相声RXR PPARs和合作伙伴之间:一个分子的视角

文摘

PPARs是RXR-dependent信号网络的组成部分。许多其他的核受体亚科1成员也需要RXR义务heterodimerization伙伴,他们经常发生在任何组织。因此,PPARs经常与其它RXR-dependent完整的核受体,这种竞争具有重要的生物意义。彻底了解这个相声在分子水平上是至关重要的决定PPARs的详细的功能角色。在DNA结合的层面上,多数RXR形成选择性地绑定到著名的“根据DR1 5”DNA反应元素。因此,许多形成共享相同的元素和博士对DNA结合彼此必须完成。的合作伙伴在heterodimerization RXR共享相同的RXR二聚接口。因此,个人必须完成核受体相互进行RXR形成功能形成。相声通过DNA结合和RXR heterodimerization挑战这些核受体的研究,不能充分解决目前的实验方法。新颖的工具,如工程核受体改变二聚作用性质,目前正在开发。 These tools will enable future studies to dissect specific RXR heterodimers and their signaling pathways.

1。介绍

的PPARs RXR heterodimerization是研究最多的一个合作伙伴。上发表了1000篇论文PPARs自1990年克隆(1]。尽管一些证据表明PPARs可以形成为和DNA反应元素绑定如Pal3主题(2],人们普遍认为PPARs必须二聚化RXR执行大部分的功能。因此,像其他RXR的合作伙伴,PPARs RXR-dependent信号的一部分network-RXR也是义务heterodimerization合伙人至少20个哺乳动物核受体(NRs) [3- - - - - -10]。因为在小鼠的研究表明多个RXR的合作伙伴通常coexpressed在任何组织11- - - - - -16](也看到核受体信号图谱(NURSA) [17]),看来相声这些合作伙伴之间是一种常见的现象。相声这些合作伙伴之间是复杂的,提供了一个独特的挑战,研究人员想了解个人NR的功能。

本文将集中的基础上相声RXR之间的合作伙伴从分子生物学的角度来看,这些关系,互相竞争对DNA结合和RXR heterodimerization。此外,本文将讨论调查人员所面临的挑战使用当前实验的方法来分析和理解个体的功能作用RXR伙伴。

2。RXR如何形成他们的DNA反应元素绑定吗?

大多数RXR /伴侣可以识别并结合形成直接重复DNA序列(DR)作为他们的反应元素(18- - - - - -23]。博士的共识序列包含两个直接重复half-sites隔开的核苷酸(5′-AGGTCAAGGTCA-3′)。单核苷酸的分离博士被称为DNA反应元素直接重复1(根据DR1)。此外,序列的实际5′-AGGTCA-3′half-site响应元素的不同而不同。的RXR/ PPAR异质二聚体优先结合根据DR1 PPAR响应元件(PPRE) [24),这种异质二聚体的晶体结构复杂是最近报道(图/ DNA1)[25]。在DNA结合,异质二聚体安排,每个单体的DNA结合域(DBD)占有一个5′-AGGTCA-3′half-site。大多数形成选择性向博士与一至五核苷酸序列间距(即。,根据DR1 DR5)。在分子水平上,加法或减法之间的单个碱基对half-sites征收3.4分离和旋转两half-sites 36°(19]。因为仅略超过一个half-site DBD,所需的结构构象形成不同DRs的差异很大。博士Heterodimerization dbd在正确的元素有助于定义异质二聚体的结构构象,进而稳定蛋白质/ DNA复杂。同样值得注意的是,RXR DBD和经历结构变化灵活,能够适应DBD从不同的合作伙伴。

有两个额外的后果这些DNA结合特性。首先,与其他使用的反向重复DNA序列NRs,博士序列是不对称的,只能从一个方向正确地阅读26- - - - - -28]。这限制蛋白复合物结合的DNA只有一个方向,与重复或翻转反向重复,可以与他们的同族NR复杂5′和3′方向。因此,蛋白质复杂的单向的方式发挥其效果。第二,为不同,形成可以绑定到响应元素RXR占据5′上游或下游3′half-site [29日- - - - - -32]。这种差异在极性成倍地增加的数量可能RXR /伴侣异质二聚体的组合,尽管并不是所有的组合都是DNA结合的能力。此外,不同RXR极性会导致完全不同的基因调控反应。例如,尽管RXR-RAR异质二聚体结合根据DR1和DR5 RXR单体占3′half-site根据DR1和5′half-site DR5 [30.]。这允许ligand-dependent激活为RXR-RAR DR5异质二聚体,但不是根据DR1。因此,不同的基因可以通过给定的异质二聚体以不同的方式管理和配体。RXR的晶体结构/ PPARPPRE表明PPAR异质二聚体驻留的上游RXR,类似的组织RXR / RAR根据DR1 [25)(图1)。然而,目前尚不清楚PPAR还可以驻留的下游RXR吗和施加不同的激活属性。

