferases, UDP-glucuronosyltransferases (ugt)、谷胱甘肽- S-transferases(消费税),和N-acetyltransferases261年]。第三阶段对应于消除共轭分子的细胞及其分泌到胆汁或尿液通过特定的转运蛋白,主要成员总科腺苷结合盒转运蛋白(262年,263年]。研究表明,过氧物酶体扩散调节专门Cyp4a类的单氧酶(参与生物代谢等重要化合物脂肪酸,看到部分5.3)在鼠标调节其他Cyp基因在人类肝细胞,包括Cyp1a成员,Cyp2a, Cyp2c, Cyp2e亚科24]。我们最近的基因微阵列数据证实了人类特定的监管Cyp属于类1 - 3在初级人类肝细胞。有趣的是,我们还观察到一个明显的感应Cyp4酶的另一个亚科成员,Cyp4x1,在人类原发性肝细胞并没有保存在鼠标24]。Cyp4x1已被证明是参与氧化anandamide代表内源性大麻素之一。除了upregulation基因表达,第一阶段生物转化的基因表达下调在老鼠身上,包括Cyp2a5 Cyp2c11, Cup2c12, Cyp2c29 [110年,155年]。
关于二期生物转化,可以表达下调Glutathione-S-transferase [GSTA],可能导致减少胆汁排泄的谷胱甘肽共轭(157年,264年,265年]。相比之下,表达UDP-glucuronosyltransferase 1 (Ugt1a9),这与其他UGT酶参与glucuronidation胆红素,花生四烯酸、亚油酸代谢物,是直接刺激控制下(158年]。总的来说,很明显,是一个主要的监管机构的生物转化酶和管理众多的细胞色素p - 450的表达和接合酶。但是,只有一小部分的啮齿动物和人类之间的监管似乎是守恒的。
12。结论
在2010年,我们正在庆祝20周年的发现由Isseman和绿色。最初分离作为一种新颖的核激素受体作为分子的啮齿动物hepatocarcinogens多样化的目标类。自那以后,变得清楚可以通过各种各样的激活内源性和合成受体激动剂包括fibrate药物。事实上,现在被认为是一个至关重要的脂肪酸传感器传递大量的脂肪酸和脂肪酸衍生品的影响基因表达。此外,在过去的几年里已经成为一个至关重要的转录监管机构大量的代谢和炎症过程。虽然大多与脂肪酸氧化的刺激,现在明显的影响更广泛和求职营养代谢和能量稳态的众多方面,包括脂蛋白代谢、葡萄糖/甘油,胆固醇和胆汁酸,外源性物质和氨基酸。当然,价值分类的主调节器肝中间代谢。直到最近,很多困惑包围的影响激活在人类肝脏。最近的研究表明,至少在脂质代谢方面,功能和特定的目标基因老鼠和人类之间通常是守恒的。躺在的主要挑战之一是获得更好的理解基因表达的差别根本对这些基因的分子机制,提高洞察内生的具体机制和途径激活,并更好的链接功能的后果激活特定的感应目标基因。
承认
b . Knoch由AgResearch营养基因组学中的新西兰伙伴关系。