文摘
PPAR是三种可溶性核受体家族的成员被称为过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)。它是一个传感器水平的变化响应的脂肪酸及其衍生物配体结合PPAR目标基因的转录,因为它会影响生理稳态,包括脂类和碳水化合物代谢在不同的组织。在本文中,我们总结PPAR的参与在肝脏和骨骼肌代谢活跃的组织和提供的风险和益处的概述PPAR的配体激活,特别考虑种间差异。
1。介绍
膳食脂肪酸(FAs)不仅是重要的膜结构和信号流程,但也有能力通过绑定到特定的转录因子来影响基因表达(1]。一个受体家族,充当调解人据营养状态是影响转录过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)的家庭。有三种亚型的PPAR特定受体,而且重叠的目标基因:,/δ,(2- - - - - -4]。早期PPAR活动被认为主要影响脂质代谢、炎症和葡萄糖体内平衡。后来PPARs显然也扮演了一定的角色在调节细胞增殖和分化的过程,细胞凋亡和老化5- - - - - -8]。受体显示核本地化的异质二聚体的形式类维生素a X受体(RXR)。一个配体激活PPARrxr异质二聚体调节基因的转录绑定过氧物酶体扩散国的反应元素(ppr),这一过程被称为“transactivation”[9- - - - - -11]。此外,基于“transrepression”被描述的机制,综述了12]。PPAR的抗炎作用配体大多认为是基于“transrepression”PPAR的负面干扰与其他转录因子通路(13,14]。
这里我们关注的是首次发现PPAR受体,PPAR(15),及其在不同组织和生理状态激活在人类和老鼠。这是表示在高位组织代谢率高,如肝脏、心脏、骨骼肌、肾脏,也在小肠12,16]。此外,它存在于免疫系统的细胞(如巨噬细胞、单核细胞和淋巴细胞)(17- - - - - -19]。受体在脂肪酸氧化,脂质和脂蛋白代谢、炎症反应、氧化应激。在能量平衡的中心地位,脂质代谢,和炎症使它发展的一个重要因素与肥胖相关的疾病,因此,提出了一种可能的目标影响代谢紊乱。配体包括饱和和不饱和FA及其衍生品,降血脂药一类(环丙贝特、氯贝酸、非诺贝特和二甲苯氧庚酸),和修改脂肪酸(如tetradecylthioacetic酸,TTA),以及外源性物质(20.- - - - - -22]。特别是在禁食期间,当自由FAs释放到血液,内生lipid-activation的重要性。PPAR的重要性在细胞代谢反应禁食显然是PPAR所示空鼠(23]。而在正常情况下,这些老鼠不显示一个强烈的表型,PPAR的缺失导致脂质积累在肝脏和心脏、低血糖、低体温、酮尿,和高游离脂肪酸在禁食最终导致过早死亡(23]。相比之下,野生型小鼠适应禁食肝和心脏PPAR的感应目标基因,导致增加FA吸收和氧化24]。
大量动物研究已经证明了有利影响特定的PPAR激活抵消代谢紊乱。越来越多的人类研究支持在动物实验中获得的结果。当谈到PPAR激活,但是,它变得明显,并不是所有的结果在老鼠身上可以外推到人类和谨慎是必要的在预测组织的影响。
本文将集中在肝脏和骨骼肌组织探索组织PPAR的影响激活和压力人类——和鼠标的差异研究。
2。PPAR在肝脏
