文摘
的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)中央监管机构的脂肪代谢,能量体内平衡,增殖和炎症。三个PPAR亚型,PPAR,/,激活重叠但也很不同的目标基因程序。本文总结了洞察PPAR subtype-specific transactivation提供的全基因组研究和讨论了分子机制的最新研究进展的了解PPAR亚型特异性特别关注AF-1的监管作用。
1。介绍
的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)构成子群的核受体(NR)的家庭。家庭的创始成员,PPAR在1990年被发现和命名的能力被化学物质诱导激活过氧物酶体增殖在啮齿动物1]。随后,另外两个PPAR亚型,PPAR/和PPAR,被同调识别屏幕2,3]。这三个PPAR亚型是由不同的基因位于不同的染色体编码(看过的4])。替代促进剂的使用和拼接产生两种不同的蛋白质从PPAR亚型被称为PPAR的基因1和PPAR2,后者包含30个额外的氨基酸n端(Swiss-Prothttp://www.expasy.org/)。所有三个PPAR亚型可以激活多种脂肪酸和脂肪酸代谢产物,如羟化类花生酸,前列腺素,白细胞三烯,许多人工合成的化合物。PPAR是由一类激活和其他降血脂药药物,而PPARinsulin-sensitizing被激活,抗糖尿病的thiazolidinedione药物(4]。
PPARs仍旧扮演了一个重要的管理角色在许多细胞过程与新陈代谢有关,炎症、分化、增殖和动脉粥样硬化(审核(5,6])。三个子类型显示不同模式的组织分布和激活重叠和不同类型的靶基因。最值得注意的是,而PPAR(7,8),/(9)有效活化剂的基因参与脂质氧化,PPAR突出的额外能力激活脂肪生成的基因和脂肪细胞的分化10,11]。事实上,PPAR是专为脂肪细胞的分化,足以改变很多nonadipogenic细胞系为adipocyte-like细胞(12,13]。这些subtype-specific属性的反映,PPAR和PPAR/组织中高度表达的高吗氧化率,如肝脏、肌肉、心脏和棕色脂肪组织。相比之下PPAR脂肪组织中高度表达,PPAR吗2是脂肪选择性,而PPAR1同种型是在多个组织在低水平表达,包括结肠癌、脾脏,肝脏和肌肉。PPAR/是最广泛表达亚型与肠道中的最高水平和角化细胞(见[14和审核5])。
像大多数NRs, PPAR蛋白质结构由四个领域:氨基包含ligand-independent / B-domain激活函数1 (AF-1) C-domain,即dna结合域(DBD) D-domain,也叫做铰链区,最后E-domain,通常被称为配体结合域(精神的小黑裙)。E-domain包含ligand-dependent AF-2,高度依赖于c端螺旋12。虽然A / B——D-domains PPAR亚型之间只差守恒,C——E-domains有着高度的序列和结构同源性(看过的4])。事实上,C-domains PPAR亚型之间完全可以互换,似乎没有影响特异性15,16]。PPARs结合DNA的专性与成员形成类维生素a X受体(RXR)核受体家族的修改直接重复1元素(根据DR1)共识序列5′-AACTAGGNCA一个AGGTCA3′。PPARs占领5′延长一半站点的结合位点17]。
鉴于PPARs在调节代谢的重要作用,炎症、分化、和细胞增长,大量具体而有效的合成配体已经生成。这引发了一个巨大的兴趣了解PPAR的分子机制transactivation和全基因组的方法来识别新的PPAR目标基因。这些研究领域提供了重要的见解不同的配体调节的transactivation能力PPARs和在多大程度上个人PPAR领域参与确保subtype-specificity通过允许或阻止transactivation目标基因的特定子集。本文对最近的进步在理解PPAR subtype-specific transactivation从分子和全基因组的角度来看。特别是的监管作用AF-1维持PPAR subtype-specificity transactivation能力了。
