文摘

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)是一种类固醇激素受体超家族的成员,是众所周知的作为分子fibrate家族的降脂药物的目标。在分子水平上,PPAR调节基因的转录的脂质和脂蛋白代谢的关键。PPAR催化剂进一步减少体重增加和肥胖,至少在某种程度上,由于肝脂肪酸氧化的增加和减少循环的甘油三酯水平负责脂肪细胞肥大和增生。然而,这些PPAR的影响配体非诺贝特对肥胖监管与两性异形和似乎影响卵巢功能的存在,表明卵巢类固醇的参与被PPAR在控制肥胖。17岁的女性切除卵巢的老鼠雌二醇抑制肥胖非诺贝特的行为通过其对PPAR的表达抑制的影响目标基因,这些过程可能是通过抑制介导的PPAR的共激活剂招聘。因此,它是PPAR的可能性在estrogen-deficient州功能肥胖可能会增强。

1。介绍

肥胖的结果是一个能量不平衡引起的比率的增加能量消耗的卡路里摄入量。与肥胖、血脂异常等相关代谢疾病,动脉粥样硬化,和2型糖尿病已成为全球的健康问题。的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)强烈的主题调查和大量的药理研究是因为他们参与这些慢性疾病的改善。三个PPAR同形像已确定:PPARPPAR和PPAR每个都有不同的配体特异性,非常不同的组织分布,不同的生物功能。

在三个亚型,PPAR主要表现在组织有一个高水平的脂肪酸(FA)分解代谢,如肝脏、心脏和肌肉(1- - - - - -3]。PPAR调节许多基因的表达,影响脂质和脂蛋白代谢(4- - - - - -7]。PPAR配体一类用于治疗血脂异常由于他们能够降低血浆甘油三酯水平和提高高密度脂蛋白胆固醇的水平。PPAR也被认为是参与能量代谢。自从PPAR配体一类刺激肝FA氧化,从而降低血浆甘油三酯的水平负责脂肪细胞肥大和增生,PPAR可能是重要的控制肥胖和体重由于其规范的总体能量平衡的能力。这个概念是由结果显示,PPAR有缺陷的小鼠表现出甘油三酸酯和胆固醇代谢异常和随着年龄的增长变得肥胖8]。此外,一些研究表明,一类可以调节体重和肥胖在实验动物模型,如脂肪Zucker老鼠,高fat-fed C57BL / 6小鼠,和高fat-fed肥胖大鼠(9- - - - - -11]。

能量平衡似乎影响性腺的性类固醇(12]。女性性类固醇激素一直强烈的主题调查在过去几十年基于这些卵巢激素的作用在调节食物摄入量、体重、脂质代谢。例如,切除卵巢的(OVX)动物和绝经后妇女显示增加食物摄入量,体重,和脂肪组织质量,以及降低FA氧化和甘油三酸酯脂解作用,表明性腺类固醇的参与肥胖的调制(13- - - - - -16]。几行表明,卵巢类固醇,特别是雌激素,会影响肥胖和血脂异常的相关疾病,2型糖尿病和心血管疾病(CVD) (12]。雌激素不足是主要负责增加肥胖和循环脂质在OVX啮齿动物,因为这些动物不显示肥胖,肥胖,血脂紊乱时接种外源雌激素(17- - - - - -19]。此外,我以前的结果表明,非诺贝特减少体重和白色脂肪组织(窟)质量在雄性和雌性OVX小鼠(20.- - - - - -23]。尽管政府17岁雌二醇(E2)或非诺贝特单独有效地减少身体体重增加和质量窟女OVX小鼠体重和非诺贝特治疗并不妨碍增长窟质量的卵巢。有趣的是,有数据表明PPAR / RXR形成能够绑定到雌激素反应元件(你是),和PPAR雌激素受体(人)分享代数余子式24- - - - - -28),这表明相声PPAR之间可能存在的信号并在控制肥胖的人。