有实质性区别人类和小鼠目标基因表达的PPAR的效果激活的肝(图1)。总的来说,PPAR激活的影响受体激动剂WY14643比人类更加突出在老鼠身上(25]。原发性肝细胞从老鼠和人类对待WY14643,只有少数目标基因在两个物种同样受到影响。然而,两个物种共享多个改变基因本体类,包括脂质代谢。个人PPAR监管并观察酶参与生物转化(化合物在体内的化学变化),以及载脂蛋白和胆汁酸合成在人类肝细胞,和葡萄糖稳态在小鼠肝细胞25]。早些时候提出的反应可能是抑制的定量差异PPARα或不同的接头形式的表达式PPARα。实际上,存在两个拼接的变种PPARα人类形成一个活跃的和不活跃的受体(26]。比较PPARα表达水平之间的人类和小鼠肝脏,然而,困难由于每日变化27)和不同的报告已经出版。一些报告显示PPARα人类的表达水平比啮齿动物肝脏(28- - - - - -30.),而另一个显示两个物种之间的相对表达水平(25]。
涉及PPAR的主要途径之一监管在老鼠和人类包括FA新陈代谢。在老鼠身上,PPAR通过感应激活对FA代谢很重要脂肪酸转运蛋白基因编码的CD36 [31日)和英足总结合蛋白1 (FABP1)带来的FAs质膜细胞核(32]。另一个PPAR目标基因是肉毒碱棕榈酰转移酶1 (Cpt1对FA),编码的一种蛋白质重要运输到线粒体(25]。而CPT1局部外膜,CPT2,也是由PPAR监管,发现内心的线粒体膜。它将酰肉碱酰coa和被PPAR强烈调节受体激动剂(33]。大部分的FA代谢的基因被PPAR监管然而,在人类和老鼠Cd36老鼠是一种特异的感应的例子(25]。
线粒体蛋白质的基因编码氧化途径被PPAR诱导激活,如酰coa合成酶(Acs)编码酶负责激活的足总脂肪酰coa衍生品。基因的短期,中期,长期和very-long-chain酰coa脱氢酶(阿德莱德大学- s、m - l,六世)编码蛋白质催化FA的第一步氧化length-specific连锁的方式,是PPAR的控制下。此外,基因编码酶乙酰辅酶a的表达酰基转移酶2 (ACAA2)参与的最后一步氧化,PPAR相关的。此外,肝肉碱合成被PPAR增强激活小鼠(34,35]。肉碱是一种有条件的基本营养线粒体长链足总进口中发挥着重要作用氧化(36]。在PPAR零老鼠,免费的肉碱水平大大抑制血浆和肝脏等组织,肉碱生物合成的主站点。这是符合减少肝肉碱生物合成过程中相关基因的表达(Bbox1)和运输(Octn2)[37]。在早期的研究中,范沼泽和同事们建立了一个fasting-induced海拔PPAR的这些基因端依赖(38]。这两项研究点为PPAR不可或缺的位置在老鼠肉碱代谢37,38]。没有类似的PPAR的迹象全身的肉碱合成已经描述的人类。然而,猪也nonproliferative物种和被认为是类似于人类由于其代谢特性,显示增加肉碱生产在禁食(39]。因此也有可能人类将被证明有类似的反应。
过氧化物酶病脂肪酸氧化是重要的部分氧化的长,很长,分支FAs。第一个特点PPAR目标基因,酰coa氧化酶1 (Acox1这个过程的)编码病原反应酶(40]。后ACOX1引入了一个双键产生enoyl-CoA和H2O2双功能蛋白/ enoyl-CoA水合酶(好),携带两个酶的活动,执行第二步氧化导致3-ketoacyl-CoA。3-ketoacyl-CoA由乙酰辅酶a裂解酰基转移酶1 (ACAA1)生产乙酰辅酶a [41]。所有上述基因是PPAR的监管下在老鼠身上。
除了线粒体和过氧化物酶病氧化,羟基化发生在光滑型内质网。在老鼠和人类,这个过程是调节PPAR的效果表达的细胞色素P450 4 a11 (CYP4A11) [25,42- - - - - -44]。肝细胞色素P450 4 a11催化中、长链FAs的羟基化。随后胞质脱氢酶将其转换成二元羧酸酸、酶可以进一步处理氧化。人类PPAR也是一个转录监管机构的FA氧化不同的细胞器,但与老鼠的途径,而不是显示重叠在基因层面上(25]。最后,PPAR对吸收,调节酶的重要交通最终目的地,激活,FAs和氧化的三个线粒体细胞器,过氧化物酶体和微粒体在小鼠和人类。