2。分子机制的PPAR特定Transactivation亚型
个人的能力PPAR亚型诱导不同细胞的命运是有趣的,因为他们有着高度的序列和结构同源性和激活重叠的目标基因集。然而,PPARs保持高度的subtype-specificity当表示在给定的细胞系可比水平(11,18,19)和adenoviral PPAR的表情1基因在小鼠肝脏导致感应的几个不容易被PPAR激活,即基因参与脂质积累和脂肪生成20.]。这些结果表明,尽管染色质设置最终决定PPAR响应元素的可访问性,个体的内在属性PPAR亚型的基因是关键决定因素可以被激活的程序。维护subtype-specificity机制重要的一般利益因为亚型选择性基因调控转录因子家族中一个反复出现的主题,因此几次已经解决这个问题。这些研究报道,PPAR亚型不同的能力只有小transactivate人工启动子记者构造在瞬时转染21- - - - - -24)和显示有限的特异性的绑定到裸DNA含有目标基因PPAR响应元素化验(ppr)的流动转变,尽管缺乏守恒的ppr优先绑定PPAR:RXR形成(25]。相比之下,在我们实验室工作表明,内生染色质环境中特定的绑定级别PPAR亚型给定基因组PPRE通常与潜在transactivate相应的目标基因,尽管存在明显异常(11]。
2.1。小黑裙和AF-2
因为明显的治疗潜力调制PPAR transactivation通过管理绑定到E-domain的配体,表面和辅因子的相互作用分子机制的激活AF-2都已经被广泛地研究过了。最近出版的一个几乎完整的DNA结构绑定PPAR:RXR异质二聚体(26)代表一个重大突破的理解PPAR的定位和RXR领域相对于彼此和他们的相互作用。不幸的是,PPAR和RXRA / B-domains不能结晶,最有可能由于他们的高流动性和缺乏内部结构。然而,从本研究的总体印象是PPAR小黑裙的核心是复杂的,在所有来自PPAR的其他领域和RXR排列(26]。这强调了之前的描述广泛interdomain相声的PPARs [27,28]。
的PPAR小黑裙),由13螺旋和一个小四股表,形成一个大(约。1300年,一个3)t形截面的疏水配体结合口袋里典型的混杂NRs,如PPARs和孕烷X受体(PXR),许多不同的配体结合的亲和力较低(29日]。PPAR的配体结合的口袋里/是比PPAR窄和PPAR,这似乎是配体结合的主要决定因素,因为它禁止服用tzd的绑定,严重降低了PPAR的亲和力/对fibrate配体由于笨重的烷基酸和这些化合物(30.]。PPAR包含最亲脂性的配体结合口袋,这可能解释了为什么PPAR,而不是PPAR/和PPAR,结合各种饱和脂肪酸(31日]。一个额外的配体结合特异性是由层的大小和电荷的氨基酸配体的结合口袋(30.]。与配体配体结合的影响稳定PPARs PPAR是暂时性的稳定(32]虽然PPAR的蛋白酶体降解增加在配体结合(33]。
AF-2-mediated转录活动的结构基础是ligand-induced构象变化的小黑裙),导致大多数12 c端螺旋折叠与核心(30.];从而产生活化表面,通常被称为夹,到辅活化因子可以码头。许多辅活化因子与NR与共识序列LXXLL E-domains通过一个主题,与电荷夹方便直接交互。相比之下,辅阻遏物经常LXXXIXXX (I / L)主题与一个重叠的表面相互作用,但无法适应夹(审核(34])。的变化的主要序列PPAR的小黑裙导致辅因子相互作用表面的微小差异和ligand-induced构象这些领域的35,36]和PPAR subtype-specificity被认为是部分由微分亲和力受体对个人代数余子式(37,38]。因此,辅助因子表达式模式在一个特定的细胞环境可能有利于转录激活一个PPAR在其他亚型。