根据我公布的结果显示肥胖非诺贝特功能在各种条件,本文将关注PPAR微分调节肥胖的性别差异和PPAR之间的交互和人的肥胖。

2。PPAR的方方面面和人

2.1。PPAR核激素受体和人

两个PPAR人属于核激素受体家族,拥有一个典型的结构组成的六个功能域,a / B, C, D, E / F(图1)[29日- - - - - -31日]。伴A / B域包含一个ligand-independent激活函数1 (AF-1)。C或DNA结合域的结构(DBD)包含两个手指和锌α螺旋的DNA图案。DBD指导核受体激素响应元素(人力资源)的目标基因。D地区是一个高度灵活的铰链区和可能参与蛋白质相互作用,如受体二聚DBD的人力资源和有效的约束力。E / F域负责配体结合,因此命名为配体结合域(精神的小黑裙)。核受体与配体的相互作用诱发构象变化,包括AF-2 ligand-dependent激活域,位于c端螺旋。AF-2调节ligand-dependent transactivation、招募辅活化因子和辅阻遏物的释放。此外,AF-2对受体二聚作用也很重要。

PPAR的分子信号α和人的功能是相似的34- - - - - -37]。unliganded或antagonist-bound状态,他们与辅阻遏物蛋白质如核受体辅阻遏物(NCoR)或沉默中介的视黄酸和甲状腺激素受体(SMRT)(图2(一个))。绑定在小黑裙后,PPARα配体诱导heterodimerization类维生素a X受体(RXR)和随后的互动与辅活化因子(如CREB-binding蛋白质(CBP)或类固醇受体辅活化因子,其次是绑定PPAR响应元素(ppr)在目标基因启动子(图2 (b))。同样,ligand-activated人绑定到他们half-site-containing你是招聘后为辅活化因子。重要的是,PPAR与人共享类似的代数余子式的相互之间的交互提供了一个依据这些受体(34,35]。

2.2。PPAR

PPAR是第一个PPAR在1990年被Issemann和绿色标识,和人类PPAR吗克隆了谢尔等人(1993年1,38]。PPARα主要是表现在组织线粒体和过氧化物酶病FA高分解代谢,如肝脏,褐色脂肪组织(蝙蝠)、心脏、骨骼肌、肾和肠道粘膜(1- - - - - -3]。大量的PPAR存在于不同的免疫和血管壁细胞类型(39,40]。

PPAR配体依赖性转录因子作为。PPAR调节生理和药理信号的合成或内源性PPAR配体。FAs和PPAR FA-derived化合物是天然配体。修改FAs,共轭FAs、氧化磷脂和FA-derived 8 -等二十烷类年代-hydroxytetraenoic酸和白三烯B4激活PPAR(41]。合成化合物也可以激活PPAR。这些化合物包括carbaprostacyclin、非甾体类抗炎药物,pirinixic酸(也称为Wy14,643),邻苯二甲酸酯增塑剂和降血脂药药物一类(41]。当前使用的一类,非诺贝特、二甲苯氧庚酸、氯贝酸、环丙贝特优先激活PPAR而苯扎贝特激活所有三个PPARs。小说PPAR双重受体激动剂和PPAR潘受体激动剂与PPAR选择性调制器活动作为药物正在开发候选人(42,43]。

PPAR调节许多基因的表达至关重要的脂质和脂蛋白代谢,从而导致脂质稳态。配体PPAR二聚化RXR和结合直接重复ppr在目标基因的启动子区域(图3(一个))。PPAR目标基因包括那些参与血浆甘油三酯的水解,足总吸收和绑定,足总氧化(表1)。高密度脂蛋白代谢基因也受PPAR。PPAR的激活目标基因因此促进增长FAs的氧化,以及减少高甘油三酸酯水平循环,增加高密度脂蛋白胆固醇的水平,导致脂质稳态。

除了PPAR调节脂质和脂蛋白代谢的基因,PPAR调节解偶联蛋白的表达(规定),其中包含PPRE推动者。PPAR活化剂的mRNA水平增加UCP1蝙蝠,UCP2在肝脏和UCP3骨骼肌。通过产热UCP1调节能量消耗。减少体重和肥胖的非诺贝特与海拔高度有关肝UCP2表达(44]。转基因小鼠overexpressing UCP3骨骼肌展览增加了FA氧化和耐食源性肥胖。因此,PPAR可能参与能量平衡和肥胖通过调节跟单信用证(45]。

除了PPAR的重要角色在肝脏和骨骼肌FA氧化,PPAR催化剂会影响脂肪组织代谢。例如,苯扎贝特的政府,一个典型的PPAR活化剂,导致脂肪细胞去分化成preadipocyte-like细胞通过基因的激活线粒体和过氧化物酶病氧化(46]。的PPAR配体GI259578A减少脂肪细胞的平均大小窟(47]。这是我最近的报告,由非诺贝特刺激足总氧化在附睾的脂肪组织和分化3 t3-l1脂肪细胞(48]。