矛盾的是,PPAR在同一时间激活导致FA氧化的增加,同时也增加FA合成通过影响基因表达水平的几个酶参与脂肪生成。在老鼠身上,PPAR刺激苹果酸转化为丙酮酸生成NADPH供移植脂肪生成的表达苹果酸脱氢酶(组织)45]。此外,∆5、∆6和∆9 desaturases病原反应酶的合成不饱和FAs(欧米伽)饱和FAs, PPAR后在增加数量激活(46- - - - - -48]。的感应desaturases可以帮助确保总是有足够的欧米伽各自不同的功能,包括被PPAR有效受体激动剂提出的其他(46]。同样,PPAR在人类肝细胞活化诱导几个目标基因的表达参与FA合成(25]。
其他要求PPAR至关重要的过程激活脂蛋白合成和组装。PPAR的影响受体激动剂在脂蛋白基因表达在人类或老鼠是截然不同的。一类的使用在人类导致减少血浆三酰甘油(标签)水平和增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平。在老鼠中,等离子体标记以及高密度脂蛋白水平降低。肝脏,除了肠,血浆中高密度脂蛋白的数量决定了调节高密度脂蛋白的合成和分解代谢。的原因导致的PPAR的相反的效果激活HDL水平可能是增加生产水平的载脂蛋白-ⅰ(APOA1)和人类APOA2 [49,50)和抑制(APOA1)或不变(APOA2)表达在老鼠身上51]。这些高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白是至关重要的反向胆固醇从边缘细胞运输到肝脏,可以消除多余的胆固醇进入胆汁(52]。肝脏也是非常的地方低密度脂蛋白(VLDL)粒子组装然后分泌到等离子体。VLDL数量在外围细胞是影响脂蛋白脂肪酶(LPL)。肝的方式来表达这种水解酶,介导VLDL甘油三酸酯脂解作用,被PPAR调节(53]。此外,其活动由APOC3 APOA5刺激和抑制。激活PPAR增加APOA5(54- - - - - -56)和减少APOC3(57)转录,导致等离子体标记降低效应,因此,一起增加高密度脂蛋白浓度,减少动脉粥样硬化的风险在人类58]。
移除多余的胆固醇从身体是通过胆汁,流体在肝脏产生,储存在胆囊,分泌进入小肠。胆固醇是消除完整或胆汁酸,类固醇酸制成的胆固醇。在人类中,两个主要在肝脏胆汁酸合成,是鹅去氧胆酸(CDCA)和胆酸(CA) (59,60]。由于他们的两性分子的性格有助于小肠消化吸收的膳食脂质。在文献中关于有争议的规定病原酶在肝脏胆汁酸合成,称为胆固醇7羟化酶(CYP7A1)。一些报道表明转录upregulationCyp7a1在PPAR激活小鼠(61年,62年]。特别是,upregulationCyp7a1在禁食条件下的差别,对这些在PPAR这种酶零PPAR老鼠证实监管机构的参与和建议增加表达在fasting-induced PPAR激活(62年]。其他研究内质网的差别支持对这些酶和PPAR在感应受体激动剂在人类和啮齿动物(63年- - - - - -67年]。这对胆石的形成可能是一个潜在的风险,如果在人类接受治疗有一类,胆汁酸合成减少在更长一段时间由肝CYP7A1活动的减少。另一方面,甾醇12的基因表达羟化酶(Cyp8b1),参与CA酶合成,增加在禁食和ligand-induced PPAR激活在啮齿动物和人类62年,67年,68年]。这种蛋白质的细胞色素P450家族控制着CA和CDCA水平之间的平衡。在Cyp8b1感应,高钙浓度积极影响胆汁酸成分通过增加胆固醇的溶解性。