可能的转录活动PPARs不应被视为由一个静态定位的螺旋12“开”或“关”的位置。相反,似乎配体结合变化的平衡不同螺旋12在受体人口向更积极的构象(看过的39))(40]。螺旋AF-2 12是绝对必要的活动,和PPAR突变体显性负螺旋12部分或完全删除抑制剂PPAR信号(41,42]。有趣的是,要求螺旋12似乎并不平衡配体结合的要求。最近,它已经表明,自然PPAR突变体不受激活的几乎所有已知的受体激动剂有完整的脂肪形成的潜在的(43]。事实上,PPARs显示高基础转录活性,可以解释的AF-1 / B-domain和内源性配体的存在。此外,ligand-independent招聘AF-2辅活化因子的过度和被观察到在体外研究,表明除了AF-1, AF-2也有助于ligand-independent transactivation。也许,这是可能的因为螺旋12在配体结合的定位的转变并不明显对PPARs类固醇评分量表(44,45]。
2.2。难以捉摸的PPAR A / B-Domain的结构
而AF-2 AF-1-mediated转录活动的机制不太容易理解,尽管一些出版物指向一个重要的角色在维护/ B-domains PPAR subtype-specificity [15,16,46]。迄今为止,事实证明不可能结晶NR / B-domain表明这些域结构不合理,这个概念已经被实验证实使用氘交换质谱(26),圆二色性光谱、核磁共振谱(47,48],或限制蛋白水解作用[49,50]。有人建议,二级结构的形成是一个重要的一步AF-1-mediated transactivation和PPAR(51糖皮质激素受体(GR)[]和47]AF-1显示螺旋特征trifluoroethanol的存在,一个强大的螺旋的稳定剂。此外,PPAR的突变分析(51],GR [52,53),肝细胞的核因子4 (HNF-4) [54]AF-1域已经表明,疏水性氨基酸,守恒,可参与其中螺旋的形成尤为重要的转录活动,而个人酸性氨基酸的突变的影响较少,建议螺旋的形成是一个重要的一步AF-1-mediated基因激活。有趣的是,最近表明,增殖蛋白激酶(MAPK)的磷酸化丝氨酸211在糖皮质激素受体/ B-domain引发该地区二级或三级结构的形成,促进AF-1之间的交互和coregulators从而导致增强的转录活动55]。另一个模型提出,作为单独的辅活化因子提供不同的表面为非结构化activation-domains折叠,不同的构象可以引起不同的辅活化因子,从而导致微分或特异性转录活动56]。一些代数余子式的报道与NR / B-domains没有已知序列或结构同源性,和这个模型提供了一个有吸引力的解释如何是可能的。
2.3。PPAR转录活动是由A / B-Domain的修改
是完善的转译后的修改的PPAR / B-domains影响AF-1和AF-2的转录活动通过各种机制。的PPAR和- - - - - -/ B-domains,但不是PPAR// B-domain,被磷酸化修饰。MAPK -丝氨酸的磷酸化PPAR 12和21A / B-domain,提高瞬变增加受体的转录活动稳定通过减少泛素化32]。面对面,磷酸化的丝氨酸76年由糖原合成酶激酶3 (GSK3)导致增加PPAR的泛素化和退化(93年]。MAPK介导的磷酸化丝氨酸PPAR 821 / B-domain(对应112 PPAR丝氨酸2)已被证明抑制ligand-dependent和独立transactivation [94年),前者通过减少配体结合亲和力的受体27]。有趣的是,这是最近出版的磷酸化PPARAF-1域受peptidyl-prolyl异构酶Pin1,即polyubiquitination和PPAR的转录活动受到抑制,可能由于减少流动率的受体95年]。在相反的位置,它也被报道,S112 PPAR的磷酸化2一个既定的活跃MAPK激酶(MEK) [96年]9或细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk 9)居住在复合积极转录延长因子b (P-TEFb)导致转录活动增加71年]。