PPAR可能参与调节能量平衡通过脂肪分解代谢。自非诺贝特增加肝FA氧化,从而减少血浆甘油三酯的水平负责脂肪细胞肥大和增生,可能抑制体重的增加。这是由一个PPAR的报告缺乏的老鼠显示异常的甘油三酸酯和胆固醇代谢和随着年龄的增长变得肥胖8]。PPAR的表达和足总氧化PPAR目标基因抑制肥胖老鼠(49]。许多研究表明,非诺贝特可以在糖尿病动物模型调节体重,肥胖和胰岛素抵抗,尽管另一个已知的PPAR在低剂量刺激并酸诱发超重完整的雌性老鼠(9- - - - - -11,50]。

PPAR也由于内脏肥胖调节胰岛素抵抗和糖尿病。非诺贝特阻止脂肪细胞肥大和胰岛素抵抗增加氧化和内脏脂肪组织细胞内的脂解作用,表明PPAR可能导致减少脂肪细胞大小的主要因素之一,改善胰岛素敏感性(48]。此外,PPAR受体激动剂治疗改善胰腺报道细胞功能在胰岛素抵抗的啮齿动物和胰腺的适应性反应细胞功能的病理条件下,如肥胖(51,52]。此外,PPAR受体激动剂,包括一类,规范化患血脂,以及几位心血管风险标志物53]。

2.3。人队

像PPAR人作为ligand-dependent转录因子属于核激素受体家族的成员。两个主要的人(ER和ER)调解生理和药理的天然的或合成的信号ER活化剂。在雌激素绑定,人被激活,并转录调节器通过绑定回文你是在目标基因的启动子区域(图3 (b))[54,55]。人也激活特定的雷洛昔芬等合成配体,它莫西芬,ER特殊配位体diarylpropionitrile。呃主要表现在女性生殖系统如卵巢、子宫、垂体、和乳腺,但也存在于下丘脑,大脑、骨骼、肝脏、窟,骨骼肌,心血管系统(56- - - - - -58]。呃表示在许多组织包括骨骼肌、窟,蝙蝠,前列腺癌、唾液腺、睾丸、卵巢、血管内皮细胞,免疫系统,和某些神经元中枢和周围神经系统59,60]。

E2的自然形式的雌激素,雌激素酮和雌三醇。E2强有力地激活ER-mediated转录活动在更大程度上比雌激素酮和雌三醇。E2一直被视为最重要的激素之一,女性生理和生殖很长一段时期。然而,我们现在知道,E2也具有保护作用的病理生理状态,如肥胖、心血管疾病、高脂血症、糖尿病、骨质疏松症和癌症在男性和女性61年]。

E2参与肥胖和肥胖的规定,和内脏脂肪与E2水平成反比62年]。内脏脂肪的积累发生在女性当E2水平变得足够低。在啮齿动物中,卵巢切除术导致体重的增加主要在脂肪组织的形式,由生理E2替换[逆转12,63年- - - - - -65年]。循环损失E2与绝经后妇女在更年期肥胖症的增加而得到E2替代疗法不显示特征模式通常与更年期有关[腹部增肥13- - - - - -15]。芳香化酶缺乏症,E2不是生产,导致肥胖和肥胖的发展(66年]。此外,呃缺乏在雄性和雌性小鼠脂肪组织增加,符合其他报告连接雌激素和体重调节和脂肪细胞功能(67年]。E2影响进食,最终维护正常体重的成年女性。在女性狗狗,一个阶段的食物摄入量减少发生在发情期(68年]。通过卵泡期已经逐步减少吃猴子所示,显示逐步增加雌激素通过人类的卵泡期可比那些[69年]。OVX大鼠E2治疗规范化餐大小、食物摄入量和体重增加的水平观察到完整的大鼠(19,70年]。呃参与E2的厌食的行动。ER的封锁抑制E2在食物摄取的影响,身体发胖,脂肪堆积在OVX大鼠(71年]。相比之下,海涅et al。67年)和D 'Eon et al。16]表明,E2降低肥胖症和OVX小鼠脂肪细胞大小不同的独立的能量摄入,可能通过促进脂肪氧化,提高甘油三酯分解(16,67年]。

