相声PPAR之间胰岛素敏感性和胰岛素信号和调制

文摘

PPAR激活在2型糖尿病患者结果明显提高胰岛素和葡萄糖参数,造成全身胰岛素敏感性的一个进步。脂肪组织是PPAR的主要中介行动的胰岛素敏感性。PPAR成熟脂肪细胞的激活诱导的表达的基因数量的胰岛素信号级联,从而提高胰岛素敏感性。PPAR是主调节器的脂肪形成,从而刺激小的生产胰岛素敏感组织。除了它的重要性在脂肪生成,PPAR起着重要的作用在调节脂质,成熟脂肪细胞的代谢,增加脂肪酸捕获。最后,脂肪组织产生一些细胞因子,调节体内平衡能量,脂质和糖代谢。干扰生产这些因素可能导致代谢异常,和PPAR激活也涉及有益影响一系列的细胞因子的表达和分泌。

1。介绍

全身能量稳态的主要组织,脂肪组织集成中央和周边协调能量平衡的代谢信号。能量摄入和能量消耗之间的不平衡会导致脂肪组织的扩张,表现为细胞增殖的组合(增生)和细胞大小增加(肥大)。复杂但不完全定义一系列转录事件代表了多能干细胞的基本生物学机制间叶细胞前体细胞成为致力于脂肪细胞谱系和展览的典型标记成熟的脂肪细胞。识别控制脂肪细胞分化的机制,将为设计提供线索综合治疗脂肪组织扩张的预防和治疗策略及其相关的临床疾病,包括高血压,高血压和2型糖尿病。然而,机制,调节脂肪细胞数量和规模在脂肪生成仍知之甚少。

近年来,它已成为明显的社会发达国家的风险巨大的代谢疾病,所谓的文明疾病或X综合征。事实上,特定的患病率上升endocrine-related肥胖和糖尿病等疾病明显表明一个环境或遗传因素的重要性。代谢疾病的治疗假设分子事件的识别和了解控制这些疾病以及治疗的发展目标负责的因素。最近,几个不同的转录因子被确认为监管部门的一组基因的表达参与葡萄糖和脂质代谢。其中,过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs),属于核受体超家族,(NRs),已被证明中发挥核心作用的转录控制基因编码的蛋白质参与上述过程。

2。PPAR核受体

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)存在一个预留异质二聚体与视黄X受体(RXR) [1)和局部细胞核也在unligated状态(2]。在配体结合,构象变化导致辅阻遏物释放和共激活剂绑定。绑定口袋许可证绑定的配体与不同结构(3),可能导致不同的构象变化,反过来,影响招聘的代数余子式和调节转录的组装复杂的动力学,以及特定的PPAR响应元素的亲和力(PPRE)。PPAR / RXR形成可以通过配体的受体被激活,同时绑定两个配体已被证明是更有效的在某些情况下(4]。配体结合和激活后,形成能够增强或抑制基因表达通过绑定PPRE在目标基因的启动子区域(图1)。

三个不同的人类PPAR亚型已确定到目前为止,指定为PPAR,PPAR(也称为PPAR),PPAR。他们每个人显示一个不同的模式的组织分布和一个特定的角色。PPAR主要是肝脏和骨骼肌中表达,参与脂肪酸的分解代谢。PPAR也激活肾脏脂肪酸氧化,骨骼肌,心脏5]。PPAR已经建立存在在所有的人类组织的中等水平,更高的表达在胎盘和大肠(6]。很少有人了解PPAR的功能。然而,最近发现有牵连的PPAR作为一种重要的监管机构的能量消耗以及葡萄糖和脂类代谢7]。的三个成员PPARs, PPAR是最经常研究核受体参与了控制能量平衡和葡萄糖和脂质稳态(8]。PPAR存在两个蛋白亚型,PPAR1,2,有不同的氨基端由于替代促进剂的使用(8]。PPAR1 PPAR也有类似的表达模式虽然PPAR2主要是脂肪组织中表达,调节脂肪细胞的分化。