重要的条件下延长禁食的过程被称为酮生成。在小鼠和人类,酮体的产生是PPAR的控制下基因表达的上调线粒体3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA合成酶(Hmgcs2),病原反应酶的编码酮生成(25,69年,70年]。特别重要的调节酮生成,除了FA氧化、标签间隙和脂肪从头合成是‘种’21 (FGF21)[纤维母细胞生长因子71年- - - - - -73年]。其肝PPAR表达式端依赖由禁食,生酮饮食,WY14643 [25,71年,74年,75年]。FGF21积极影响脂质和糖代谢,除了动物胰岛素敏感性(76年]。
肝脏糖质新生也监管禁食期间,当肝脏发生变化从葡萄糖的吸收和糖原合成葡萄糖生产。的连锁反应将甘油、乳酸或生成葡糖的氨基酸葡萄糖涉及两个病原反应酶phosphoenol-pyruvate carboxykinase (PEPCK)和丙酮酸羧化酶(佩克)。只这两个基因的启动子Pepck老鼠被发现有一个功能性PPRE [77年]。其他酶的诱导PPAR这个途径端依赖,比如glycerol-3-phosphate脱氢酶(GPDH)和甘油激酶(门将),以及水通道蛋白(AQP) 3和9作为肝脏甘油进口渠道(78年]。PPAR的观察零的老鼠明显降低美联储和禁食血糖水平支持PPAR的参与在肝葡萄糖生产(77年]。然而,另一份报告建议空腹低血糖的原因,优惠将的到glucose-6-phosphate肝脏糖原存储和显示不变葡萄糖- 6 -磷酸在PPAR合成空鼠(79年]。糖酵解途径/糖质新生特别受到PPAR的影响激活在小鼠和没有反应在人类原发性肝细胞(25]。
乙醛酸还原酶酶/ hydroxypyruvate还原酶(GRHPR)是重要的碳将乙醛酸循环成糖质新生或尿素循环取决于身体的能源需求。在老鼠身上,PPAR激活(例如,在禁食状态)是诱导转录激活的关键Grhpr,从而有利于D-glycerate hydroxypyruvate转换,需要底物葡萄糖合成(80年]。然而,在人类GRHPR被证明是PPAR表达式独立于启动子的重组在灵长类动物的进化。此外,丙氨酸:乙醛酸转氨酶(AGT),乙醛酸循环的酶两种酶的活动被PPAR积极监管(80年]。其转氨酶活性导致生产甘氨酸和hydroxypyruvate。
除了基因的转录激活参与脂质和糖代谢,PPAR受体激动剂WY14643影响氨基酸代谢在啮齿动物81年,82年]。代谢的后果包括血浆氨基酸水平的改变。而支链氨基酸含量在PPAR显示没有变化与WY14643激活,各生成葡糖的显著增加,一些生酮氨基酸检测大鼠(82年]。只有一个氨基酸被降低,即精氨酸,氨基酸在尿素循环条件不重要的。mRNA水平的酶参与转换的瓜氨酸,精氨酸的肾脏是未知的,但肝水平argininosuccinate合成酶(屁股)和argininosuccinate裂合酶(美国手语)表现出减少81年,82年]。PPAR的确切机制氨基酸代谢的调节是未知的,但某些基因参与调节氨基酸降解也被证明是消极监管,排除Grhpr和精氨酸酶(__arg1)[81年,82年]。的氨基酸降解减少WY14643治疗伴有增加蛋白质降解。一些可能的解释观察到的氨基酸在PPAR动员感应是屈服82年),可能是由于肝的日益增长。目前的研究仅限于啮齿动物和它目前还不清楚如果人类是相似的,没有显示出肝肿大。一项研究指出,一个不同的情况在人类和描述了非诺贝特治疗后血浆精氨酸水平的增加hypertriglyceridemic男人(83年]。啮齿动物的研究仅限于WY14643治疗和还有待证明如果PPAR的共性配体。clofibrate-induced增加支链氨基酸氧化似乎由于其直接抑制支链上的动作酮酸脱氢酶激酶(BCKDK)调节这一过程的关键酶,而不是由于影响通过PPAR介导激活(84年]。