除了食物摄入量和体重调节、雌激素改善葡萄糖稳态和糖尿病。老鼠缺乏呃胰岛素抵抗和葡萄糖耐量(67年]。雄性和雌性老鼠aromatase-KO减少了葡萄糖氧化,和男性aromatase-KO小鼠产生葡萄糖和胰岛素抵抗可以逆转的E2治疗(58,66年]。呃和ER调节葡萄糖转运蛋白4表达和刺激骨骼肌葡萄糖吸收的老鼠(58]。雌激素也被证明能够调节血管疾病。绝经前女性倾向于发展高血压低于年龄相仿的男人,但心血管疾病患病率的增加更迅速老化的女性比男性(72年]。岁女性心血管疾病发病率的增加可能是由于肥胖的发展。虽然CVD的增长率是在女性绝经年龄比同年龄的人,心血管疾病的发病率仍然是女性比男性少,如果不包括高血压(在法明顿心脏研究)。因此,雌激素信号通过人导致改善代谢紊乱。

如前所述,PPAR和人有相似的结构,作用机制和功能,建议PPAR之间的交互人队在这些代谢疾病包括肥胖的控制。然而,信号PPAR之间串音和人在肥胖的监管还不清楚。

3所示。PPAR函数在肥胖

在过去的几十年里,许多研究已发表在生理学、药理学和PPAR的功能基因组学体内和体外研究证明PPAR过程中扮演着重要的角色在脂质和脂蛋白代谢,从而降低血脂异常与代谢综合征有关。肥胖的主要原因是代谢疾病的发展,如肥胖、2型糖尿病、血脂异常和心血管疾病。有重要的性别差异与肥胖相关的代谢疾病的患病率33,73年- - - - - -75年]。卵巢激素似乎保护的角色与功能代谢疾病,因为女性卵巢这类疾病的机率更低得多,但这些代谢疾病显著增加绝经后妇女。

3.1。非诺贝特和两性异形调节肥胖

PPAR激活非诺贝特不同影响体重和肥胖老鼠的男女。非诺贝特提高身体体重增加和肥胖在高fat-diet-fed雄性老鼠,但不能调节雌性老鼠(图4)[20.]。在男性,体重和窟质量提高44%和77%,分别后尽早的高脂肪的饮食。这些参数是降低非诺贝特治疗后,比老鼠更低脂肪饮食,体重的减少与脂肪组织的质量下降。与男性相比,非诺贝特略高脂肪增加食源性雌性小鼠的体重和脂肪组织的质量,建议PPAR不同女性比男性在行动的控制肥胖。先前的研究表明,非诺贝特可以调节体重和肥胖在几个动物模型(9- - - - - -11]。由于这些结果来自男性,非诺贝特可能是一个有效的监管机构的能量在雄性动物体内平衡系统。综上所述,这些研究表明,身体体重和脂肪组织的质量雄性C57BL / 6小鼠被非诺贝特明显减少,但这些女性没有,和表明,非诺贝特对体重和肥胖的作用是不同的,这取决于性别。

尽管一类药物广泛用于降低血浆甘油三酯和胆固醇升高,非诺贝特与两性异形显示控制脂类代谢。血清总胆固醇和甘油三酯的浓度显著降低了非诺贝特在雄性老鼠,类似于先前的报道(76年,77年]。然而,非诺贝特不仅没有降低总胆固醇,但也减少了循环雌性老鼠的甘油三酯水平更低程度上比男性同样的待遇。基于脂肪组织中脂质积累的信息主要来源于循环甘油三酯,微分调节肥胖的非诺贝特在一定程度上是由于两性之间的不同层次的循环脂质。

监管非诺贝特对肥胖的影响不是通过自PPAR瘦素介导的基因敲除小鼠变胖与年龄不贪食的8,10]。相反,许多报告表明fenofibrate-regulated增加肝氧化是参与这个过程。FA氧化导致FAs用于减少甘油三酸酯合成(78年,79年]。根据尹等。20.),非诺贝特高架PPAR的转录激活α目标基因,酰coa氧化酶(ACOX) enoyl-CoA水合酶/ 3-hydroxyacyl-CoA脱氢酶(HD)和硫解酶在两性的老鼠20.]。然而,表达水平在男性比女性高得多,表明非诺贝特展览性二态的PPAR的激活肝上的动作氧化,导致微分能量平衡与性。

