文摘
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR) -一个大核受体超家族的一员,在脂质代谢的调节中起着重要作用。最近,PPAR激活已被证明对内皮功能带来额外的好处,肾脏功能,抗炎,这表明PPAR受体激动剂治疗急性肾功能衰竭可能是优秀的候选人。在临床应用中,PPAR -催化剂,如在神经纤维酸类降血脂药药物,被证明对代谢综合征和心血管疾病有治疗效果。本文侧重于信号通路,配位选择性,physio-pathological PPAR的角色在肾脏疾病和PPAR的治疗效用调节器的治疗糖尿病和inflammation-induced肾病。意味着新的和更有效的PPAR -催化剂可以提供重要的见解的整体效益激活PPAR -临床治疗血脂异常和糖尿病的预防或将来inflammation-induced肾病。
1。过氧物酶体Proliferator-Activated受体
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)核激素受体,也就是说,ligand-dependent胞内蛋白刺激特定基因的转录绑定到特定的DNA序列。当被适当的配体结合,激活他们的转录因子影响发展和新陈代谢。有三个PPAR亚型,通常指定为PPAR产品不同的基因α,PPAR,PPARβ/δ,或者只是δ(1]。PPARs通常与另一个核受体二聚化,9-cis-retinoic酸受体(RXR),形成一个复杂的,与特定DNA-response元素在目标基因的启动子区域。配体结合可以激活这个异质二聚体复杂新兵转录辅活化因子和调节基因的转录调节脂质和碳水化合物代谢1]。像其他几个核激素受体,它与RXR二聚化形成转录主管复杂(2]。
2。组织表达PPARs及其在肾损伤中的作用
PPARα,PPARβ/δ,PPAR在各种组织中表达的是不同的3- - - - - -5]。一般来说,PPARα组织中高度表达,线粒体和拥有高β氧化活性,包括肝、肾皮质,肠道粘膜,和心脏,在几个其他组织表达较低。PPAR高纯度在脂肪组织,而低表达水平在膀胱,肠、肾、脾、肾上腺、心、肝、肺、脑和脉管系统。不像PPARα和PPARPPAR的、低层次的表达式β/δ无所不在地发现几乎在每一个组织检查。在肾脏,PPARα大量表达于近端小管和髓厚提升四肢更低表达在肾小球系膜细胞(5,6]。PPAR主要是表现在远端髓收集管道,与较小的表达式在肾小球和肾微脉管系统(7]。在肾脏,PPARβ/δ广泛表达在肾皮质和髓质,包括髓间质和基质细胞(5]。这个微分组织分布的三个PPAR亚型可能与这些组织截然不同的角色,包括肾脏。因为PPAR的目标基因α,β/δ,γ在这些组织中主要参与脂肪生成、脂质代谢,胰岛素敏感性,葡萄糖体内平衡,细胞生长和分化,PPARs可能目标候选人,调节身体的新陈代谢。
之前的研究在动物模型描述了有益的角色PPARs减少肾损伤和功能障碍方面研究。的情况下,PPARβ/δ预处理可以保护野生型老鼠从肾I / R损伤,减少髓坏死和炎症(8]。PPAR受体激动剂罗格列酮和吡格列酮有保护作用对肾缺血/再灌注(I / R)、糖尿病肾病、各种肾损伤(9,10]。尽管PPAR的角色α在减少肾损伤和PPARα配体可以减弱cisplatin-induced急性肾功能衰竭(ARF)据报道在动物模型11,12),其确切机制仍然是不确定的。因此,本文将重点讨论PPAR的角色α及其受体激动剂在肾疾病。
3所示。PPARα配体及其临床意义
神经纤维酸衍生物或一类PPARα配体。一类用于临床实践已经有40多年来降低甘油三酸酯水平。一类还可以增加高密度脂蛋白胆固醇的水平,与有限但重要的额外影响降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平。除了其主要对血脂水平的影响,越来越多的证据显示,有利影响的一类可能是由于他们的抗炎和antiatherosclerotic属性(13,14]。PPAR激动剂可以合成分子,如一类用于治疗高甘油三酯血症或thiazolidinediones治疗胰岛素抵抗,或自然的配体,如脂肪酸(FAs)及其衍生物(类花生酸)。尽管一类患者最有效的高TG和低高密度脂蛋白,边际效应治疗血脂异常被发现在最近的协议(控制糖尿病心血管风险行动)试验,2型糖尿病患者(15]。然而,最近的协议研究表明fibrate与强化血糖控制治疗可以显著降低肾微蛋白尿(16]。虽然微蛋白尿,而可能是心血管疾病的标志(17),它的应用程序作为一个可逆最近报告了肾和血管损伤的标志(18,19]。