因此,细胞和/或分子上下文决定了PPAR的转录效应一个/ B-domain磷酸化。S112A突变纯合子小鼠是野生类型的正常饮食,但它们更多的葡萄糖宽容在食源性肥胖的设置97年),类似于PPAR的结果产生影响激活TZD治疗。符合的磷酸化S112减少PPAR的胰岛素敏化行为人类携带P115Q突变,街区的磷酸化丝氨酸114(对应于丝氨酸112小鼠),极其肥胖胰岛素抵抗增强但也低于预期基于他们的肥胖程度(98年]。除了影响PPAR的活动通过MAPK的监管,MEK也被报道与PPAR直接交互并促进其核出口(99年]。最近,此外报道,磷酸化的丝氨酸16和21的PPAR由Casein-kinase-II同样促进了PPAR的穿梭从核胞质(One hundred.]。除了磷酸化,PPARtransactivation也是压抑的共轭小ubiquitin-related修饰符(相扑)赖氨酸107 A / B-domain [101年]。
2.4。PPAR A / B-Domain参与招聘的代数余子式
除了调节PPAR转录活动影响受体稳定,细胞各自为政,甚至interdomain沟通的转译后的修改状态,PPAR A / B-domains参与招聘一些代数余子式。的PPARAF-1是最很好的描述三个PPAR / B-domains和辅活化因子Tat-interacting蛋白60 (Tip60) [82年)和PPARcoactivator-2 (PGC-2) [15而且辅阻遏物毛球族同族体3 (TRB3) (92年)是PPAR招募只通过A / B-domain绑定。两个PPAR和PPAR已被证明绑定组蛋白乙酰转移酶(HAT)辅活化因子p300和CREBP-binding蛋白质(CBP)通过相互作用表面的A / b和E-domains GST-pulldown研究[61年]。的意义/ B-domain交互是未知的,但是我们最近发现,招聘p300和CBP是PPAR被删除A / B-domain具体所需的目标基因,ppr AF-1活动成为完全激活(46]。瑞士/ SNF染色质重构复杂BRG1-associated因素60 c (BAF60c)亚基与PPAR直接交互似乎同样的潜力结合A / B -和E-domains但AF-1互动更强和ligand-independent [58]。PPAR已被证明是coactivated绑定的目标基因产物双功能酶(BFE)描绘洪涝频发/ B-domain [57),泛素连接酶小鼠双2分钟(MDM2)是受三个PPAR亚型的氨基端(69年]。此外,我们最近表明,复杂是拴在PPAR的中介/通过MED14 B-domain单元,需要MED14 PPAR的全部转录激活由PPAR subtype-specific基因(102年]。目前已知的代数余子式的完整列表可以与PPARs表所示1。
2.5。一个/ B-Domains发挥重要作用在维护PPAR Subtype-Specificity
由于A / B-domain PPARs保守程度最低的地区,长期以来人们一直怀疑subtype-specificity,和目标基因选择性是完全或部分介导通过这个域。这个假设已经被删除/ B-domain或调查通过构造嵌合PPARs领域一直在亚型之间的交换。
尽管PPAR的无可争议的观察和- - - - - -时/ B-domains强有力的反式激活因子表示为GAL4-fusion蛋白质(51)有争议的生理重要性/ B-domains PPAR的活动。删除一个/ B-domain据报道没有影响(82年,103年)或显著减少PPAR-mediated表达式从记者在瞬时转染质粒51]。有趣的是,删除/ B-domain PPAR的转录活动的影响根据不同目标基因启动子中使用记者构造。一项研究采用酰基辅酶氧化酶启动子,发现A / B-domain PPAR的转录活动作出了巨大贡献(51),而另一项研究表明,荧光素酶的表达由细胞色素P450 4 a6启动子被删除的AF-1完全不受影响103年]。