3所示。内生和合成配体

在过去的几年中,各种天然和合成PPAR配体,包括PPAR受体激动剂,PPAR部分受体激动剂,PPAR/γ双受体激动剂,进行了调查。众多研究表明,多不饱和脂肪酸及相关分子可以激活PPAR以及其他PPARs [9- - - - - -11]。有趣的是,PPAR本机脂肪酸PPAR相比反应不佳和PPAR,这表明改性脂肪酸可能是生物配体。某些前列腺素类,包括15-deoxy -12、14前列腺素J2 (15-dPGJ2),是PPAR的优良催化剂(12,13]。然而,它不太可能15-dPGJ2出席体内足够的水平是生物重要的配体。氧化脂肪酸,如9-hydroxy-10 12-octadecadienoic酸和13-hydroxy-9 11-octadecadienoic酸氧化低密度脂蛋白(LDL),激活PPAR增加力量和效果相对于本地脂肪酸和出席重要的浓度在动脉粥样硬化病变14]。是否在其他组织氧化脂肪酸作为活化剂,然而,还不清楚。有可能是不同的PPAR配体在其他情况下可能是最重要的。例如,负责PPAR的配体激活在脂肪生成可能不同于那些激活PPAR巨噬细胞在动脉壁。其他脂质,如硝化脂肪酸和lysophosphatidic酸,也有报告称,激活PPAR(15,16]。这些分子在PPAR的重要性生物学还有待建立。

合成PPAR受体激动剂被认为是因素决定脂肪细胞的分化以及潜在的抗糖尿病的药物(17]。化合物如glitazones或thiazolidinediones噻唑烷二酮类)(吡格列酮和罗格列酮)在临床上用作药物胰岛素增敏剂(18]。他们激活PPAR和降低胰岛素抵抗和葡萄糖水平在2型糖尿病患者的血清18]。许多药物属于TZD类展览PPAR的高选择性和最小或没有活动向亚型和- - - - - -(19]。服用tzd然而,尽管重要的抗糖尿病的活动,可能会导致一些副作用,例如增加肥胖、水肿,增加骨折率的小骨头的四肢。从治疗的角度来看,提高药理PPAR的概要文件配体是非常必要的。因此,另一种方法,依靠部分受体激动剂的鉴定,是发达的。最近报道,PPAR部分激动剂类似LSN862, methoxy-3 - (S) 24 - (5 - (4-phenoxy) pent-1-ynyl)苯丙酸,具有更好的抗糖尿病的活动和较弱的副作用比服用tzd [20.]。最近,一种新型PPAR的家庭部分受体激动剂(pyrazol-5-yl benzenesulfonamide衍生产品)与高效能或特异性体外或体内降糖疗效已被确定(21]。有趣的是,PPAR的x射线结构配体配合物显示出其缺乏它们之间的氢键。这是在PPAR形成鲜明对比受体激动剂共享一个共同的绑定模式中氢的酸性头组形成一个网络互动- 323,- 449,配体结合口袋内酪氨酸- 473 (22]。进一步的分子研究需要了解PPAR部分受体激动剂调节转录活动通过招聘共激活剂和辅阻遏物蛋白质。

最近的发现指出可能会刺激多个配体同形像的PPAR类似的浓度。因此,insulin-sensitizing PPAR的影响和anti-dislipidemic PPAR的影响或可以同时使用所谓的coligands获得的。PPAR/coligands (ragaglitazar O-arylmandelic酸、LY465608 krp - 297)已被证明有更好的insulin-sensitizing和降脂糖尿病啮齿动物的潜力,与标准化合物的PPAR只能刺激一个同形像(23- - - - - -25]。

4所示。PPAR和胰岛素信号

PPAR激活通过绑定2型糖尿病患者服用tzd合成的结果明显提高全身胰岛素敏感性,导致胰岛素和血浆葡萄糖水平降低。PPAR的机制介导的胰岛素敏感是复杂的和被认为涉及特定的对脂肪的影响,骨骼肌和肝脏,尽管,脂肪组织的主要目标似乎是TZD-mediated对胰岛素敏感性的影响。在细胞水平上,PPAR激活已被证明会影响胰岛素信号级联,通过直接调节对表达的影响和/或特定的信号分子的磷酸化。