4所示。PPARα与糖尿病肾病
尽管PPAR的丰度α肾脏,其肾脏生理学和糖尿病肾病是新兴。PPARα与肾脏代谢的调节和保持持续的能源生产和消耗之间的平衡(20.),由于其高表达在肾近端小管(5,21,22]。氯贝酸激活PPARα和诱导表达的β氧化的酶、长链和碳链酰coa脱氢酶和酰coa氧化酶在肾皮质23]。建议肾PPARα可能扮演了重要的角色在触发膳食脂质脂肪酸利用率和适应性反应。这个想法是由最近的一项研究进一步支持的有利影响fasting-induced upregulation PPAR的丙酮酸脱氢酶激酶被削弱了α缺乏的老鼠,这表明PPAR的损失α在饥饿会导致异常的肾监管(24]。尽管PPARα感应是有益的在禁食和高脂血症,PPAR的影响α在糖尿病肾病尚不清楚。然而,临床证据表明有益fibrate治疗2型糖尿病患者(25,26),从最近的字段和数据(非诺贝特干预事件降低糖尿病)的研究也表明有前途的影响与非诺贝特在预防糖尿病微血管并发症的发展(27]。在db / db 2型糖尿病小鼠,用非诺贝特治疗明显降低尿白蛋白排泄,改善肾小球系膜扩张(28,29日]。因此,临床观察和啮齿动物实验表明PPARα激活可能在糖尿病诱发肾病发挥有益的作用。
5。PPARα和肾脏系膜细胞
氯贝酸可以抑制氧化应激TGF -β表达在肾小球系膜细胞(30.]。PPAR的表达α在肾小球系膜细胞也被报道(31日];因此,PPAR的可能性α系膜细胞激活可能会阻止TGF -β信号通路,从而衰减肾小球矩阵扩散。符合这个建议,最近的一项研究表明,非诺贝特会使TGF -β1、TGF -β第四信号受体2表达和减少胶原蛋白沉积在糖尿病肾小球32]。相反,缺乏PPARα零老鼠将显示增加蛋白尿与白蛋白积累近端小管进一步确认PPAR的有益作用α(33]。因此,PPAR的可能性α激活可以促进白蛋白重吸收和降解的肾元段(34,35]。综上所述,非诺贝特治疗PPAR激活α可以减少TGF -β全身的系膜细胞增殖,从而改善肾损伤。
6。PPAR的参与α在炎症
PPARα扮演着关键的角色主要传感器和监管机构的脂质代谢,这角色越来越多的被认识是重要inflammation-induced疾病包括高血压、代谢紊乱、心血管疾病、动脉粥样硬化、inflammation-induced急性肾功能衰竭(36]。非诺贝特,PPAR的配体α,临床用于治疗2型糖尿病患者或冠状动脉疾病(37]。一类可以起到抗炎作用,减少血浆细胞因子il - 6的水平,TNFα,干扰素γ患者动脉粥样硬化(38]或心血管疾病患者的CRP水平(39]。在人类内皮细胞,PPARα活化剂干扰过程参与白细胞招聘和细胞粘附通过抑制VCAM-1的表达。自从PPARα受体激动剂(非诺贝酸和二十碳五烯酸)增强e-NOS表达式并没有释放,这表明vaso-protective效应。在其他的研究中,合成PPARα活化剂(非诺贝酸和WY14643)减少thrombin-induced和氧化LDL-induced表达endothelin-1 [38]。PPARα催化剂还可以修改炎症血管平滑肌细胞(VSMC)激活通过抑制IL-1-induced il - 6和前列腺素的生产减少的表达cyclooxygenase-2 (cox - 2)。此外,PPARα受体激动剂减少组织因子和MMP的表达在单核细胞和巨噬细胞。此外,PPARα激活,在肿瘤坏死因子的存在α和干扰素γ可能促进巨噬细胞凋亡。最后,PPAR的活化剂α限制proatherogenic Th1细胞因子如干扰素的生产γ,肿瘤坏死因子α,(- 238]。PPARα活化剂也抑制炎症反应在肝细胞减少IL-1-induced CRP和IL-6-induced纤维蛋白原α,β,血清淀粉样蛋白表达(39]。PPARα因此作为antiatherogenic因素调节局部和全身性炎症反应。
7所示。PPAR的参与α在Ischemia-Reperfusion-Induced肾损伤