曼奇尼et al。11)和Guerre-Millo et al。10)报告,非诺贝特改善肥胖FA由于其行动在肝脏和氧化似乎作为weight-stabilizer通过其影响肝脏代谢(10,11]。此外,PPAR的身体重量缺乏的老鼠比野生型老鼠,和显著增加PPAR腹腔脂肪组织被认为ko小鼠。此外,Costet et al。8)建议PPAR的参与性二态的控制循环的脂质、脂肪存储,和肥胖,在一项研究中使用男性和女性的PPAR空鼠(8]。在这些研究者相比,秋山et al。80年)提供PPAR的证据调节脂质代谢与肥胖相关但不(80年]。类似的结果秋山et al。80年),Yoon et al。20.)提供的证据表明,非诺贝特参与肥胖,但不会影响肥胖主要通过PPAR介导的行动,因为它增加足总在雌性小鼠氧化,降低血清甘油三酯,尽管它们的影响与男性相比要低得多(20.]。

总的来说,非诺贝特治疗会影响体重,脂肪组织质量,脂质代谢和肝氧化与两性异形,但fenofibrate-regulated肥胖不是与PPAR直接相关介导的行动,可能会受到与性有关的因素的影响。

3.2。非诺贝特提高男性肥胖

非诺贝特似乎抑制食源性肥胖和严重的高甘油三酯血症引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)在雄性老鼠缺乏。LDLR的损失增加对食源性肥胖和高甘油三酯血症。身体重量和窟大规模增加LDLR-null老鼠高脂肪饮食相比,低脂肪饮食控制(22,81年]。然而,非诺贝特避免高脂肪食源性增加体重和大规模男性LDLR-null老鼠窟。男性LDLR-null老鼠的身体重量显著降低非诺贝特政府而野生型老鼠1周后显示,7周后体重下降的非诺贝特(20.,22),这表明非诺贝特更有效地减少体重增加比野生型老鼠LDLR-null老鼠。有趣的是,最后的体重fenofibrate-treated肥胖动物非常相似的精益动物低脂饮食。高脂肪饮食LDLR-null老鼠肝脂质积累,在小鼠的肝细胞没有低脂肪饮食和非诺贝特治疗后消失了,主要是由于过氧化物酶病和线粒体βFAs的氧化82年,83年]。这不仅表明预防身体体重和脂肪动员增加窟由于fenofibrate-induced脂肪在肝脏分解代谢增加,而且很强的相关性之间减少了非诺贝特的体重和减少窟质量。此外,非诺贝特并不影响进食高脂肪食源性肥胖LDLR-null老鼠。这些结果表明,增加肝脏活动可能会被大幅减少平行窟质量,占大部分的体重减少。

非诺贝特也大大减少循环甘油三酯和总胆固醇水平增加,表明非诺贝特有效调节甘油三酸酯和胆固醇代谢男性LDLR-null老鼠。循环甘油三酸酯水平被认为是受其分泌和间隙之间的平衡。循环甘油三酯脂蛋白分解代谢抑制,增加随着时间的象征的甘油三酸酯的速度从肝脏分泌84年- - - - - -86年]。肝甘油三酯分泌率显著低于fenofibrate-treated老鼠当Triton WR1339被用来防止脂类分解。这些观察表明,非诺贝特治疗后循环甘油三酯水平降低是由于甘油三酯从肝脏的分泌减少。

非诺贝特对肥胖的影响背后的分子机制和脂质代谢涉及表达载脂蛋白的变化C-III (apo C-III)和ACOX。LDLR-null白鼠非诺贝特显示肝apo C-III mRNA水平明显降低,载脂蛋白,限制了组织甘油三酯间隙(87年,88年]。Fenofibrate-activated PPAR在肝脏ACOX mRNA水平的增加,第一和病原PPAR的酶介导的足总氧化,导致降低甘油三酸酯的生产(87年]。

总之,非诺贝特通过肝PPAR防止肥胖和高甘油三酯血症激活男性LDLR-deficient老鼠。

3.3。非诺贝特调节女性肥胖取决于卵巢的存在

根据建议,非诺贝特抑制身体体重增加和肥胖男性LDLR-null老鼠,它可以假设非诺贝特提高肥胖女性LDLR-null老鼠。身体体重增加和窟质量显著增加女性OVX和sham-operated(虚假)LDLR-null老鼠高脂肪饮食为8周。增加体重和窟质量高于女性OVX LDLR-null老鼠比虚假的老鼠。有趣的是,女性OVX fenofibrate-treated LDLR-null小鼠下半身重量和质量窟,类似发现在一些动物模型,虽然女性假老鼠没有表现出这些fenofibrate-induced减少(21]。在db/db老鼠和脂肪Zucker老鼠,非诺贝特对体重的影响取决于FA的利用率,增加fenofibrate-induced演示的ACOX mRNA (9]。PPAR介导的足总氧化和水解甘油三酸酯的非诺贝特有助于减少体重和窟质量OVX LDLR-null老鼠,这表明非诺贝特可以作为身体weight-regulator绝经后妇女的动物模型。