绑定的胰岛素细胞内磷酸化的酪氨酸激酶受体进行一连串的事件,包括酪氨酸的磷酸化胰岛素受体底物(IRS)蛋白质和激活phosphatidylinositol-3-kinase(π3-kinase)和其他下游激酶,促进多种生物反应,包括葡萄糖摄取、脂质代谢、生存、分化、和调制的基因转录(图2)。几组表明,PPAR激活能影响胰岛素信号在这些通路的各个步骤,导致全身胰岛素敏感性和改善增强葡萄糖和脂质代谢。服用tzd的影响胰岛素信号蛋白的激活骨骼肌和脂肪组织的2型糖尿病患者在图进行了总结3。

4.1。国税局的蛋白质

国税局是一个大家庭之间的对接蛋白质作为一个接口胰岛素受体和细胞内信号分子的一个复杂的网络。Hammarstedt et al。34)观察到没有改变在多个胰岛素信号分子的表达,包括IRS-1,脂肪组织的pioglitazone-treated nonobese,胰岛素抵抗个体(35]。然而,许多研究已经证明在国税局服用tzd磷酸化调节的影响。在hek - 293细胞overexpressing IRS-1重组蛋白质和3 t3-l1脂肪细胞,罗格列酮减少IRS-1 PMA-induced抑制丝氨酸磷酸化和恢复下游胰岛素信号(36]。IRS-1丝氨酸磷酸化水平的增加在脂肪细胞的肥胖老鼠Zucker TZD治疗后也发现了。服用tzd可能主要是通过降低FFA的循环水平,已证明能诱导丝氨酸的磷酸化IRS-1 PKC激活的蛋白激酶C对碘氧基苯甲醚(37]。在肥胖Zucker老鼠,短期治疗与罗格列酮和non-TZD PPAR配体可以加强胰岛素效应和增加胰岛素受体的酪氨酸磷酸化和IRS-1以及诱导激活一种蛋白激酶/ PKB [38]。PPAR的影响激活也被报道IRS-2:在人工培养的脂肪细胞和3 t3-l1脂肪细胞,IRS-2被发现增加,基因和蛋白质水平,吡格列酮治疗后(39]。

4.2。π3-Kinase / Akt通路

PI-3激酶作为重要的信号分子引起的刺激效应,包括葡萄糖吸收,糖原合成和细胞分化。服用tzd多个临床研究调查的影响在葡萄糖处理利率和2型糖尿病患者的胰岛素信号转导系统。服用tzd,尤其是troglitazone和罗格列酮,被发现明显提高葡萄糖处置率(26,27),而二甲双胍似乎不太突出的影响(28,29日]。研究,糖尿病患者腹部皮下脂肪组织的活检被前后一段时间的治疗与二甲双胍或troglitazone显示对p85总细胞水平无显著影响,p110,或者Akt蛋白与治疗;然而,对一种蛋白激酶磷酸化胰岛素作用增加troglitazone,虽然它是一成不变的二甲双胍治疗后(30.]。服用tzd的影响胰岛素信号分子在人类骨骼肌也被调查。治疗troglitazone增加刺激IRS-1-associatedπ3-kinase活动和Akt活动从2型糖尿病患者骨骼肌活检26)和增强的一种蛋白激酶磷酸化的骨骼肌glucose-tolerant,胰岛素抵抗、2型糖尿病患者的直系亲属(31日]。似乎更有争议的罗格列酮对π3-kinase活动和一种蛋白激酶磷酸化的影响。而宫崎骏等人表明,刺激肌肉葡萄糖处理罗格列酮治疗后的改善与提高IRS-1酪氨酸磷酸化和IRS-1-associatedπ3-kinase活动(32],Karlsson等人没有发现变化IRS-1 /π3-kinase和Akt / AS160信号新诊断2型糖尿病患者,因此得出结论,罗格列酮的insulin-sensitizing效应是增强通过这些胰岛素信号蛋白(独立的28]。有趣的是,没有二甲双胍治疗对π3-kinase Akt激活在糖尿病肌肉已经记录26,29日]。