因为有超过四十个异质二聚体的组合,只有五个博士响应元素,许多形成共享相同的元素(表博士1)[19]。这意味着不同的形成必须争夺DNA结合。一个著名的例子是,RXR为和其他几个RXR可以识别和结合形成根据DR1元素(29日]。随后,相声成为可能在不同的形成和他们所代表的信号通路。存在一些机制来控制这些二聚体的相对亲和力根据DR1 [33]。首先,表达水平的关系,细胞类型的不同而不同;因此,蛋白质丰度可能决定DNA结合(11]。第二,博士的精确序列元素的结合特异性的影响不同的二聚体。例如,ppr有好守恒AAACT扩展序列位于上游的DR站点(34]。RXR的晶体结构/ PPAR异质二聚体显示,PPAR的铰链区可以识别这个AAACT元素开始的,并允许特定的ppr绑定(25]。然而,特异性RXR / PPAR异质二聚体,PPRE并不排除其他RXR DNA结合的形成,也认识到根据DR1元素。

3所示。RXR及其合作伙伴的形式如何形成?

尽管RXR及其合作伙伴可能执行某些功能单体或为,形成负责大部分基因调控活动。因此,它是合理的把异质二聚体为基本功能单元的信号网络,而不是观看RXR和其合作伙伴单体作为独立的单位。人们进行了无数次研究探讨heterodimerization RXR的性质及其合作伙伴使用x射线晶体学和氨基酸序列的突变分析。尽管DBD和配体结合域(小黑裙)参与二聚,小黑裙)更重要的是由于它的更大更强的二聚作用界面(35,36]。因此,研究RXR /伴侣heterodimerization主要集中在小黑裙。

3.1。RXR Homo /异质二聚体的结构

RXR小黑裙)为(图2(一个))是第一位RXR二聚体是通过x射线晶体学来解决(36]。每个RXR单体包括十二个螺旋(H1 H12)和两个短的链(s1和s2),三层组织的形成一个反平行的”螺旋三明治”(37]。为两个对称和旋转对称的二聚体。二聚体界面由安排作为疏水氨基酸残基的集群被指控和极地残留。这些残基相互作用为稳定,因此对于二聚作用至关重要。的结构安排PPAR的小黑裙像RXR小黑裙),除了PPAR的小黑裙有一个额外的海利斯和两个额外的链(38]。几个RXR /伴侣的小黑裙的晶体结构形成的出版以来,已解决RXR小黑裙为,包括RXR / RAR [39,40),RXR /汽车[41,42),RXR / LXR [43,44],RXR / PPAR [25,45- - - - - -47]。这些共享相同的全球结构形成与RXR小黑裙)为。然而,个人有特定的配置,形成不同于RXR为原型。这些差异包括偏差的对称轴的单体,单体的确切面积为二聚体界面的重排从单体氨基酸残基之间的相互作用。例如,RXR的单体/ PPAR小黑裙异质二聚体(图2 (b))[25)偏离大约10°的C2对称,导致表面之间的接触面积增加单体和提高稳定性的异质二聚体45]。

因为每个异质二聚体具有不同的heterodimerization接口,它是合理的推测,一些合作伙伴可以形成更加稳定与RXR形成比其他人,尽管每个异质二聚体的相对稳定是尚未完全建立。有人建议,heterodimerization RXR可用的数量是有限的,严格控制(48,49]。因此,相声RXR伙伴之间可以实现通过RXR封存。例如,LXR过剩或其配体的存在降低了PPAR的DNA结合/ RXRPPRE (50),抑制PPAR信号和抑制脂质降解基因的转录。相反,PPAR的过剩及其配体抑制固醇调节元件结合protein-1c启动子,其中包含两个LXR响应元素(51]。这种抑制作用可以增加RXR松了一口气,表明竞争和封存RXR相声是一个贡献者LXR和PPAR之间的信号通路。其他例子的相声RXR之间的合作伙伴包括PPAR COUP-TF [52],TR与LXR [53],TR与VDR [54),和多个合作伙伴(车,PXR, LXR FXR, PPAR)在P450酶的表达55]。