血清甘油三酯和总胆固醇显著增加女性OVX和虚假的LDLR-null老鼠。然而,非诺贝特治疗大大降低甘油三酯和胆固醇的高脂肪增加食源性女性组(9,87年]。在血清甘油三酯水平的同时,非诺贝特调节肝ACOX mRNA水平下调apo C-III mRNA水平OVX和虚假的LDLR-null老鼠(87年,88年]。这样ACOX mRNA水平变化的非诺贝特在女性OVX大LDLR-null老鼠比虚假的LDLR-null小鼠卵巢功能。

然而,它不太可能,PPAR介导降低血清甘油三酯直接控制肥胖女性假LDLR-null老鼠,这表现出同时减少血清甘油三酯和增加体重和窟质量。因此,非诺贝特对女性假LDLR-null老鼠的体重不能简单解释的FAs和甘油三酯的改变和增强的通量,自非诺贝特增加ACOX mRNA和减少apo C-III这组基因表达(尽管这个表达式低于OVX组)。此外,这些变化ACOX和apo C-III mRNA没有与体重增加和肥胖。这些互相矛盾的数据表明这冲突的可能性可能是由于卵巢因素。

肥胖女性野生型的非诺贝特的规定C57BL / 6 j小鼠是类似于女性LDLR-null老鼠。非诺贝特身体体重增加和减少窟质量高脂肪饮食野生型OVX小鼠,但未能在虚假的老鼠(图5(一个))[23]。身体的重量OVX小鼠发现高于虚假的老鼠开始高脂肪饮食后4 - 6周。相比,高脂肪饮食OVX小鼠,fenofibrate-treated OVX小鼠显著减少身体体重增加了6周的治疗方案,并显著降低体重13周。除了体重的变化,窟质量非诺贝特治疗后显著降低,最后窟的质量fenofibrate-treated OVX OVX动物的动物低于常规食物的饮食。与OVX小鼠相比,非诺贝特并没有减少体重增加和窟质量增加虚假的老鼠。这些结果表明,肥胖是影响不同非诺贝特治疗骗局,OVX小鼠。

非诺贝特据充当weight-stabilizer PPARα虽然这些结果使用雄性动物模型(9- - - - - -11,22]。尽管如此,这些报道表明,非诺贝特不仅防止过多的体重增加,也能够动员脂肪从脂肪组织通过增加脂肪在肝脏分解代谢。值得注意的是,减少身体体重增加和非诺贝特窟质量的相似的男性和女性OVX小鼠但在女性缺席虚假的老鼠。

非诺贝特似乎不同影响体重和肥胖OVX和虚假的老鼠,除了瘦素基因表达的调节机制。虽然只在脂肪组织瘦素产生和抒发饱腹感反应通过绑定到大脑中的瘦素受体(89年,90年),瘦素mRNA水平变化符合那些在体重和窟大众女性OVX和虚假的非诺贝特治疗后小鼠。根据这一发现,Guerre-Millo et al。10)报道,血清中瘦素浓度呈正相关,体重和附睾脂肪组织质量fenofibrate-treated雄性老鼠(10),这表明非诺贝特调节体重,而不是通过影响瘦素基因表达和食物的摄入量,但通过提高能量消耗(91年,92年]。

PPAR的差异目标基因的表达似乎解释了不同的非诺贝特对gonad-dependent体重增加的影响女性(图5 (b))。非诺贝特不仅提升PPAR的转录激活目标基因,ACOX、HD和硫解酶也减少apo C-III mRNA水平相比,高脂肪饮食本身的两组老鼠。此外,这些改变表达水平被发现更突出女性比虚假的非诺贝特治疗后小鼠OVX小鼠。因此,非诺贝特影响肥胖通过微分PPAR的激活