4.3。-AMP-Activated蛋白激酶(腺苷酸激酶)

腺苷酸激酶是一种葡萄糖和脂类代谢的关键调节器,这是与改善胰岛素信号和增强骨骼肌的胰岛素敏感性。腺苷酸激酶激活增加脂肪酸氧化骨骼肌减少丙二酰辅酶a浓度。同时服用tzd(即。,pioglitazone) [33和二甲双胍29日)已被证明通过腺苷改善葡萄糖耐量腺苷酸激酶。激活AMPK的二甲双胍降低血糖和血浆甘油三酯水平通过促进肌肉葡萄糖吸收和抑制肝葡萄糖输出(40]。最近,colletta等人表明,吡格列酮激活腺苷酸激酶和乙酰辅酶a羧化酶在人类肌肉活检(ACC) 2型糖尿病患者,导致线粒体功能相关基因的表达增加,脂肪氧化,并减少了有毒的负担胞内脂质代谢产物(脂酰辅酶a,二酰基甘油,天然保湿因子)(33)(图4)。

4.4。ERK-1/2

ERK蛋白,属于MAP激酶家族,调节细胞对环境压力的反应,细胞生存、增殖和分化。转染培养细胞的主要负面MEK ERK激酶激活,导致减少服用tzd和胰岛素对PPAR的影响活动,这表明ERK参与胰岛素和PPAR之间的串音(41]。在体外实验中证明ERK2和物都能够使磷酸化PPAR2 (42]。MAPK磷酸化的网站,可以通过ERK和JNK-MAPK [4382年],映射在丝氨酸PPAR的老鼠1,它对应于丝氨酸112 PPAR的老鼠2 (44]。替换这丝氨酸的丙氨酸(S82A)导致的损失PDGF-mediated PPAR的镇压活动(45]。人类PPAR1磷酸化在这个网站(S84)抑制其ligand-dependent和ligand-independent transactivating函数。S84A突变体显示PPAR的AF-1转录活动的增加(46]。治疗与TGF巨噬细胞1增加PPAR磷酸化和减少TZD-induced CD36的表达通过ERK-MAPK通路的激活(47]。突变的主要MAPK网站PPAR的磷酸化2 (S112D)导致配体结合亲和力下降(41]。有限的蛋白酶消化表明unliganded PPAR2和S112D突变体有不同的敏感性;因此,丝氨酸的磷酸化状态112年在unliganded受体的构象中发挥作用,调节PPAR的亲和力为其配体及其共激活剂影响招聘能力(44]。有人提议phosphorylation-mediated核受体的转录活动的抑制是一个重要的“开关”ligand-induced活动(了48])。细胞外信号激活细胞内磷酸化途径也可以影响PPAR的退化过程(49]。作为一个例子,用一种MEK抑制剂治疗细胞块PPAR的退化。然而,并不是所有磷酸化事件是抑制和增强变幻虫的退化,因此必须小心在做全球的猜测。替换的脯氨酸在115位置呈现PPAR谷氨酰胺持续积极的通过调制MAPK-dependent丝氨酸磷酸化状态的11450]。受试者携带这种突变非常肥胖但令人惊讶的是显示一个较小的比预期的胰岛素抵抗。S112A突变纯合子小鼠(同源人类S114) (51防止食源性肥胖。这可能是由于脂肪细胞功能的改变,如分泌脂联素和瘦素。总的来说,PPAR的预防磷酸化导致改善胰岛素敏感性主要是由于葡萄糖处理增加肌肉,这是类似于TZD治疗(51]。