3.2。氨基酸残基二聚作用是重要的

二聚体界面二聚作用的关键,和氨基酸残基在这个界面尤其重要。RXR小黑裙的早期研究表明,删除从氨基酸位置443 c端端并不破坏二聚56),而额外的删除位置433扰乱RXR homodimerization但不是heterodimerization与其他关系。413年废除所有二聚活动进一步删除位置。这些观察表明,短地区RXR需要413 - 443二聚,和该地区413 - 433 heterodimerization尤为重要。埃文斯随后分析小组重新定义了heterodimerization地区387 - 429年,称为该地区“I-box”[57)(图2和3)。观察到晶体结构,box微位于螺旋H9-H10,二聚体界面的中心。RXR和所有的合作伙伴拥有box微,和大量的高度保守的氨基酸残基都在这个区域。有趣的是,RAR的heterodimerization属性获得RXR I-box时被RXR,反之亦然(57]。

突变分析RXR homo和heterodimerization也利用氨基酸通过网站直接诱变突变。结果表明,突变的组合在box微破坏二聚作用,可能通过位阻或电荷二聚体界面内的冲突。例如,Pfahl集团的报道,同时突变L418R L419S, L422Q可以完全废除RXR homo和heterodimerization [56]。此外,其他突变可以改变heterodimerization RXR某些合作伙伴。这些变异包括RXR A416D或R421L,专门破坏RXR / TR异质二聚体的形成,和RXR A416K扰乱RXR / RAR和RXR / TR (58]。同样,box微heterodimerization RXR同样至关重要的合作伙伴,如VDR K382E(相当于人类RXRK417)不能形成与RXR形成(59]。box微也可能的关键决定RXR homo和heterodimerization。Gronemeyer的集团报道,RXR突变(Y402A)能够提供额外的稳定RXR为接口,使得heterodimerization (RXR突变不可用35]。总的来说,这些研究确定RXR heterodimerization box微作为一个至关重要的元素,并在这个区域可以改变heterodimerization属性突变。

4所示。研究RXR-Dependent信号网络和其个人的途径

许多实验方法已被用来研究RXR及其合作伙伴的功能,包括有针对性的基因中断,天然的NR突变体,和异质二聚体特定配体刺激。使用这些方法的研究大大促进了理解RXR依赖信号网络。然而,有局限性,它仍然难以解决的功能角色个人孤立形成的。

4.1。有针对性的基因中断

基因敲除模型被广泛用于描述rxr的生理作用。RXR击倒()在老鼠胚胎致命mid-gestation因为noncell自治缺陷在心室心肌的发展60,61年]。可以绕过胚胎杀伤力使用特定条件敲除组织(61年]。基于这一系统研究建议RXR有一个重要的角色在多个通路包括谷胱甘肽体内平衡和外源性物质的解毒62年),肝细胞的寿命和再生能力63年),表皮角化细胞的增殖和分化64年,65年前列腺上皮内瘤(),和发展66年]。淘汰赛的PPAR在小鼠建立了其参与开发胎盘,心脏,脂肪组织(67年- - - - - -69年),而RARs参与精子发生和胎儿发育70年,71年]。观察从这些基因破坏模型建立了生理RXR及其合作伙伴的角色。然而,这些模型不能清晰地定义个人形成的确切功能因为RXR及其合作伙伴之间的独特关系。首先,从一个特定的信号通路基因可以由一个或多个coregulated通路。例如,中断一个RAR亚型经常被其他两个RAR亚型(补偿70年,71年]。这意味着剩下的完整路径可以掩盖淘汰赛的影响通过维护某些基因调控活动通常由没有伙伴。第二,缺乏伙伴通过有针对性的基因中断增加RXR和代数余子式的可用性。因此,这些多余的蛋白质可以提高其他完整的活动形成及其后续的信号通路。