也被报道,卵巢类固醇可以影响肥胖和脂质代谢,这些影响可能由雌激素(12]。E2不足被认为是主要负责增加肥胖和循环脂质在OVX啮齿动物,因为这些动物不显示肥胖,肥胖,血脂紊乱时管理E2更换(17- - - - - -19]。尽管E2的政府或非诺贝特单独有效地减少身体体重增加和窟质量高脂肪饮食女OVX小鼠,非诺贝特治疗并不妨碍他们在女性虚假的小鼠卵巢功能。这些结果表明信号相声PPAR之间可能存在的可能性和人对肥胖的影响和非诺贝特的行动可能影响雌激素在女性25,27,93年]。

总之,非诺贝特治疗有不同影响体重和窟质量部分是由于不同的激活肝氧化和apo C-III女性骗局和OVX小鼠之间的基因表达。这些差异可能提供重要的信息机制调节肥胖和其他降血脂药物的行为,如非诺贝特,PPAR配体在女性。

3.4。PPAR的行为肥胖是由雌激素抑制

我以前的结果表明,PPAR配体非诺贝特减少身体体重增加和肥胖的男性和女性OVX小鼠,但与正常雌性小鼠卵巢(20.- - - - - -23),这表明非诺贝特对肥胖的行为受到E2的影响。

E2影响非诺贝特的能力,以减少身体体重增加和肥胖女性OVX小鼠。老鼠喂食高脂肪的饮食与非诺贝特或E2 13周减少在身体方面表现出显著的体重增加和窟质量相比,高脂肪饮食控制。这些观察结果支持我以前的结果显示,非诺贝特刺激肝足总氧化在女性OVX小鼠(21,23),以及其他报告显示,E2抑制摄食减少食量OVX动物(94年,95年]。然而,这些削减并没有增强小鼠与此同时接受非诺贝特和E2时,表明E2可以抑制PPAR的功能在女性肥胖32]。来自人类和实验动物的证据表明,E2起着重要的作用在调节体重和窟质量。卵巢切除术在啮齿动物中增加窟质量,和E2替换减少窟质量(94年]。同样,尽管绝经后妇女体重增加和窟体重增加,E2降低这两个(96年,97年]。其他的研究也表明,非诺贝特减少体重增加雄性动物模型(9- - - - - -11)但不引起体重的减少和雌性老鼠窟质量增长20.,21,23),这表明E2可能抑制非诺贝特的行为在女性OVX小鼠体重和窟质量。

同样,E2和非诺贝特并没有导致任何额外的有利影响在女性OVX小鼠脂质代谢。在血清总胆固醇和甘油三酯水平降低小鼠喂食高脂肪的饮食与非诺贝特或E2与高脂肪饮食的老鼠独自一人(9,18),E2和非诺贝特的总胆固醇和甘油三酯水平增高与E2或非诺贝特孤单。这些结果与发现协议的组合降脂fibrate和激素替代疗法(HRT) 3个月不仅对常规没有额外的好处在超重的绝经后妇女血清脂质和脂蛋白升高的甘油三酯,还增加血清甘油三酸酯(97年]。符合循环脂类代谢,fenofibrate-induced降低肝脂质积累也增加了E2女OVX小鼠。高脂肪饮食的老鼠显示相当大的肝脂质积累,由非诺贝特阻止或E2。相比之下,老鼠与此同时接受非诺贝特和E2甘油三酯滴的积累。因此,看来E2抑制fenofibrate-induced增加女OVX小鼠肝脏中的脂肪分解代谢。Fenofibrate-treated OVX小鼠被发现有类似的食物摄入量虚假的控制而给予E2 OVX小鼠表现出减少食物的摄入量。然而,组合治疗非诺贝特和E2身体体重增加,脂肪体重,和肝脂肪积累而非诺贝特孤单,尽管E2之间类似的食品消费资料和非诺贝特+ E2组,表明E2可能影响非诺贝特来调节能量平衡的能力。

Fenofibrate-activated PPARα可以调节许多基因的表达对FA至关重要氧化和脂质分解代谢。非诺贝特调节ACOX,高清,硫解酶mRNA水平而E2下调这些基因的转录激活。共同的非诺贝特和E2明显减少ACOX,高清,硫解酶mRNA水平而非诺贝特治疗。这些结果是根据血清甘油三酯和总胆固醇水平以及体重和窟质量。因此,抑制PPAR的行为对体重、窟质量和循环脂质水平E2可能认为,在一定程度上,减少肝PPAR的mRNA表达相关的酶介导的足总氧化的酶E2。