此外,在老鼠,PPAR激活抑制炎症基因表达的差别,对这些急性期蛋白质如c反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白A (SAA)导致肝脏炎症和降低患心血管疾病和癌症(85年]。同样在人类中,等离子体的差别有类似的对这些非诺贝特治疗后急性期蛋白(86年]。最近,这是表明,转录因子的表达CREBH只发现在肝脏,被PPAR监管在小鼠和人类的(25]。它扮演着一个重要的角色在急性炎症反应的激活和也是一个调节器的肝醣类(87年,88年]。
描述在小鼠肝损伤的风险减少了chemical-induced压力。暴露于肝毒素的代理环境污染物四氯化碳(三地4)诱发可逆的肝损伤89年]。根本原因是降低抵抗氧化应激,导致脂质过氧化,改变钙稳态和膜损伤。刺激的mRNA表达解偶联蛋白2 (Ucp2)PPAR在啮齿动物中导致解偶联的质子梯度内线粒体膜的差别,对这些活性氧(ROS) CCl引起的4代谢物(90年,91年]。此外,PPAR有助于防止chemical-induced氧化应激通过上调基因的蛋白酶体的伴侣和家人,从而影响蛋白质折叠和老鼠伤害蛋白质的降解92年]。此外,PPAR的观察零老鼠证明减少寿命,应激反应基因的重要性,PPAR表达随着年龄降低,表明PPAR的参与在这个过程中(7]。
在啮齿动物,PPAR的长期管理导致增加了过氧物酶体增殖,除了肝肥大和增生,最终导致肝肿瘤(93年- - - - - -98年]。致癌的反应是基于增强细胞复制可能增加的风险DNA损伤和改变癌基因和肿瘤抑制基因表达。此外,有证据表明在肝脏细胞,抑制细胞凋亡过程重要的清除受损细胞(99年- - - - - -102年]。还有一个PPAR的密切关系全身癌症形成和增加活性氧的生产由于过氧物酶体增殖,可能导致DNA损伤(103年]。
国王和他的同事们提出了改变通过PPAR肝微rna (miR)表达式监管作为肝癌的形成的原因(104年]。大鹏研讨会核苷酸长序列,提出规范多达30%的基因的表达(105年,106年]。实验证据指出PPAR参与一些改变了米尔的水平,特别是在米尔let-7c的差别,对这些未知的机制(104年]。Let-7c控制原癌基因蛋白水平、转录因子调节目标基因参与细胞增殖。Downregulation let-7c的稳定原癌基因信使rna导致原癌基因的目标基因的表达。增强肝细胞增殖,这可能是一个原因,加上诱导氧化应激可能导致hepatocarcinogenesis啮齿动物。感应hepatocarcinogenesis似乎局限于啮齿动物,而不是记录在人类(广泛了107年])。癌症形成后PPAR激活其他组织比老鼠的肝脏被描述,包括睾丸(Ledig细胞)和胰腺腺泡的细胞肿瘤(108年]。然而,如果这些发现对人类的意义需要进一步深入的风险评估。
总之,肝对PPAR的回应在禁食条件下激活是至关重要的。PPAR激活了FAs释放的脂肪组织会导致感应几个老鼠体内的代谢过程:氧化酮生成,糖酵解和糖质新生,随之而来的减少氨基酸分解代谢和抗炎反应。的变化导致葡萄糖和酮的血浆浓度增加身体和减少尿素和急性期蛋白质。PPAR在小鼠和人类是很重要的调节脂质代谢。人类与小鼠相比,没有影响糖酵解/糖质新生途径。一个专门途径影响人类和老鼠是载脂蛋白生产。PPAR在人类治疗活化剂,肝脏转录激活导致减少VLDL生产和等离子体标记的水平,但高密度脂蛋白胆固醇增加,治疗血脂异常的重要参数,2型糖尿病或代谢疾病障碍。