尽管ARF的原因往往是多方面的,他们通常可以分为三个类别根据原因:(1)肾前的东盟地区论坛,在肾脏未能得到足够的血液供应,例如,由于系统性血压下降后出血(40];(2)内在ARF,肾脏内的故障产生,例如,由于药物引起的肾毒性像传统的顺铂或gentamicin-induced肾毒性;和(3)postrenal ARF,从肾脏损伤引起的尿流,例如,由于输尿管梗阻或膀胱或前列腺癌。越来越多的证据支持PPAR的角色α在论坛的发展。几项研究已经证明了PPAR的减少α表达,转录活性,抑制过氧化物酶病和线粒体脂肪酸氧化(FAO)酶在啮齿动物肾组织接受顺铂-和I / R-induced ARF (41]。激活PPARα与配体如fibrate或WY14643减少顺铂和I / R-induced急性肾损伤(42]。重要的是,这些影响fibrate PPAR WY14643没有观察到α零老鼠。这些老鼠被I / R损伤动脉结扎显示增强皮质坏死和肾功能受损22]。然而,这样的肾I / R损伤可能是通过诱导PPAR获救α正常肾脏结构和功能的恢复(22]。近期调查使用肾脏androgen-induced蛋白2 (KAP2)启动子与tissue-restricted表达模型进一步证实PPAR的重要作用α肾保护(43]。KAP2是只在近端小管表达雄激素的控制下,他们的研究划定,androgen-induced近端小管PPARα转基因小鼠可以预防顺铂-和I / R-induced抑制粮农组织和保护肾功能和形态从这些侮辱,对野生型小鼠相比,他们的影响。此外,器官和组织(近端小管)限制表达模型的研究进一步排除PPAR的潜力α独立,renoprotective行动以及排除PPAR的潜力α介导,extrarenal PPAR疫苗提供在肾保护作用的影响α活化剂的PPARα空鼠(43]。我们还表明,环前列腺素可以作为一种诱导物,可增强PPARα易位到细胞核和绑定到炎症转录因子NFκB从而抑制肿瘤坏死因子α全身的细胞凋亡在肾上皮细胞。此外,野生型老鼠PPAR进行预处理α活化剂,二十二碳六烯酸(DHA),可以显著降低I / R-induced肾脏功能障碍(降低血清肌酐和尿素氮水平),凋亡反应(减少凋亡细胞数量和caspase-3和8激活),和NF -κB激活(33]。总的说来,这些研究强烈支持PPAR的关键作用α在顺铂肾形态学和功能的保存或I / R-induced急性肾损害。
8。PPAR的监管α
配体结合PPARα揭露一个交互区(PPARα)营地等辅活化因子反应元件结合蛋白(分子)结合蛋白(CBP) / p300。后者具有组蛋白乙酰转移酶(HAT)导致染色质decondensation和PPAR的活动αheterodimerization RXR。绑定的异质二聚体在PPAR PPREα启动子调控目标基因表达。此外,PPARα(年代)基板数激酶激活各种内源性或外源性信号。这些激酶包括:细胞外kinase-mitogen-activated受体蛋白激酶(ERK-MAPK),物和p38 MAPK激酶蛋白,蛋白激酶C (PKC)、5′-AMP-activated蛋白激酶(AMPK)和糖原合成酶激酶3 (GSK3)。最近,SUMOylation PPARα报道,SUMOylated hPPAR吗α赖氨酸185导致下调其转录活性的促进其与辅阻遏物交互NCoR [44]。因此,有趣的是调查是否PPARα和泛素化,修改,包括phosporylation、类泛素化inflammation-induced肾功能衰竭。最近,我们也证明了脂联素发挥保护作用对肾通过环前列腺素- PPAR ischemic-reperfusion受伤α血红素oxygenase-1信号通路(未公开的数据)。一个示意图展示PPAR的规定α在肾脏疾病是描绘在图1。
9。结论和观点
PPARα在过去的几年里,成为体内脂质稳态的关键调节器在体外实验和临床医学。此外,PPARα负调节动脉粥样硬化和ARF inflammation-mediated现象。PPARα配体和一类药物与多效性的影响。一类有好处在缓解心血管异常,ARF,糖尿病或药物引起的肾病,在动物模型和临床试验(45,46]。尽管PPAR的影响α尚未全面调查,他们是保护在慢性肾脏疾病。
确认
这项工作是支持由慈济大学(nos。TCIRP 95007 - 01 - -02)张炳扬。程和h林分别和慈济医院(nos tcrd - tpe - 95 - 15和TCRD-I 9801 - 01),张炳扬。程。没有对任何作者的利益冲突。