4.2。异质二聚体特定配体刺激

Ligand-dependent RXR活动形成的主要兴趣在NR的研究由于其生理意义和潜在的应用在医学上。例如,thiazolidinediones噻唑烷二酮类)激活PPAR棕色和白色脂肪细胞,诱导pgc - 1的基因的转录。pgc - 1参与线粒体生物起源的控制和与胰岛素敏感72年]。其他药物化合物如王寅- 14643 (73年),l - 165041 (74年),和gw - 7845 (75年特定的配体,,分别亚型。双酚缩水甘油醚(徽章)76年]和LG100641 [77年)是PPAR选择性拮抗剂,而非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)可以阻止PPAR专门(78年]。然而,许多heterodimer-specific独立于他们的受体配体施加影响。例如,PPAR特定的配体troglitazone和15-deoxy-prostaglandin J2抑制前列腺和膀胱肿瘤细胞株的增长。然而,这种效应并不被PPAR拮抗剂(79年]。这个观察导致的结论是,特定的生长抑制效应的代理通过PPAR介导独立的机制(79年,80年]。受体也有独立影响RAR配体(81年]。因此,即使这些影响可能基本医疗和制药应用程序,他们不为RXR依赖信号网络,可能在分析个人形成的功能创建混乱。此外,配体的使用不能解决apo-heterodimers的功能作用,结合各自的反应元素即使没有配体。

4.3。一个新的方法来解剖个人RXR信号通路

RXR依赖信号网络的研究需要的精确表征单个信号通路。然而,目前的实验方法是不足以实现这一目标,由于独特的信号网络的属性。小说组成的实验系统设计了可控heterodimerization特异性RXR和合作伙伴将有助于补充现有的方法和规避其局限性。我们的实验室已经创建并测试了一个工程RXR / PPAR异质二聚体由鼠标RXRK422E和鼠标PPARE405K突变体(82年]。这些突变体的创建是基于RXR之间拟议的盐桥K422和PPARE405(图4)。此外,PPARE405和RXR人类RXR K422对应E390和K417 RXR之间高度保守的和它的合作伙伴在哺乳动物(图3)。因为这盐桥坐落在异质二聚体界面,我们假定这个盐桥在heterodimerization可能有作用。我们还假设逆转极性侧链的氨基酸可能改变heterodimerization特异性但盐桥将保持不变。事实上,我们的观察表明,突变体对能够形成异质二聚体。尽管PPARE405K可以形成与野生型RXR异质二聚体RXRK422E无法与野生型PPAR二聚化(表2)。此外,PPAR的配体反应E405K突变体与野生型的PPAR,这表明这个变异的一般结构得以保留。受限heterodimerization RXR能力K422E突变尤其令人兴奋,因为盐桥RXR之间K422和PPARE405(图4(b))将存在于其他RXR晶体结构的基础上的小黑裙的合作伙伴形成(RXR / RAR [39,40),RXR /汽车[41,42),RXR / LXR [43,44],RXR / PPAR [45- - - - - -47])。我们目前正在进行实验,以确定限制heterodimerization RXRK422E也适用于其他NR伙伴,如果这些合作伙伴(相当于PPAR的突变体可以恢复heterodimerization RXR E405K)K422E。如果这是真的,我们的方法将允许救援,RXR淘汰赛中,特定的NR通路通过敲入或体外交付二聚作用限制了NR对。表达RXRK422E和PPAR在RXR E405K突变体 细胞,例如,用于恢复由RXR专门的功能/ PPAR异质二聚体,从而确定整个表型的贡献这个特殊的异质二聚体。因此,它也许可以解剖RXR-dependent信号通路以精确的方式使用dimerization-restricted NR对。

总之,二十多个RXR只有五个共同形成DNA反应元素。尽管其中一些DNA反应元素特性,支持绑定到特定的异质二聚体,直接竞争这些形成DNA结合是一种常见的现象。RXR RXR合作伙伴之间的竞争也激烈的表达多个NRs位于相同的单元中RXR和有限的可用性。有证据表明的相对表达水平不同的关系,以及个人NR通路RXR规定的活动。因此,对DNA结合和heterodimerization直接竞争有重要角色之间的相声PPARs和其他RXR的合作伙伴。这些独特的性质研究这些合作伙伴提出了挑战。一种新颖的实验方法是目前正在开发的二聚作用性质改变选择的形成,这将使未来的研究剖析特定RXR异质二聚体及其信号通路的RXR-dependent信号网络。

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