我们最近在全球范围内显示,PPAR的删除A / B-domain选择性地降低了transactivation PPAR的潜力在高度subtype-specific目标基因。我们发现257 PPAR全身的基因只有25是PPAR依赖/ B-domain成为完全激活TZD罗格列酮的存在。A / B域是高度PPAR依赖基因选择目标基因许多参与脂质存储。值得注意的是,在缺乏合成受体激动剂,transactivation子群的基因尤其是PPAR几乎完全依赖一个/ B-domain [46]。
PPAR的重要性/ B-domains保持subtype-specificity表示了几项研究表明,这些领域不可以互换。因此,尽管这两个和一个/ B-domains包含有效的激活函数51),他们不能功能代替彼此就是明证PPAR的妄想组成的观察PPAR / B-domain和CDE-domains能够transactivate PPAR选择目标基因PPAR的相似CDE [46]。然而,一个/ B-domains PPAR和PPAR可以征收部分subtype-specific活化上下文中的非同源受体。Spiegelman和同事表明PPAR交换一个/ B-domain nonadipogenic PPAR/这种受体亚型(CDE授予脂肪形成的潜力15]。随后,Tontonoz和同事报道,PPAR / B-domains函数限制目标基因活化上下文中的同源受体和显示/ B-domain PPAR删除/(PPAR/CDE)可以诱导脂肪形成。本研究从而提出问题到什么程度PPAR的脂肪形成的潜力A / B-domain-PPAR/CDE嵌合体用于Spiegelman PPAR的研究兴起PPAR / B-domain或缺乏/一个/ B-domain [13,16]。在协议/ B-domains赋予PPARs subtype-specificity部分通过限制非选择性目标基因激活,我们已经表明,全长受体相比,一个/ B-domain PPAR删除CDE和-CDE是更好的反式激活因子的非同源高度亚型选择性PPAR通常目标基因激活相反的亚型。然而,让人想起Spiegelman PPAR的数据我们还发现添加A / B-domain大大增强了PPAR的能力CDE PPAR激活特定的目标基因(46]。因此,看来/ B-domains有助于保持PPAR subtype-specificity都更容易激活高度亚型选择性的目标基因,并通过限制非选择性目标基因激活只在同源CDE的上下文域。相比之下,A / B-domain只扮演次要角色的激活靶基因亚型(图之间共享1)。
3所示。全基因组方法映射PPAR Subtype-Specific Transactivation
细胞和组织的转录组PPAR被ectopically映射表达特定亚型和/或治疗与特定的受体激动剂和映射使用数组技术基因表达的变化。最近的结合染色质免疫沉淀反应(芯片)和微阵列分析(ChIP-chip),高通量测序(ChIP-seq),或与一对end-tagging测序(ChIP-PET)使得映射的PPAR cistrome在细胞和组织各种治疗。这些全球技术导致重要见解不同的角色PPAR亚型调节代谢和分化和PPAR激动剂的作用。
3.1。表达阵列研究
虽然微阵列研究NIH-3T3纤维母细胞overexpressing PPAR/已经证实这PPAR亚型理应被公认为是一个基因参与能量消耗和诱导物氧化脂肪酸(16看来,至少在胰岛素抵抗(db / dbPPAR)小鼠,激活这个途径特殊受体激动剂是有限的肌肉。PPAR管理/受体激动剂改善肌肉和肝脏胰岛素抵抗db / db通过降低小鼠肝葡萄糖输出,增加葡萄糖处理,抑制脂肪酸从脂肪组织释放。然而,令人惊讶的是数组只检测到表达诱导肉碱palmitoyltransferase 1 (Cpt1),脂肪酸的关键基因氧化,肌肉,而负责增加葡萄糖处理的途径似乎是肝脂肪酸合成和磷酸戊糖分流产生NADPH为脂质合成提供还原能力(104年]。