4.5。PPAR和葡萄糖运输系统

PPAR -γ活动可以直接调节GLUT4的表达(52]和c-Cbl关联蛋白(帽),参与调节刺激葡萄糖运输(53]。GLUT4(胰岛素依赖型)转运蛋白是一个关键的葡萄糖处理调制器在肌肉和脂肪。TZD治疗insulin-responsive葡萄糖转运体的表达增加GLUT4。然而,在另一份报告罗格列酮在新鲜分离的影响人类脂肪细胞,没有影响可以看到GLUT4的表达(54]。在肥胖和糖尿病的动物模型中,脂肪细胞GLUT4的表达降低,治疗troglitazone恢复其表达正常水平(55]。虽然没有完成PPRE GLUT4子被发现,PPARRXR及其异质二聚体合作伙伴已经发现绑定和镇压GLUT4的推广活动。压抑是增强天然配体的存在,15 d-prostaglandin J2,但是完全缓解罗格列酮(56]。这是一个小说PPAR的机制配体可以产生一种抗糖尿病的效果,通过分离PPAR从启动子转录复合体,从而提高目标基因的表达。它也表明,服用tzd增加帽子的表达式在3 t3-l1脂肪细胞和朱克(fa / fa)糖尿病老鼠,导致刺激葡萄糖运输(57]。服用tzd帽表达的诱导发生通过直接绑定激活PPAR -γ/ RXRα形成的PPRE帽启动子(53]。

有趣的是,实验PPAR的删除导致减少刺激葡萄糖运输到3 t3-l1脂肪细胞,这是由于减少GLUT1和GLUT4功能(58]。还有待调查,但是,是否类似的直接影响在骨骼肌葡萄糖吸收也操作,更低水平的PPAR的地方表达式是观察到,但大多数葡萄糖处理发生的地方。不幸的是,两个现有的小鼠模型的相互矛盾的结果阳性PPAR删除迄今未能解决这个问题(59,60)(见下文)。

细胞内蛋白PTEN(磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上)最近提议PPAR起到至关重要的作用全身的调节葡萄糖的吸收。金等人已经证明,PTEN表达的减少骨骼肌细胞和脂肪细胞可能是PPAR的主要机制全身改善葡萄糖吸收。此外,PTEN的水平下降,血糖降低,脂肪和肌肉组织的观察ob / ob老鼠两种结构不同的PPAR处理受体激动剂,从而确认PPAR全身体内胰岛素敏感(差别是由PTEN对这些61年]。

几行PPAR的证据支持一个新兴的角色在肌肉对葡萄糖和脂质代谢。PPAR的作用在全身葡萄糖稳态一直在评估阳性PPAR转基因小鼠(62年],它所展示出的酶和基因表达谱,促进骨骼肌的氧化代谢。此外,PPAR转基因小鼠减少身体脂肪量将减少脂肪细胞大小(63年]。鉴于骨骼肌胰岛素抵抗的重要性在2型糖尿病的发展和其他代谢疾病,有针对性的PPAR的激活在骨骼肌可能代表一种新的治疗目标增强葡萄糖代谢。的确,有证据表明暴露的主要人类骨骼肌细胞和特定的PPAR C2C12小鼠肌管受体激动剂增强基底和刺激葡萄糖摄取64年]。

5。组织PPAR影响

5.1。脂肪组织

PPAR最高相比,脂肪组织表达水平与其他代谢器官,如骨骼肌、肝脏和胰腺。PPAR成熟脂肪细胞的激活诱导的表达的基因数量的胰岛素信号级联,从而提高胰岛素敏感性。PPAR是主调节器的脂肪形成,从而刺激小的生产胰岛素敏感组织。除了它的重要性在脂肪生成,PPAR起着重要的作用在调节脂质代谢在成熟的脂肪细胞。脂肪形成的诱导与脂肪酸的能力捕获已被证明是一个重要的贡献者的维护系统性胰岛素敏感性。最后,脂肪组织产生一些激素,调节体内平衡能量,脂质,和葡萄糖代谢如瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子-等等。干扰生产这些因素可能导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损的发展:PPAR激活也与有益的表达和分泌一系列的发病。