3所示。PPAR在骨骼肌
在人类骨骼肌,三个主要的肌肉纤维类型、I型(氧化,慢抽搐)、活动花絮(中间)和IIX(糖酵解、快速抽搐),可以划定基于组织化学,功能和生化特性(了109年])。在人类骨骼肌细胞在体外,PPARα被证明在肌细胞分化诱导早期(110年,111年]。的表达之间的相关性PPARα、I型纤维的比例和耐力运动被发现在人类骨骼肌在活的有机体内(112年,113年]。的表达PPARα(以及PPARδ和PPAR共激活剂(热解色谱) 和1ß)在骨骼肌提高运动员和减少脊柱人科目(113年]。观察到的增加PPARα耐力训练后表达(112年,114年)是更大的I型纤维比IIA和IIX纤维(112年]。同样在大鼠骨骼肌,特定PPAR光纤类激活被发现。当处理PPAR受体激动剂非诺贝特,26个基因被发现显著监管比目鱼肌(I型),但不是在股四头肌(II型)大鼠肌肉115年]。的相关性PPARα表达和运动没有被发现在动物实验中。在老鼠身上,四个周的运动并没有改变PPARαmRNA表达骨骼肌中控制chow-fed动物,而在fat-fed老鼠运动中和食源性的增加PPARα表达式[116年]。
在人类和啮齿动物骨骼肌,PPAR的激活影响脂质代谢。激活PPAR由一个强有力的兴奋剂(GW7647)分化人类肌管在体外脂质氧化刺激(110年,117年和减少累积的标签110年]。其他不那么强大的PPAR受体激动剂没有增加脂质氧化在人类肌管(118年]。在相同的细胞模型,GW7647调节丙酮酸脱氢酶激酶的表达(此后)4119年]。PDK4是一个重要的同工酶调节丙酮酸脱氢酶复合物的活性。酶的磷酸化,抑制丙酮酸脱氢酶复合物,从而阻碍了碳水化合物进入线粒体氧化(评论[120年,121年]。Pdk4治疗后也诱导大鼠腓肠肌肌肉PPAR的动物吗受体激动剂WY14643,通过体外实验糖尿病或饥饿,即情况,长链脂肪酸的增加可能激活PPAR(122年]。通路分析的基因显著监管比目鱼肌(I型),但不是在股四头肌肌肉(II型)在大鼠非诺贝特,显示组中最重要的功能基因是脂质代谢115年]。治疗一个强有力的PPAR受体激动剂的表达增加Cpt-1在仓鼠比目鱼肌123年]。
PPAR的影响脂质和糖代谢是强调在转基因小鼠overexpressing PPAR在骨骼肌124年]。在这些动物许多已知的PPAR目标基因参与细胞脂肪酸导入和绑定,标记合成、线粒体和过氧化物酶病β氧化被激活,和基因参与细胞葡萄糖利用率在骨骼肌表达下调。基底和刺激葡萄糖摄取减少在孤立的骨骼肌,和开发的转基因动物葡萄糖耐受不良尽管免受食源性肥胖(124年]。相比之下,PPAR零老鼠,葡萄糖耐量,刺激葡萄糖处理和葡萄糖摄取增加尽管fat-induced体重增加和高水平的提高标签在肌肉124年]。在另一项研究中,在骨骼肌脂肪酸氧化被发现在挨饿PPAR减少28%零小鼠与野生型小鼠(WT)相比,然而在PPAR喂动物脂肪酸氧化零和WT老鼠很相似125年]。三羧酸循环中间体、氨基酸和短链acylcarnitine物种减少PPAR的骨骼肌零老鼠WT老鼠相比,表明受损柠檬酸循环通量和蛋白质分解代谢增加结合缺陷在PPAR脂肪酸分解代谢空鼠(37]。