符合之前的报道(105年),PPAR/受体激动剂治疗导致肌肉氧化率,这表明PPAR/促进胰岛素敏感性通过消耗葡萄糖诱导肝脂肪结合平衡在肌肉脂肪燃烧104年]。最近的一项研究比较肝基因调控在野生型和PPAR之间/或者PPAR基因敲除小鼠PPAR时显示表达式是高度调节期间禁食,信使rna表达下调。根据这一发现,野生型之间的基因表达差异,PPAR/基因敲除小鼠在美联储更为明显状态但令人惊讶的是一个相对较大的基因子集PPAR表达下调/在快速端依赖的方式。有趣的是,只有有限的重叠PPAR肝基因调控或PPAR/端依赖的方式在美联储,而大部分的目标基因似乎是由两种亚型在禁食状态。很明显,一些微分对肝基因表达的影响在两个基因敲除小鼠模型可能是由于间接影响其他组织实施;然而,在同意PPAR的代称/作为炎症抑制剂,路径分析表明,几个基因集参与这些过程被浓缩在美联储的基因敲除小鼠状态。在禁食状态,电子传递和氧化磷酸化途径是减少和删除PPAR代谢状态/基因的差别导致了对这些参与脂蛋白代谢和碳水化合物代谢,包括糖原代谢,糖酵解,糖质新生,磷酸戊糖途径106年]。同意的结论db / db老鼠研究表明PPAR/葡萄糖处理和利用是一个重要的监管机构(104年),这些基因表达变化导致显著增加PPAR空腹血浆葡萄糖水平/基因敲除小鼠(106年]。除了PPAR的研究基因敲除小鼠(106年,107年),其他方法来确定PPAR成纤维细胞转录组包括超表达研究[16),曝光合成PPAR的肝癌细胞株受体激动剂(108年),而在活的有机体内考试的基因表达模式的改变老鼠和猴子的肝脏(109年,110年和小鼠肠111年)受体激动剂治疗的反应。这些研究一致PPAR的报告的主要诱导物吗这些组织的氧化。此外,它也被报道,PPAR函数来抑制氨基酸分解代谢(112年]。
的PPAR转录组的脂肪形成的3 t3-l1细胞系已在几个特征表达阵列研究PPAR因为内源性表达水平高和白色脂肪组织是至关重要的观察胰岛素敏化效果的TZD PPAR受体激动剂(113年,114年]。研究使用这些兴奋剂服用tzd preadipocytes显示驱动分化脂肪形成强有力的催化剂,诱导或增强脂肪细胞的表达特定的标记和基因参与脂质储存和运输,而且脂质水解和氧化115年,116年]。然而有趣的是,当服用tzd成熟脂肪细胞暴露在几个小时到几天,它会导致减少PPAR的表达式本身和脂质存储和adipokine基因而脂肪酸活化和退化是诱导116年,117年]。全球TZD治疗对基因表达的影响也被研究巨噬细胞(118年],结肠癌细胞[119年),主动脉(120年],树突细胞(121年)与基因参与调节脂质代谢和炎症在这些研究一致的发现。
其他方法注释PPAR转录组包括分析与逆转录病毒编码PPAR NIH-3T3成纤维细胞转导2 (16,122年)和adenoviral PPAR的过度1在肝脏的PPAR基因敲除小鼠2 - 6天(20.]。后者导致肝脂肪变性,从而突显出脂肪生成的PPAR的潜力。为了增加PPAR直接确定目标基因的机会而不是基因差异表达为二次调节的结果,我们利用急性adenoviral表达式NIH-3T3 PPARs的成纤维细胞,具有非常低水平的内生PPARs [11]。这个系统允许我们快速诱导表达PPARs和随后的评价直接影响目标基因活动在mRNA水平后8小时内传导,即二次影响(例如,诱导内源性PPARs)基因表达被最小化。通过结合细胞系统表达阵列分析,我们发现异位PPAR2表达结合TZD治疗敏锐地激活大量的已知和小说在NIH-3T3细胞靶基因。两个相关基因的表达在脂质合成代谢和分解代谢的通路诱导但净结果是脂质积累46]。这些结果证实了以前的发现我们的实验室,当在脂肪细胞表达水平,PPAR2是一个强大的反式激活因子能够激活最PPAR的目标基因,即使其他同级亚型表达会更好活化剂(11]。
3.2。ChIP-Chip ChIP-Seq研究