5.1.1。PPAR的作用在脂肪形成和分化。

脂肪生成指preadipocyte前体细胞为成熟脂肪细胞的分化过程中基因表达、细胞形态和激素敏感性变化。Preadipocytes可以分化成白色(储能)和棕色(能量耗散)脂肪细胞。白色脂肪细胞的分化,大量的基因编码的蛋白质参与脂肪酸代谢诱导。众所周知,转录因子PPAR是一个重要的监管机构的形成脂肪组织(65年- - - - - -69年),因为它产生一些特定的脂肪标记,如脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(aP2) [70年),磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase (PEPCK) [71年],脂蛋白脂肪酶(LPL) [72年]。此外,PPAR的异位表达促进脂肪生成在nonadipogenic成纤维细胞的细胞如NIH-3T3细胞(73年]。此外,PPAR缺乏成年老鼠死在几天内的脂肪细胞73年)和PPAR基因敲除小鼠无法开发脂肪组织(8]。与上述一致,几个PPAR错义突变(C190S V290M、F388L R425C, P467L)在人类与局部脂肪代谢障碍74年]。尽管所有这些研究表明PPAR的关键作用在脂肪生成,它是可能的蛋白质之一参与这个multifactoral过程的监管。事实上,除了PPARC / EBP转录因子(C / EBP -,,)表示在脂肪形成的不同阶段也发挥了重要的作用。C / EBP -和- - - - - -被激活以应对胰岛素或糖皮质激素在脂肪形成的初始阶段75年,76年),他们反过来引起PPAR的转录。

细胞分化,PPAR的mRNA水平明显调节(77年]。此外,在分化的早期阶段,另一个转录因子,即ADD1 / SREBP1,发现影响PPAR的转录活动(78年]。有人建议,这个因素可以调节PPAR通过PPAR内源性配体的生产活动因为它参与胆固醇体内平衡调节和表达多个基因编码的蛋白质参与脂类代谢(75年]。在脂肪生成的终端阶段,PPAR激活C / EBP -的表达;然而,C / EBP -,作为回应,也引发PPAR通过绑定到相同的DNA基因表达PPAR的网站所诱导的启动子C / EBP -,(79年]。因此PPAR之间有一个积极的反馈回路和C / EBP -(80年]。这些因素之间的积极cross-regulation一直观察到C / EBP -缺乏脂肪细胞脂质积累少,不要诱导内源性PPAR(80年]。

PPAR的脂肪形成的影响激活可能相关的已知影响glitazones加强骨质流失,导致骨折的风险增加,出现了从临床试验。在骨髓间充质干细胞(msc)分化的居民进入脂肪细胞和成骨细胞竞争性平衡,这样的机制,促进一个给定的细胞(即命运。、骨)积极抑制机制,诱导选择血统(脂肪生成)。Elbrecht et al。81年首先表明,PPAR表示在骨髓msc。随后,这是表明服用tzd的骨髓基质细胞治疗导致这些细胞向脂肪细胞的分化82年),而不是造骨细胞。因此被提出,这种不平衡的骨髓脂肪形成可能导致骨折的风险增加TZD-treated科目。

除了上面的转录因子激活脂肪形成,有几个因素参与这一过程的控制,如肿瘤坏死因子(TNF)和瘦素。肿瘤坏死因子-与多效性的多肽激素对细胞增殖和分化的影响,是一种脂肪形成的有效抑制剂。肿瘤坏死因子- 3 t3-l1脂肪细胞的接触导致脂质损耗和完全逆转脂肪细胞的分化83年]。此外,一些脂肪细胞基因的抑制,如编码aP2,脂肪酶,和insulin-responsive葡萄糖转运体(GLUT4)被发现(84年- - - - - -86年]。这antiadipogenic TNF -的影响最有可能的差别的结果对这些基因C / EBP -和PPAR表达式[87年]。在瘦素,导致脂肪细胞脂类分解和葡萄糖利用率,它已经表明,TZD-activated PPAR能抑制瘦素生产(88年]。这种抑制作用可以解释的功能C / EBP -之间的对立和PPAR瘦素启动子活动(89年]。