在人类和老鼠,PPAR的负面效应激活肌肉在极少数情况下(< 1%)肌肉无力和疼痛(肌病)或很少的肌肉(横纹肌溶解)126年- - - - - -129年]。特别是,I型纤维受到大鼠骨骼肌毒性的影响(115年]。的确切机制目前尚不清楚,但可能包括氧化应激和组织损伤相关的酶升高和线粒体氧化(130年]。
PPAR似乎也发挥作用在保护在骨骼肌对缺血性损伤以及在心脏和肝脏131年]。因此,在小鼠骨骼肌,失去氧传感器prolyl氧化酶(博士)1发现低氧消耗转向一个更通过激活PPAR厌氧葡萄糖利用率端依赖基因(131年]。
另一个PPAR PPARδ,是最丰富的PPAR在骨骼肌同种型。类似于PPARα,的表达PPARδ被描述在I型纤维相比,高II型纤维(了132年])。也都PPAR,激活PPARδ诱发的基因参与脂肪酸导入和氧化,并增加在骨骼肌脂质氧化125年,133年- - - - - -136年),表明在PPAR的功能冗余和δ脂肪酸代谢的监管机构(125年]。然而,PPAR相比,激活PPARδ被证明能增加葡萄糖摄取[136年,137年),防止在骨骼肌胰岛素抵抗(图2)[138年]。
总之,PPAR已被证明是参与脂质,在骨骼肌葡萄糖代谢。PPAR激活标签增加脂质氧化和减少积累。过度的PPARα在骨骼肌导致肌肉和减少葡萄糖摄取葡萄糖耐受不良的动物,而PPAR零老鼠显示增加葡萄糖耐量,增加刺激葡萄糖处理和增强骨骼肌葡萄糖吸收,尽管fat-induced体重增加和高水平的提高肌肉的标签。因此,PPAR激活可能施加有益的和不受欢迎的燃料对骨骼肌的影响新陈代谢。激活PPAR和PPARδ似乎重叠对脂肪酸代谢的影响,但可能在骨骼肌对葡萄糖代谢的影响不同。
4所示。结束语
转录因子的PPAR影响代谢通过激活许多各种各样的目标基因的代谢活跃的组织,特别是在禁食条件下。跨物种预测并不总是可能由于新陈代谢的差异,表达水平,或饮食。观察在啮齿动物可以指出人类PPAR治疗风险受体激动剂(如hepatocarcinogenesis,骨骼肌胰岛素抵抗,和肌病)已经表明,对于人类来说,PPAR激活是一个有用的治疗目标治疗代谢紊乱。在药物PPAR的临床研究激活包括一类,他汀类药物,最近他汀类药物与一类的结合。在人类中,一类的特点减少标签和增加高密度脂蛋白胆固醇水平,然而并不是所有的试验显示血管中获益。在一些试验中,临床终端的速度在2型糖尿病患者(冠心病VAHIT:退伍军人事务部HDL干预试验,139年])或动脉粥样硬化的进展在年轻人第一次心肌梗死(BECAIT:苯扎贝特冠状动脉粥样硬化的干预试验,(140年)可以减少治疗。他汀类药物治疗显示更加一致的利益与降低血浆低密度脂蛋白胆固醇水平和降低血管疾病和死亡141年]。控制糖尿病心血管风险行动研究(协议)脂质研究中,解决是否fibrate(非诺贝特)和他汀类药物(辛伐他汀)组合可以减少心血管事件的速度超过个人治疗2型糖尿病患者(142年]。然而联合治疗不影响主要结果远远超过仅辛伐他汀,而是显示sex-dependent差异,男性比女性有更多的好处。
啮齿动物的研究大多是在雄性动物,但PPAR的反应激活男性与女性在一些研究调查,似乎受到雌激素(143年,144年]。这个女性荷尔蒙抑制PPAR行动和压制脂质在肝脏的调控路径。因此,在PPAR的治疗受体激动剂,必须考虑性别差异,虽然治疗可能是有利的对脂质紊乱的男性和没有干扰雌激素的绝经后妇女,绝经前女性可能不受益于同样的待遇145年]。
确认
作者感谢Bodil Bjørndal,和托马斯·乔恩•Skorve Lundasen批判阅读的论文。这项工作是由NordForsk)的资助下,批准号070010年,MitoHealth (l . Burri和r·k·贝)。