与体内的数据一致,E2抑制基底PPARα报告基因活动以及Wy14,643-induced报告基因激活和PPAR NMu2Li小鼠肝细胞转染表明E2可以调节PPARtransactivation(图6(一))。E2的抑制活性介导通过其绑定到内源性人通常都会在NMu2Li肝细胞表达,因为据报道,E2不直接绑定PPARs [98年]。然而,E2 PPAR直接结合的可能性,抑制PPAR函数不能被排除在外,因为没有约束力的研究已经完成。在转染细胞ER或呃,人抑制基底PPRE-mediated记者基因活性的表达(图6 (b))。这些抑制效应被E2治疗显著增加。这是由结果显示,PPARs可以调节ER目标基因表达和信号之间的相互人队和PPARs被报道是双向的(24- - - - - -26,28,93年]。

机械的研究显示,E2-ER复杂不可能胜任PPARtransactivation, E2无法刺激PPAR所示海关与边境保护局(图等招聘辅活化因子6 (c))。Ligand-induced构象变化,使招聘的辅活化因子,如CBP的离解NCoR等辅阻遏物,是由PPAR transactivation义务。治疗的转染会阴细胞Wy14,643造成有效CBP招聘就是明证荧光素酶报告基因活性的增加。然而,E2明显减少Wy14,643-induced CBP协会ER的存在或呃。因此,PPAR的抑制transactivation人是由于竞争辅活化因子,增加辅阻遏物的可用性,或其他机制。(26,28以往的经验显示,竞争截然不同的核受体共激活剂之间的绑定导致消极的相声核受体(99年,One hundred.]。这些结果表明,E2 PPAR的抑制函数发生损害转录辅活化因子的招聘。

PPAR和人结合短DNA序列称为人力资源,在人队和PPRE PPAR(54,101年]。之前是一个反向重复包含三个干预基地(AGGTCA N₃TGACCT)而PPRE是与一个或两个干预直接重复序列(AGGTCA N_1、2AGGTCA)。尽管如此,这些序列包含一个AGGTCA一半的网站,这可能是被人或PPAR。信号相声PPAR / RXR和人之间是通过竞争结合报道发生在(24]。因此,PPAR的抑制transactivation的人也可能是由于PPRE竞争。

总之,体内和体外研究证明E2抑制PPAR的行为肥胖对肝PPAR通过其影响端依赖监管目标基因和这些过程是由PPAR的抑制招聘E2-activated人队(图的辅活化因子7)。PPAR配体一类可以作为有效的重量控制器等条件下。虽然独自E2降低身体体重增加和窟质量,E2可能损害PPAR行为对肥胖。因此,这些结果提供一个理由使用非诺贝特在男性和绝经后女性肥胖和血脂紊乱,但不是绝经前女性卵巢功能。

4所示。结论

肥胖的主要原因是代谢疾病,包括2型糖尿病、动脉粥样硬化和高血压。PPAR一直强烈的学术和医药研究的主题,因为它能够提高与肥胖相关的代谢紊乱。的PPAR配体非诺贝特似乎通过足总表现出一种典型药物效应氧化等动物模型虽然PPAR的效果催化剂在人类尚未报道。然而,这一想法支持人类的一些研究显示,肥胖患者脂肪氧化受损无法减肥,表明高脂肪氧化会导致体重减轻。有趣的是,有一个控制肥胖的非诺贝特的性别差异。非诺贝特控制体重和肥胖与两性异形营养诱导肥胖雄性老鼠。此外,fenofibrate-induced减少身体体重增加和窟质量在雄性老鼠也显示女性OVX小鼠,但这些影响缺席在女性假老鼠,表明卵巢激素的参与在这些团体之间的微分调节肥胖。OVX小鼠、E2的行为抑制fenofibrate-activated PPAR在肥胖,部分原因是减少肝PPAR的表情介导的足总氧化的酶E2,介导通过PPAR的抑制过程共激活剂由E2招聘。这些结果提供了一种机制来解释为什么非诺贝特减少身体体重增加和肥胖男性和OVX雌性老鼠但不调节肥胖与正常卵巢雌性老鼠。

确认

本文由中期研究项目(不支持。2009 - 0083990)和女性(没有科学家计划。2010 - 0017313)通过联盟授予由最高明的。