除了脂肪细胞的分化,PPAR激活促进成熟脂肪细胞的凋亡90年]。据报道,troglitazone PPARTZD类的受体激动剂,增加小的人口在白色脂肪组织和脂肪细胞与此同时减少的人口大的脂肪细胞。此外,凋亡细胞核的百分比在troglitazone-treated组织增加了2.5倍,这意味着大量脂肪细胞失去了由小脂肪细胞凋亡可能会抵消新分化后troglitazone治疗。PPAR激活TZD从而导致积累的脂肪细胞小,这比大脂肪细胞胰岛素敏感(90年]。

5.1.2中。调制Adipokine生产

另一个潜在的机制PPAR的激活在脂肪组织可能会影响全身胰岛素敏感性是调制发病的生产。脂联素是由脂肪组织专门multimeric血浆蛋白同源性股票的c1q补充蛋白质。多个研究表明,血浆脂联素水平与脂肪组织具有负相关性质量和直接与胰岛素敏感性(91年]。脂联素基因被PPAR直接监管的目标(92年]。脂联素mRNA和血浆蛋白水平后诱导啮齿动物和人类TZD管理(93年,94年]。在老鼠身上的研究表明政府抑制脂联素导致的肝葡萄糖输出和改善葡萄糖吸收,让人想起服用tzd的影响(95年]。此外,缺乏脂联素的老鼠服用tzd显示不良反应(96年]。配体激活PPAR在脂肪细胞与降低生产有关的蛋白质假设导致胰岛素抵抗,包括TNF -α和抵抗素97年]。淘汰赛中TNF、TNF受体,和抵抗素显示改善胰岛素敏感性,符合这些蛋白质的生理或病理生理作用在调节胰岛素反应和全身的新陈代谢98年,99年]。

5.2。骨骼肌

的整体改善胰岛素敏感性是观察在治疗可能源于PPAR类艾可拓和文迪激活骨骼肌。尽管PPAR表示在一个较低水平,在人类和啮齿动物的肌纤维,骨骼肌PPAR的最终结果激活可能是相关的,因为骨骼肌葡萄糖利用最大的器官在体内。小鼠基因删除PPAR在骨骼肌显示显著增加全身胰岛素抵抗[59,60,One hundred.),演示了通过胰岛素/葡萄糖耐量测试或血糖euglycemic夹研究和发展dyslipidaemia,扩大脂肪垫,和肥胖在高脂肪饮食59,60]。脂质过载似乎是胰岛素抵抗的发病机制的主要事件,因为增加肥胖之前观察到明显的高血糖和高胰岛素血症的发展尽管减少饮食摄入量(59]。此外,Hevener et al。60]假定PPAR的损失导致骨骼肌胰岛素抵抗随后在脂肪组织和肝脏受损的胰岛素的行动。相比之下,诺里斯et al。59)没有观察到任何改变肌肉葡萄糖处理,而肝胰岛素敏感性被发现受损。不管这些相互矛盾的结果的基础,看来服用tzd的药理反应是保存下来,至少在一些实验条件下,小鼠缺乏PPAR有选择地在肌肉。因此,不太可能直接作用于肌肉的主要依据PPAR的临床疗效受体激动剂,再一次强调的重要性,脂肪组织的主要中介TZD行动(101年]。

5.3。肝

在实验模型与消融的白色脂肪组织,肝PPAR参与脂肪监管和葡萄糖稳态和TZD治疗结果在降低甘油三酯和血糖水平102年]。然而,当脂肪组织通常表示,PPAR的影响在肝脏葡萄糖稳态似乎很小。在啮齿动物的研究表明,激活肝PPAR信号促进脂质积累在肝脏102年),而肝PPAR的表情上升在动物模型中表现出肝脂肪变性的糖尿病和胰岛素抵抗。治疗糖尿病的小鼠服用tzd促进肝脂质积累,这效果是在肝脏特异性PPAR废除空鼠(90年]。然而,PPAR的表情似乎没有与人类肝脂肪变性(103年]。事实上,研究表明,服用tzd可能是有益的治疗nonalcolholic脂肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪肝(NASH)患者不同程度的脂肪组织积累和代谢异常(104年- - - - - -106年]。然而,PPAR的能力直接驱动肝脂质积累在人类治疗服用tzd可能抵消更突出的有利影响脂肪酸在脂肪组织储存。