全基因组的生成配置文件的PPAR RXR,和代数余子式使用ChIP-chip入住率,ChIP-seq和ChIP-PET技术大大增加了理解PPAR-mediated transactivation。首先,这些研究表明,大多数目标基因有多个PPAR绑定网站不仅在近端启动子区域,而且在内含子和遥远的位置,和下游的基因。值得注意的是,大约50%的PPAR: RXR-binding网站在内含子。结合位点的分布反映了大多数其他的核受体(123年- - - - - -125年和其他一些转录因子的126年- - - - - -128年]。虽然这些研究提供宝贵的帮助在决定结合位点的位置,他们也复杂化的照片功能ppr和强调传统的启动子和增强器特性的弱点,往往只有近端启动子或基因组序列立即上游的转录起始站点克隆的荧光素酶的记者。
第一个PPAR cistrome是PPAR出版在分化和成熟3 t3-l1脂肪细胞所映射的ChIP-seq [129年]和ChIP-chip [130年]。随后,PPAR3 t3-l1 cistrome细胞也被其他人使用ChIP-chip[映射131年],ChIP-seq [132年],ChIP-PET [133年]。基因组PPAR透露在2730年和7000年之间的映射结合位点,这取决于所使用的方法和错误发现率。值得注意的是,所有的基因编码的蛋白质参与脂肪酸处理和存储以及脂类分解有邻PPAR:RXR结合位点,但令人惊讶的是这也适用于大多数基因编码酶参与类固醇代谢(133年),糖酵解、磷酸戊糖途径和柠檬酸循环(129年,131年]。有趣的是,一个重要的PPAR之间的重叠:RXR绑定网站和结合位点的CCAT /增强子结合蛋白(C / EBP)和- - - - - -被发现(129年,130年]表明PPAR之间的协同和C / EBP家族成员在脂肪细胞基因表达的调控(回顾以前134年])发生在比之前预期的规模更大。
最近的一项研究分析了PPARcistrome在初级老鼠巨噬细胞发现,只有非常有限的重叠基因网站受受体细胞和脂肪细胞。有趣的是,转录因子PU.1,参与单核细胞发展而不是表达的脂肪细胞,在巨噬细胞丰富具体的网站。本研究因此地址如何细胞类型特异性PPAR的有趣的问题transactivation实现层面的染色质绑定和表明,组织因素可能在促进PPAR扮演一个角色结合组织选择性结合位点(132年]。
到目前为止,全基因组cistromes不用于其他PPAR亚型,但最近PPAR结合位点在人类肝癌细胞系被ChIP-chip映射使用数组覆盖从7.5 kb上游启动子区域2.5 kb下游的转录起始站点。本研究显示增加PPAR的绑定4220基因组区域,以应对受体激动剂治疗(135年]。基因的组分配给这些结合位点,是调节由微阵列分析,集群作为参与脂类和甾醇生物合成途径,这是令人惊讶的PPAR的代称作为诱导物的脂质退化。表达下调的基因参与了先天和体液免疫反应,这是符合很好的描述PPAR的抗炎活性(回顾以前5])。
4所示。总结和观点
如本文所述,一些分子机制赋予subtype-specificity PPARs或导致优惠激活特定的PPAR亚型在一定细胞上下文被阐明。(1)个人基因组ppr的PPAR亚型结合微分亲和力。(2)PPARs激活不同的配体。(3)PPAR亚型显示微分关联对不同代数余子式。(4)PPAR转录活动由subtype-specific调制转译后的修改。(5)PPAR / B-domains加强subtype-specific激活靶基因而限制非选择性的目标基因的激活。
最有可能的是,PPAR subtype-specificity维护通过监管机制的共同作用对个体PPAR域或PPAR和RXR领域交流。然而,当前知识强烈表明,这些贡献的相对重要性是微分,尤其是A / B-domains是PPAR的重要介质subtype-specificity。未来的研究应该针对确定的具体部分A / b和E-domains,和潜在D-domain,参与维护PPAR subtype-specificity并充分阐明分子机制这一活动。