5.4。系统的影响

循环的游离脂肪酸水平(远期运费协议)是胰岛素敏感性的主要决定因素107年]。活化的PPAR受体调节脂质代谢相关基因的表达,促进脂肪酸吸收和储存在脂肪组织中。多项研究表明,服用tzd的抗糖尿病的疗效与循环FFA水平较低的能力(107年]。PPAR服用tzd激活,已经被证明可以减少体内循环FFA通过脂肪细胞的分化和凋亡。小脂肪细胞的数量,这可以积累FFA,肥大的脂肪细胞增加,FFA释放。从内脏脂肪组织的分布改变网站皮下的身体部位。因此,PPAR活化的结果更有效积累脂肪酸在皮下得宝90年]。数据表明,PPAR药理激活在脂肪组织可能对FFA通量起到协调作用(促进吸收/捕获,同时削弱释放)通过调节FFA代谢基因。脂肪细胞脂蛋白脂肪酶表达式是调节响应TZD治疗,从而可能提高释放从循环脂蛋白远期运费协议108年]。同时upregulation FFA转运蛋白如CD36脂肪细胞表面的蛋白质和脂肪酸运输促进他们的吸收109年]。服用tzd也可能降低FFA射流通过增强脂肪细胞基因的表达,促进他们的存储甘油三酯的形式(如甘油激酶指导glycerol-3-phosphate直接从甘油的合成;PEPCK允许利用甘油三酸酯合成丙酮酸形成甘油骨架)(110年,111年]。协调监管这些途径确保远期运费协议妥善储存在脂肪组织,而不是“ectopically”在肝脏和骨骼肌等其他网站,他们能够诱导“lipotoxicity。”

随着预期PPAR激活,减少服用tzd等离子体远期运费协议一致的观察在许多大规模临床试验(112年]。这也减少等离子体远期运费协议提供了一个潜在的机制来改善肝脏的胰岛素敏感性和外围,以及减少lipotoxicity胰腺细胞、改善胰岛素分泌功能。因此,TZD-induced减少NEFA与改善肌肉和肝脏在2型糖尿病患者胰岛素敏感性(113年]。一项研究PPAR(表明,PPAR)老鼠从lipotoxicity间接保护胰岛细胞通过调节甘油三酸酯分区之间的组织(减少净NEFA涌入到小岛)服用tzd可以恢复胰岛素分泌受损lipotoxicity [114年]。它是可能的服用tzd的细胞保护作用也可能是介导间接通过减少细胞胰岛素抵抗的改善带来的压力。然而,根据研究在人类孤立的小岛,也有证据表明,PPAR激活能有直接的影响细胞功能(115年,116年]。

6。结论

PPAR已成为一个关键调节器的脂肪细胞和巨噬细胞在脂肪组织功能。PPAR的直接影响激活脂肪组织脂质代谢和内分泌功能可能与次要利益在肝脏和肌肉脂质代谢和胰岛素信号和建议PPAR药物治疗是一个重要的目标,解决代谢综合征和肥胖相关胰岛素抵抗。此外,PPAR的激活在脂肪组织可能对胰腺癌也有积极作用细胞功能和有助于减少加剧旁分泌脂肪细胞和巨噬细胞在肥胖之间的关系。因此,脂肪PPAR似乎是一个重要的调停人的维护全身胰岛素敏感性:保护nonadipose组织免受脂质发病过载,保证适当的生产,从脂肪细胞脂联素和瘦素等。PPAR配体促进脂肪细胞恢复正常水平的物质,包括FFA、TNF -、瘦素、脂联素、PAI-1并逆转胰岛素抵抗综合征的主要缺陷由于其重要的影响抑制动脉粥样硬化,改善内皮细胞功能,衰减的低度炎症。

确认

这项工作是支持由Ministero戴尔'Universita e Ricerca(意大利)和格兰特NovoNordisk f . Giorgino(天秤座计划)。这项工作也由成本行动BM0602”脂肪组织:预防代谢综合征”的一个关键目标(欧盟/养)。

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